Πρωτοβουλία του Τμήματος Ανδρολογίας και Υπογονιμότητας της Ε.Ο.Ε. για συνεισφορά στην Ενημέρωση και Συνεχιζόμενη Εκπαίδευση του Έλληνα Ουρολόγου

Transcript

1 Πρωτοβουλία του Τμήματος Ανδρολογίας και Υπογονιμότητας της Ε.Ο.Ε. για συνεισφορά στην Ενημέρωση και Συνεχιζόμενη Εκπαίδευση του Έλληνα Ουρολόγου Αγαπητοί Συνάδελφοι Η Συντονιστική Επιτροπή του Τμήματος ΑΝΔΡΥΠΟ της Ελληνικής Ουρολογικής Εταιρείας, θέλοντας να συμβάλλει στην ενημέρωση των Ελλήνων Ουρολόγων πάνω σε θέματα Ανδρολογίας, ανέλαβε την πρωτοβουλία να παρουσιάζει σε τακτικά χρονικά διαστήματα ενδιαφέρουσες σχετικές δημοσιεύσεις. Παράλληλα, η Συντονιστική Επιτροπή του Τμήματος ΑΝΔΡΥΠΟ της Ελληνικής Ουρολογικής Εταιρείας ενθαρρύνει και προτρέπει όλους τους Έλληνες Ουρολόγους με ενδιαφέρον στην Ανδρολογία που θέλουν να σχολιάσουν κάποια πρόσφατη δημοσίευση της Διεθνούς Βιβλιογραφίας, να αποστέλλουν την δημοσίευση αυτή συνοδευόμενη με τα σχόλιά τους στον Γραμματέα του Τμήματος ΑΝΔΡΥΠΟ κ. Σωτήρη Ανδρεαδάκη ( Η ΣΥΝΤΟΝΙΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ TOY ΤΜΗΜΑΤΟΣ ΑΝΔΡ.ΥΠΟ ΠΡΟΕΔΡΟΣ Νικόλαος Σοφικίτης ΑΝΤΙΠΡΟΕΔΡΟΣ Κώστας Κωνσταντινίδης ΓΡΑΜΜΑΤΕΑΣ Σωτήριος Ανδρεαδάκης ΜΕΛΗ Δημήτριος Μπαλτογιάννης Ευγένιος Αλάργκωφ Βασίλειος Πρωτογέρου Φώτιος Δημητριάδης Στη συνέχεια μπορείτε να διαβάσετε το σχολιασμό των άρθρων τα οποία επισυνάπτονται, από έγκριτους Συναδέλφους. Για κάθε άρθρο βλέπετε τον τίτλο και το σχολιασμό. Τα πλήρη άρθρα επισυνάπτονται στο σε μορφή PDF και μπορείτε να τα διαβάσετε onlineή και να τα αποθηκεύσετε. Άρθρο 1ο Gianatti και συν. J Clin Endocrinol Metab Oct;99(10): doi: /jc Epub 2014 Jun 30. Effect of testosterone treatment on constitutional and sexual symptoms in men with type 2 diabetes in a randomized, placebo-controlled clinical trial. Gianatti EJ1, Dupuis P, Hoermann R, Zajac JD, Grossmann M. 1Department of Medicine (E.J.G., P.D., R.H., J.D.Z., M.G.), Austin Health, University of Melbourne, and Endocrine Unit (E.J.G., P.D., J.D.Z., M.G.), Austin Health, Heidelberg 3084, Australia.

