ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΚΑΙ ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΣΤΗ ΧΑΠ

Transcript

1 ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΚΑΙ ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΣΤΗ ΧΑΠ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ ΚΑΤΣΑΟΥΝΟΥ ΛΕΚΤΟΡΑΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ ΜΟΝΑΔΑ ΠΝΕΥΜΟΝΟΛΟΓΙΑΣ ΚΑΙ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΗΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ- Κ.Ε.Θ. ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΕΥΑΓΓΕΛΙΣΜΟΣ

2 GOLD Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease

3 GOLD Για πρώτη φορά αυτός ο ορισμός εμπεριέχει την ιδέα ότι η ΧΑΠ είναι μια χρόνια φλεγμονώδης νόσος. Νοσηρή κατάσταση η οποία χαρακτηρίζεται από περιορισμό της ροής ο οποίος δεν είναι πλήρως αναστρέψιμος. Ο περιορισμός της ροής αέρα είναι συνήθως προοδευτικός και σχετίζεται με διαταραγμένη φλεγμονώδη απόκριση των πνευμόνων σε επιβλαβή σωματίδια και αέρια.

4 Ανακεφαλαίωση της φλεγμονής στη ΧΑΠ Χαρακτηριστικά που την διαφοροποιούν από την ασθματική φλεγμονή. Ο τύπος της φλεγμονής καθορίζει και την ανταπόκριση στη θεραπεία. Σε αντίθεση με το άσθμα, στη ΧΑΠ δεν υπάρχει καμία θεραπεία που να δύναται να αναστείλει την αναπόφευκτη επιδείνωση της νόσου. Το 2020 αναμένεται η ΧΑΠ να αποτελεί την 3 η συνηθέστερη αιτία θανάτου και την 5 η συνηθέστερη αιτία αναπηρίας.

5 ΦΛΕΓΜΟΝΗ και ΑΠΟΦΡΑΚΤΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΑΣΘΜΑ ΧΑΠ Ευαισθητοποιών Ερεθιστικός παράγοντας παράγοντας CD4+ T-λεμφοκύτταρα Ηωσινόφιλα Μαστοκύτταρα TH 2 TH 1 CD8+ T-λεμφοκύτταρα Μακροφάγα Ουδετερόφιλα Οίδημα βλεννογόνου Καταστροφή Επιθηλίου Πάχυνση Βασικής Μεμβράνης Υπερτροφία/ Υπερπλασία λ.μ.ι. Aναδιαμόρφωση των αεραγωγών Απώλεια κυψελιδικών συνδέσεων Μείωση ελαστικής επαναφοράς Καταστροφή παρεγχύματος Ίνωση βρογχιολίων Υπερπαραγωγή βλέννας ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΣ ΡΟΗΣ Αναστρέψιμος Μη αναστρέψιμος

6 ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΣΤΗ ΧΑΠ ΚΑΠΝΟΣ ΤΣΙΓΑΡΟΥ ΕΠΙΘΗΛΙΑΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ MCP-1 GRO-α ΤGF-β CTGF ΜΑΚΡΟΦΑΓΑ ΙΝΟΒΛΑΣΤΕΣ ΙΝΩΣΗ ΔΕΝΔΡΙΤΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ IP-10 I-TAG Mig CD8+T ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΑ PERFORINS IL-8 GRO-α LTB 4 GM-CSF G-CSF ΟΥΔΕΤΕΡΟΦΙΛΑ Α1-αντιθρυψίνη MMPS (-9,12) Cathepsins (K,L,S) ΠΡΩΤΕΑΣΕΣ NE ΑΠΟΦΡΑΚΤΙΚΗ ΒΡΟΓΧΙΟΛΙΤΙΔΑ ΕΜΦΥΣΗΜΑ ΥΠΕΡΠΑΡΑΓΩΓΗ ΒΛΕΝΝΗΣ

7

8 GOLD Στη ΧΑΠ συμπεριλαμβάνονται: 1. Η χρόνια απόφρακτική βρογχιολίτιδα με ίνωση και απόφραξη των μικρών αεραγωγών. 2. Το εμφύσημα το οποίο χαρακτηρίζεται από διεύρυνση των αεραγωγών και καταστροφή του πνευμονικού παρεγχύματος, απώλεια της ελαστικότητας των πνευμόνων και απόφραξη των μικρών αεραγωγών. 3. Η χρόνια βρογχίτιδα (παραγωγικός βήχας>3 μήνες, για περισσότερο από δύο διαδοχικά έτη). Αντικατοπτρίζει υπερέκκριση βλέννας, η οποίαδε σχετίζεται απαραίτητα με περιορισμό ροής αέρα.

9 GOLD Στους περισσότερους ασθενείς με ΧΑΠ συνυπάρχουν και οι 3 παθολογίες (χρόνια αποφρακτική βρογχιολίτιδα, εμφύσημα και βύσματα βλέννας) δεδομένου ότι όλοι προκαλούνται από το κάπνισμα. Αυτό, που μπορεί να διαφέρει είναι το ποσοστό του εμφυσήματος και της αποφρακτικής βρογχιολίτιδας.

