ΧΑΠ Παθογένεια: Φλεγμονή και καταστροφή παρεγχύματος. Στέλιος Λουκίδης Πανεπιστημιακή Πνευμονολογική

Transcript

1 ΧΑΠ Παθογένεια: Φλεγμονή και καταστροφή παρεγχύματος Στέλιος Λουκίδης Πανεπιστημιακή Πνευμονολογική κλινική ΝΝΘΑ

2 Παθογένεια ΧΑΠ Μείωση ροής Φλεγμονή αεραγωγών Δομικές αλλαγές Βλεννοκροσσωτή κάθαρση Σύσπαση Λείων μυϊκών ινών Αυξημένος Χολινεργικός τόνος Αύξηση αριθμού: - ουδετερόφιλα - μακροφάγα -CD8 + -IL-8, TNFα, LTB 4 Καταστροφή κυψελίδων Υπερπλασία επιθηλίου Υπερτροφία αδένων Υπερέκκριση βλέννας Μείωση μεταφοράς βλέννας ΒΗR Απώλεια ελαστικότητας Διαταραχή πρωτεασών/ αντιπρωτεασών Οίδημα βλεννογόνου Μεταπλασία καλυκοειδών ίνωση Καταστροφή βλεννογόνου

3 1500 Dutch hypothesis: Γκρίζα ζώνη? 10 CD8 cells/mm Eosinophils % 0 0 BHR AMP - BHR AMP + BHR AMP - BHR AMP + Rutgers SR et al Clin Exp Allergy 2002

4 Αναστρεψιμότητα Ηωσινόφιλα ΒΗR μεταχολίνη NS Μηχανισμοί BHR FEV 1 FEV 1 /FVC +cach 0.3 -cach ΔFEV1 (lt) ώρες 3 ώρες 23 και 55 Τιοτρόπιο Κostikas K et al Chest submitted

5 ΧΑΠ: κεντρικοί αεραγωγοί Normal Mucus metaplasia Experimentally induced response of airway epithelium to cigarette smoke

6 ΧΑΠ:περιφερικοί αεραγωγοί Small airway: Normal Small airway: Thickened

7 Normal ΧΑΠ:παρέγχυμα-αγγεία ΧΑΠ Parenchymal tethering Loss of tethering

8 Φλεγμονή στη ΧΑΠ Επιθηλιακά Κάπνισμα INF-γ CXCR3 MCH SLPI CD8 + CD4 + TNF-α κυτταροτοξικότητα Granzymes Perforin MCH AM TNF-α NEU MCP-1 Χημειοτακτικοί παράγοντες Μεσολαβητές (LTB 4 ) Κυτταροκίνες (IL-8, GRO-α) CXCR2 Συστηματικές εκδηλώσεις ΚΑΤΑΣΤΟΛΕΙΣ ΠΡΩΤΕΑΣΩΝ ΠΡΩΤΕΑΣΕΣ Neutrophil elastase Cathepsins Matrix metalloproteinases Καταστροφή κυψελίδων Υπερέκκριση βλέννας

9 Anti-proteases SLPI α 1 -AT Proteolysis Οξειδωτικό stress ANTIOXIDANTS Vitamins C and E N-acetylcysteine Glutathioneanalogues Nitrones(spin trap) NF-κB IL-8 TNF-α O 2-, H OH., ONOŌ Neutrophil recruitment Mucus secretion LPO Plasma leak Bronchoconstriction Barnes PJ

10 Άσθμα vs XΑΠ Σταθερή απόφραξη Fabbri L et al AJRCCM 2003

11 Μακροφάγα: Ο ενορχηστρωτής?