2 Abstract OBJECTIVE: The objective of the study was to assess the effect of T treatment on constitutional and sexual symptoms in men with type 2 diabetes (T2D). DESIGN: This was a randomized double-blind, parallel, placebo-controlled trial. SETTING: The study was conducted at a tertiary referral center. PATIENTS: Men aged years with T2D, a hemoglobin A1c less than 8.5%, and a total T level less than 12.0 nmol/l (346 ng/dl) with mild to moderate aging male symptoms and erectile dysfunction. INTERVENTION: Eighty-eight participants were randomly assigned to 40 weeks of i.m. T undecanoate (n = 45) or matching placebo (n = 43). MAIN OUTCOME MEASURES: Constitutional symptoms using the aging male symptoms (AMS) score, sexual desire (question 17 AMS score), and erectile function (International Index of Erectile Function-5). RESULTS: T treatment did not substantially improve aging male symptoms [mean adjusted difference (MAD) in change over 40 weeks across the T and placebo groups in AMS total score, (95% confidence interval [CI] -4.1, 2.2), P =.67] or sexual desire [MAD in question 17 AMS, (95% CI -0.8, 0.2), P =.17]. Although compared with placebo, erectile function in men assigned to T was reduced [MAD in International Index of Erectile Function abridged version 5, (95% CI -3.4, -0.6), P <.02], there was no significant difference between baseline and 40- week International Index of Erectile Function abridged version 5 scores if both groups were analyzed separately. At baseline, symptoms were worse in men with depression and microvascular complications but did not correlate with T levels. CONCLUSIONS: In this trial, T treatment did not substantially improve constitutional or sexual symptoms in obese, aging men with T2D with mild to moderate symptoms and modest reduction in T levels typical for the vast majority of such men. Σχολιάζει ο κ. Φώτης Δημητριάδης Η επίδραση της χορήγησης τεστοστερόνης στα σωματικά και σεξουαλικά συμπτώματα ανδρών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2: ανάγκη για θέσπιση ενδείξεων. Σε μία πρόσφατη δημοσίευση οι Gianatti και συν. (1) μελέτησαν το αποτέλεσμα της χορήγησης τεστοστερόνης σε ομάδα υπέρβαρων ανδρών τρίτης ηλικίας με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔ2) με ήπια έως μέτρια συμπτώματα, ήπια μείωση των επιπέδων τεστοστερόνης, ήπια έως μέτρια συμπτώματα τρίτης ηλικίας και στυτική δυσλειτουργία. Οι συγγραφείς δεν παρατήρησαν καμία σημαντική βελτίωση στα σεξουαλικά και σωματικά συμπτώματα (αδυναμία, κόπωση, μείωση μυϊκής μάζας, κ.α.) των ασθενών αυτής της ομάδας. Σε αυτή την τυχαιοποιημένη διπλή-τυφλή, παράλληλη με εικονικό φάρμακο μελέτη, δίνεται ιδιαίτερη έμφαση στην αυξημένη συνταγογράφηση παρασκευασμάτων τεστοστερόνης παγκοσμίως, ενώ μαζί με άλλες παρόμοιες μελέτες αναζωπυρώνεται η ανάγκη για θέσπιση συγκεκριμένων ενδείξεων και κανόνων συνταγογράφησης σκευασμάτων υποκατάστασης ανδρογόνων. Ερευνητικές προσπάθειες συσχέτισης του ανδρικού γήρατος με συναφών με το γήρας νόσων έχουν αυξήσει το ενδιαφέρον στην χρήση ανδρογόνων σε μία σειρά παθήσεων στον γηράσκοντα άνδρα. Ο υπογοναδισμός στον άνδρα είναι μία χρόνια και συχνά μη αναστρέψιμη σημαντική πτώση των επιπέδων τεστοστερόνης και ελεύθερης τεστοστερόνης που ευτυχώς δεν συναντάται συχνά.