10 Rennard SI, NEJM 2004 ΚΟΙΤΩΝΤΑΣ ΤΟΝ ΑΣΘΕΝΗ ΜΕ ΧΑΠ Εμφύσημα Χρόνια Βρογχίτιδα pink-puffer blue bloater

11 ΧΑΠ: Ομοιογενής νόσος; y FEV1: 28 % y FEV1: 35% y FEV1: 33% y FEV1: 34% FEV 1 < 35%

12 ΜΕΘΟΔΟΙ ΜΕΛΕΤΗΣ ΦΛΕΓΜΟΝΗΣ ΣΤΗ ΧΑΠ 1. ΒΙΟΨΙΕΣ ΒΡΟΓΧΟΥ 2. ΒΑL 3. ΠΡΟΚΛΗΤΑ ΠΤΥΕΛΑ

13 ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ της ΦΛΕΓΜΟΝΗΣ στη ΧΑΠ φλεγμονή ιστική καταστροφή αναδιαμόρφωση των αεραγωγών Μερικώς αναστρέψιμος περιορισμός της ροής Σοβαρότερη ΧΑΠ Η ένταση της φλεγμονής σχετίζεται με τη σοβαρότητα της νόσου. Ανάλογο φλεγμονώδες προφίλ στην τραχεία, βρόγχους, βρογχιόλια και κυψελίδες Παρόμοια στη χρόνια βρογχίτιδα και το εμφύσημα Συνεχίζεται και μετά τη διακοπή του καπνίσματος Κυρίως μη ανταποκρινόμενη στα κορτικοειδή

14 Καθώς η ΧΑΠ εξελίσσεται σε σοβαρότητα παρατηρείται προϊούσααύξησητωνφλεγμονωδώναυτώνκυττάρωνστους μικρούς αεραγωγούς και το παρέγχυμα, ακόμη και σε ασθενείς οι οποίοι έχουν διακόψει το κάπνισμα. Hogg JC et al. The nature of small-airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease. NEJM 2004 Επομένως υπάρχουν μηχανισμοί οι οποίοι διαιωνίζουν τη φλεγμονή, σε αντίθεση με άλλες χρόνιες φλεγμονώδεις παθήσεις (ΡΑ, διάμεσες πνευμονοπάθειες) όπου η φλεγμονή φαίνεται να μειώνεται καθώς αυξάνεται η σοβαρότητα της νόσου.

15 ΕΚΘΕΣΗ ΣΤΟΝ ΚΑΠΝΟ ΤΟΥ ΤΣΙΓΑΡΟΥ Τύπος τσιγάρου Κοκτεϊλ τοξικών ουσιών στον καπνό του τσιγάρου Ευαισθησίαπροδιάθεση Παράγοντες: Ηλικία, υποκείμενη νόσος Γεωμετρία αεραγωγών Βάθος εισπνοής Πρόσληψη Μεταβολισμός Απέκκριση Δόση Πηγή Επίπτωση στην υγεία Βιολογικά αποτελεσματική δόση

16 ΠΑΡΑΓΩΓΗ ΚΑΙ ΤΥΧΗ ΤΩΝ ΣΥΣΤΑΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΚΑΠΝΟΥ ΤΟΥ ΤΣΙΓΑΡΟΥ ΣΥΣΤΑΤΙΚΑ ΤΣΙΓΑΡΟΥ Οργανικές ουσίες Αλκαλοειδή νικοτίνης Προσθετικά Παραγωγή καπνού με την πυρόλυση ( F) ΠΡΟΪΟΝΤΑ ΠΥΡΟΛΥΣΗΣ CO 2 CO Πίσσα Το φίλτρο παγιδεύει κάποια σωματίδια Πλάγιο ρεύμα καπνού Στους πνεύμονες, όπου απορροφάται Διάλυση και πάγωμα του αέρα μέσω του πορώδους χαρτιού Κύριο ρεύμα Παράγοντες απορρόφησης: Ποσότητα εισπνοής Βάθος εισπνοής Διάρκεια εισπνοής ph καπνού Χαρακτηριστικά απορρόφησης των ξεχωριστών συστατικών From the Johns Hopkins SPH Smoking and Health Resource Kit JE Henningfield, 1984

17 ΣΥΣΤΑΤΙΚΑ ΚΑΠΝΟΥ ΤΣΙΓΑΡΟΥ 6000 διαφορετικά μόρια οξειδωτικά μόρια ανά εισπνοή MF Denissenko et al. bio.classes.ucsc.edu/bio114/groupg.ppt