12 Μακροφάγα : Ο σιωπηλός ενορχηστρωτής Caramori, G et al. Thorax 2003;58:

13

14 Δενδριτικά κύτταρα: Ρόλο στη ΧΑΠ? Robbins S et al AJRCMB 2005

15 Επιθήλιο: Η αρχή του κακού? Satoshi Fuke et al AJRMB 2005

16 Η φλεγμονή στους αεραγωγούς ξεκινά από τα πρώιμα στάδια 120% GOLD 0 GOLD 1 GOLD 2 & 3 GOLD 4 100% 84% 100% 92% % κύτταρα 80% 60% 40% 67% 55% 54% 66% 73% 25% 33% 29% 32% 20% 0% Ουδετερόφιλα Μακροφάγα CD8 Hogg N Engl J Med 2004

17 CD8+ T-lymphocyte infiltration in small airways in COPD Saetta. AJRCCM 1999

18 Large airways Relationship of CD8+ to FEV CD8+ cells/mm Length reticular basement membrane FEV 1 (% predicted) p = 0.05 r = O Shaughnessy et al. AJRCCM 1997

19 Expression of perforin (mean {+/-} SD) in COPD, non-copd smokers, and normal subjects Chrysofakis, G. et al. Chest 2004

20 Sub populations CD8: New evidence? Tzanakis N et al Respiratory Medicine (2004) 98, 57 65

21 Κυτταροκίνες στη ΧΑΠ:ρόλος των υποδοχέων

22 Cells positive for CXCL8 messenger RNA (mrna) Cells positive for CXCR2 mrna Cells positive for CXCL5 mrna Qiu Y et al AJRCCM 2003

23 Παραγωγή IL-8 από κύτταρα του βρογχικού επιθηλίου Παραγωγή IL-8 (pg/ml) * p < * * 0 Μάρτυρες Καπνιστές ΧΑΠ Vignola et al, Thorax 2003

24 Η απόφραξη κατευθύνει τη φλεγμονή? Panzner, P. et al. Chest 2003;124:

25 Η απώλεια σχετίζεται με τη φλεγμονή? Donaldson, G. C. et al. Chest 2005;128:

26 LTB 4 ΣΤΑ ΠΤΥΕΛΑ Not all that is coming is a hot air? p=0.95 p< p=0.002 p=0.002 LTB 4 στα πτύελα (ng/ml) p< Μάρτυρες Όλοι Α ΧΑ Άσθμα Α = αναστρεψιμότητα, ΧΑ = χωρίς αναστρεψιμότητα ΧΑΠ Kostikas K et al Chest 2005

27 Αναστρεψιμότητα στη ΧΑΠ Υπάρχουν διαφορές? Ηωσινόφιλα % Ουδετερόφιλα % Αλβουμίνη mg/ml IL-8 pg/ml Eotaxin pg/ml Rantes pg/ml R+ (n=48) NR (n=40) Perng, D.-W. et al. Chest 2004;126:

28 Μαστοκύτταρα στη ΧΑΠ Μόνο σε ηωσινοφιλική νόσο? p<0.05 Τρυπτάση ng/m ΧΑΠ με ηωσινόφιλα>3% ΧΑΠ με ηωσινόφιλα<3% Louis R et al ERJ 2002

29 Διακοπή καπνίσματος H φλεγμονή σταματάει? Willmese BW et al ERJ 2005

30 Διακοπή καπνίσματος Συνεχιζόμενη διαφορετική φλεγμονή? Sullivan A et al AJRCCM 2005

31 Διακοπή καπνίσματος Πόσο ρόλο παίζει ο χρόνος? Clucold study group Thorax 2006

32 Νυν καπνιστής πρώην καπνιστής Plasma cells CD4 cells Clucold study group Thorax 2006

33 Επίπεδα IL-6, IL-8 στα πτύελα Πόσο ρυθμίζουν τον αριθμό των παροξύνσεων? IL6 pg/ml 300 A IL8 pg/ml 20,000 B , n=21 n= n=21 n=23 Αριθμός παροξύνσεων/έτος Bhowrmik Thorax 2000

34 Anti-proteases SLPI α 1 -AT Proteolysis Οξειδωτικό stress ANTIOXIDANTS Vitamins C and E N-acetyl cysteine Glutathioneanalogues Nitrones(spin trap) NF-κB IL-8 TNF-α O 2-, H OH., ONOŌ Neutrophil recruitment Mucus secretion LPO Plasma leak Bronchoconstriction Barnes PJ

35 8-isoprostane in EBC in COPD 8-isoprostane in EBC pg/ml p< p=0.43 p=0.63 Control All Mild Mod Severe ICS(+) ICS(-) COPD Kostikas et al Chest 2003