3 Παρόλα αυτά, επιδημιολογικές μελέτες στον γηράσκοντα ανδρικό πληθυσμό αναδεικνύουν μία σημαντική σταδιακή ανεπάρκεια ανδρογόνων. Επιπροσθέτως της ηλικίας, άλλα νοσήματα όπως ΣΔ2 και διατροφικοί παράγοντες όπως η παχυσαρκία επιδεινώνουν τα ήδη χαμηλά, λόγω ηλικίας, επίπεδα τεστοστερόνης. Το σημαντικό ζητούμενο που τίθεται σε αυτό το σημείο είναι εάν τα χαμηλά επίπεδα τεστοστερόνης που σχετίζονται με τα σεξουαλικά συμπτώματα σακχαροδιαβητικών ανδρών τρίτης ηλικίας αρκούν για να οδηγήσουν και σε σωματικά συμπτώματα και εάν πρέπει να θεραπεύσουμε την μείωση των ανδρικών ορμονών σε αυτή την ομάδα ανδρών. Η μελέτη των Gianatti και συν. (1) μεθοδολογικά είναι άρτια, χρησιμοποιείται ένα ευρέως διαδεδομένο σκεύασμα τεστοστερόνης (intramuscular testosterone undecanoate) στη σωστή δοσολογία και η μέτρηση των επιπέδων τεστοστερόνης γίνεται με δύο αποδεκτές μεθόδους (electrochemiluminescence immunoassay και liquid chromatography-tandem mass spectroscopy). Τα αποτελέσματα, που δεν εκπλήσσουν, οδηγούν στο συμπέρασμα ότι δεν συνιστάται η χορήγηση τεστοστερόνης σε υπέρβαρους άνδρες τρίτης ηλικίας με ΣΔ2 με ήπια έως μέτρια συμπτώματα και ήπια μείωση των περιφερικών επιπέδων τεστοστερόνης. Ωστόσο, παρόμοιες μελέτες (2, 3) και μετα-αναλύσεις (4, 5) δίνουν αντικρουόμενα αποτελέσματα και κάποιοι συνιστούν την χορήγηση τεστοστερόνης σε άνδρες με ΣΔ2 και χαμηλή τεστοστερόνη με σκοπό την αύξηση της σεξουαλικής λειτουργίας και τη βελτίωση των υπόλοιπων σωματικών συμπτωμάτων. Η θεραπεία υποκατάστασης ανδρογόνων (testosterone replacement treatment ή TRT) εξακολουθεί να αποτελεί σημείο έντονων συζητήσεων μέσα στην ανδρολογική κοινότητα σχετικά με την κλινική σημασία των συμπτωμάτων που ακολουθούν την πτώση των επιπέδων τεστοστερόνης και εάν η TRT είναι περισσότερο απαραίτητη όταν συνυπάρχουν και άλλα νοσήματα όπως ΣΔ2, κατάθλιψη και παχυσαρκία. Για να μπορέσουμε να δικαιολογήσουμε την TRT είναι πρωτίστως απαραίτητο να καταλήξουμε σε ομοφωνία σχετικά με ορισμένα σημαντικά θέματα όπως η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της θεραπείας καθώς και σε ποια ομάδα ανδρών θα πρέπει να χορηγείται. Παγκοσμίως παρατηρείται μία σημαντική αύξηση της TRT σε γηραιότερους άνδρες με μη ειδικά συμπτώματα ανεπάρκειας ανδρογόνων. Είναι σαφές ότι αυτή η θεραπευτική στρατηγική περιλαμβάνει υψηλό κίνδυνο υπερθεραπείας ορισμένων ανδρών. Είναι επίσης αποδεκτό ότι οι μέχρι τώρα κλινικές μελέτες δεν έχουν καταφέρει να οριοθετήσουν επακριβώς τους κινδύνους και τα οφέλη από την TRT λόγω μεθοδολογικών αδυναμιών όπως μελέτες μικρής ισχύς και διάρκειας ακόμα και όταν μελετήθηκαν υπό την μορφή μετα-αναλύσεων (6). Ενώ υπάρχουν μελέτες που στηρίζουν την συσχέτιση TRT και βελτίωση των ποσοστών νοσηρότητας και θνησιμότητας, υπάρχουν ωστόσο ορισμένα αδιευκρίνιστα σημεία σχετικά με το συνολικό μακροχρόνιο όφελος και τους κινδύνους από την θεραπεία. Αυτό έχει σημαντική επίπτωση στην απόφαση της διάρκειας της θεραπείας. Στην μελέτη των Gianatti και συν. (1) οι ερευνητές αποφάσισαν να χορηγήσουν την TRT για 40 εβδομάδες. Στην διεθνή βιβλιογραφία δίνεται μεγάλη έμφαση στην απευθείας συσχέτιση της ωφέλειας με την διάρκεια της TRT. Στην