18 ΣΥΣΤΑΤΙΚΑ ΤΟΥ ΚΑΠΝΟΥ Πτητικές οργανικές ουσίες 1,3-butadiene benzene toluene Ουσίες σε αέρια μορφή ammonia hydrogen cyanide carbon monoxide nitrogen oxides Μέταλλα lead cadmium arsenic Αρωματικές αμίνες 4-aminobiphenyl 1-aminonaphthalene Πολυκυκλικά αρωματικά υδροκαρβονικά οξέα benzo[a]pyrene pyrene benz[a]anthracene Νιτροζαμίνες NNN NAB NNK N-Nitrosodimethylamine Καρβονυλικά οξέα formaldehyde acetaldehyde acrolein Αζα-αρένες quinoline dibenz[a,j)acridine

19 Συστηματικές δράσεις του καπνίσματος Φλεγμονή Οξειδωτικό στρες Τόνος των αγγείων και λειτουργία του ενδοθηλίου Καρκινογένεση

20 ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΤΗΣ ΧΑΠ Διαταραχή του ισοζυγίου πρωτεασών/αντιπρωτεασών ΚΑΠΝΟΣ ΤΣΙΓΑΡΟΥ t1/2~5 min Ελεύθερες ρίζες (~10 14 / puff) Κυτταροτοξικά συστατικά ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΟ STRESS ΦΛΕΓΜΟΝΗ Αντιπρωτεάσες Πρωτεάσες Αντιπρωτεάσες Πρωτεάσες Ελαστίνης Μη άναστρέψιμη απώλεια ελαστικών ινών

21 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΔΡΑΣΗΣ ΤΩΝ ΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΩΝ ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ ΣΤΑ ΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΗ ΣΤΗ ΧΑΠ

22 MEIΩΜΕΝΗ ΕΚΦΡΑΣΗ HDAC 2 ΣΤΗ ΧΑΠ

23 RNA polymerase activity Acetylated histones PNAS 1964 Redrawn from Allfrey et al., 1964

24 ΕΚΦΡΑΣΗ HDAC 2 ΣΕ ΚΑΠΝΙΣΤΕΣ ΚΑΙ ΧΑΠ MAKΡΟΦΑΓΑ (BAL) ΒΙΟΨΙΕΣ Ito NEJM 2005

25 Ito et al., NEJM 2005 HDAC mrna ΕΚΦΡΑΣΗ ΣΕ ΧΑΠ ΣΕ ΒΙΟΨΙΕΣ ΠΝΕΥΜΟΝΑ

26 Η ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΗΣ HAT ΔΕ ΜΕΤΑΒΑΛΛΕΤΑΙ ΣΕ ΒΙΟΨΙΕΣ ΒΡΟΓΧΟΥ ΣΤΗ ΧΑΠ Ito et al., NEJM 2005

27 ΕΚΦΡΑΣΗ IL-8 ΣΤΗ ΧΑΠ ΣΧΕΤΙΖΕΤΑΙ ΜΕ ΤΗΝ ΑΚΕΤΥΛΙΩΣΗ ΤΟΥ ΠΡΟΑΓΩΓΕΑ Trend analysis p=0.004 IL-8 mrna Non smoker ** ** *** Trend analysis p=0.009 *** IL-8 promoter acetylation (x10-3 M) Ito et al., NEJM 2005

28 ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΗΣ HDAC ΣΧΕΤΙΖΕΤΑΙ ΜΕ ΤΗΝ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ Ito et al., NEJM 2005

29 Cosio et al., JEM 2004 TO KAΠΝΙΣΜΑ ΜΕΙΩΝΕΙ ΤΗ ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΩΝ ΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΩΝ LPS-induced TNF-α release by BAL macrophages TNFα (ng/ml) Normal # # COPD LPS (10mg/ml) Dex (1mM)

30 O ΚΑΠΝΟΣ TOY ΤΣΙΓΑΡΟΥ TH ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΗΣ HDAC ΤΩΝ ΜΦ (in vitro) HDAC activity 7500 ** HDAC activity (AFU/10μg) Control CSM 0.15 Borja Cosio

31 ΤΟ ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΠΡΟΚΑΛΕΙ ΜΕΙΩΣΗ ΤΗΣ ΕΚΦΡΑΣΗΣ ΚΑΙ ΤΗΣ ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑΣ ΤΗΣ ΗDAC2 Ito Faseb 2001

32 ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ΜΕΤΑΞΥ ΑΝΑΣΤΑΛΤΙΚΗΣ ΔΡΑΣΗΣ ΤΗΣ Dex ΚΑΙ ΤΗΣ ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑΣ ΤΗΣ HDAC ΣΤΑ ΜΑΚΡΟΦΑΓΑ (BAL) Ito et al., FASEB J 2001

33 ΦΑΡΜΑΚΑ ΓΙΑ ΤΗ ΧΑΠ Τα κορτικοειδή δε δρουν στη ΧΑΠ, όμως άλλα φάρμακα, όπως η θεοφυλλίνη σε χαμηλές συγκεντρώσεις (10-5, 10-6 M) αυξάνει τη δραστικότητα της HDAC σε κυψελιδικά μακροφάγα in vitro και αντιστρέφει την επαγόμενη από το οξειδωτικό στρες αντίσταση στα κορτικοειδή.