36 MDA σε ΧΑΠ 100 p< malhondialdehyde (nmol/l) p< p= Μη καπνιστές Καπνιστές ΧΑΠ Corradi et al AJRCCM 2003

37 ph στο EBC p=0.26 p= p< p< ph Όλοι ήπιο Μέτριο Bρογχεκτασίες ΧΑΠ Controls Άσθμα Kostikas K et al. AJRCCM 2002

38 Η μάχη του καπνιστή να μην γίνει ΧΑΠ. I Rahman AJRMBM 2003

39 H 2 O 2 /ουδετερόφιλα στη προκλητή απόχρεμψη H 2 O 2 στο EBC μμ r=0.83 p< % ουδετερόφιλα Kostikas et al Chest 2003

40 Oξειδωτικό stress Ουδετεροφιλική φλεγμονή Ποιος ο συνδετικός κρίκος? Santus P et al AJRCCM 2005

41

42 Κυτταροκίνες οξειδωτικό stress: Σχέση αγάπης? Vasilakopoulos T et al JAP 2003

43 Expression p65 [NF-kB] after exposure to oxidative stress Normal Smoker COPD Di Stefano et al ER J 2002

44 Figure 1 (A) Nitrite and nitrate levels and (B) peroxynitrite inhibitory activity in induced sputum in patients with COPD and normal controls. Copyright 2003 BMJ Publishing Group Ltd. Kanazawa, H et al. Thorax 2003;58:

45 Οξειδωτικό stress απόπτωση-remodeling? Carnevali S et al Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2003.

46 Είναι η ιστόνη φλεγμονώδης δείκτης? Barnes PJ ERJ 2005

47 Gilmour P et al Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2003.

48

49 ΧΑΠ: Πρωτεάσες IL-8, GRO-α, LTB4 IL-8, LTB4 CXCR2 MPO, inos, O2 - Oxidative Stress Emphysema Mucus hypersecretion

50 Serine Proteinase Inhibitors role in inflammation & tissue repair Inhibition of Leukocyte proteinases Regulation of Leukocyte function Serine proteinase inhibitors Host defence Against infection Tissue repair & matrix production

51 Λειτουργίες των TIMPs Αδρανοποίηση MMPs Επαγωγή απόπτωσης Αυξητικοί παράγοντες Αναστολή αγγειογένεσης Αναστολή διήθησης και μετάστασης καρκίνου Remodelling εμβρυικών ιστών

52 MMP-8 και MMP-9 στα πτύελα ασθενών με ΧΑΠ Διαφορά στους κυτταρικούς πληθυσμούς? Vernooy, J. H. J. et al. Chest 2004;126:

53 Πολυμορφισμοί υποδοχέων MMP+ εντόπιση εμφυσήματος Isao Ito et al AJRCCM 2005

54 Έλεγχος καταστροφής και βλέννας από MMPs

55 Αναδιαμόρφωση στη ΧΑΠ Kranenburg, A R et al Thorax 2005

56 Η μάχη των κυτταροκινών για τη προστασία του παρεγχύματος Lim S et al AJRCCM 2000

57 ΧΑΠ: ρινίτιδα =ενιαίος αεραγωγός Hurst, J. R. et al. Chest 2005;127:

58 Η Ουδετεροφιλική πλευρά των παροξύνσεων Neutrophil elastase positivity in the airway mucosa Qiu Y et al AJRCCM 2003

59 Παρόξυνση ΧΑΠ: μία διαφορετική νόσος? Subepithelial EG2-positive eosinophils Zhu J et al AJRCCM 2003 IL-4 mrna in epithelial cells

60 Rantes στο επιθήλιο και υποεπιθηλιακά Καπνιστής Σταθερή ΧΑΠ Παρόξυνση ΧΑΠ Zhu J et al AJRCCM 2003

61 Ποιος διευθύνει τη παρόξυνση? Tsoumakidou M et al Resp Med 2005

62

63 It s not the old disease. It s a new disease, attractive and fashionable P Caverley Editorial AJRCCM October 2004