μελέτη TIMES (7) οι Jones και συν. παρατήρησαν μία στατιστικά σημαντική βελτίωση της TRT στην συνολική σεξουαλική λειτουργία και σεξουαλική επιθυμία ανάμεσα στα πρώτα αποτελέσματα της μελέτης στους 6 μήνες και στα τελικά αποτελέσματα στους 12 μήνες. Αυτό στη συνέχεια επιβεβαιώθηκε και από άλλες μελέτες (2, 3) που επιβεβαιώνει το γεγονός ότι η TRT σε ασθενείς με ΣΔ2 χρειάζεται πολλούς μήνες ώστε να επιφέρει κάποια αποτελέσματα. Το είδος του σκευάσματος είναι επίσης απολύτως σημαντικό για την εκτίμηση της αποτελεσματικότητας της TRT. Σε ορισμένες μελέτες χρησιμοποιήθηκε η από του στόματος

4 τεστοστερόνη υπό την μορφή testosterone undecanoate, με μικρή ή και καθόλου αύξηση των επιπέδων τεστοστερόνης στο αίμα (8, 9). Είναι επομένως απίθανο μία τέτοια θεραπεία να κράτησε σταθερά επίπεδα τεστοστερόνης καθ όλη τη διάρκεια της μελέτης. Άλλες φαρμακευτικές μορφές όπως δερματικά επιθέματα, γέλη αλλά ιδιαίτερα ενέσιμα σκευάσματα προσφέρουν πολύ σταθερότερα επίπεδα τεστοστερόνης (10). Ένα άλλο σημαντικό θέμα είναι η έλλειψη ενός λειτουργικού ορισμού των «φυσιολογικών» επιπέδων τεστοστερόνης σε κάθε μία ηλικιακή ομάδα. Επιπλέον, δεν υπάρχει ακόμα ομοφωνία σχετικά με τα σημεία και τα συμπτώματα τα οποία θα διαχωρίζουν με ακρίβεια εκείνους που πρέπει να υποβληθούν σε TRT από εκείνους που δεν πρέπει καθώς δεν θα έχουν κάποιο όφελος. Υπάρχει μία κοινή αποδοχή ότι όταν τα επίπεδα της τεστοστερόνης είναι υψηλότερα από 12 nmol/l (350 ng/dl) τότε η υποκατάσταση δεν είναι απαραίτητη. Παρομοίως, σε μελέτες που έγιναν σε νεότερους άνδρες υπάρχει ομοφωνία στο ότι για επίπεδα τεστοστερόνης χαμηλότερα από 8 nmol/l (230 ng/dl) η TRT συνήθως επιφέρει θετικά αποτελέσματα. Οι Gianatti και συν.(1) συμπεριέλαβαν στην μελέτη τους ασθενείς με επίπεδα τεστοστερόνης <12.0nmol/L (346 ng/dl). Ωστόσο εάν περιορίσουμε την γκρίζα ζώνη μεταξύ των 12 nmol/l (όπου δεν χρειάζεται θεραπεία) και 8 nmol/l (όπου η θεραπεία είναι απαραίτητη) τότε τα αποτελέσματα είναι πιο εμφανή. Για παράδειγμα, εάν λάβουμε πιο αυστηρές οδηγίες όπως εκείνες της Ενδοκρινολογικής Εταιρίας για την ανδρική υπογονιμότητα (11), με χαμηλότερο όριο τα 10.4 (300 ng/dl) αντί των 12.0 nmol/l, τότε τα αποτελέσματα της TRT έναντι του εικονικού φαρμάκου είναι στατιστικά σημαντικά στα ερωτηματολόγια «Beck Depression Inventory» (BDI-IA), «Aging Males Symptoms» (AMS) και «International Index of Erectile Function» (IIEF) (12). Τα αποτελέσματα αυτά επιβεβαιώθηκαν σχετικά πρόσφατα και από άλλους ερευνητές (13). Επομένως, φαίνεται ότι το αποτέλεσμα της TRT είναι σαφέστερο σε άνδρες με εκδηλωμένο υπογοναδισμό και όσο σημαντικότερος είναι ο υπογοναδισμός τόσο εμφανέστερα είναι και τα αποτελέσματα της θεραπείας. Ένας άλλος σημαντικός παράγοντας είναι η ηλικία του υπογόνιμου διαβητικού άνδρα καθώς και τα συνυπάρχοντα νοσήματα από τα οποία πάσχει. Σε μία μετα-ανάλυση οι Boloña και συν. (5) διερεύνησαν το ρόλο της ηλικίας ως πιθανό ρυθμιστικό παράγοντα στην εκτίμηση των αποτελεσμάτων της TRT στη σεξουαλική λειτουργία. Παρατήρησαν μία σημαντική επίδραση της TRT στην σεξουαλική λειτουργία νέων ασθενών και μία μη στατιστικά σημαντική επίδραση της θεραπείας σε ασθενείς μεγαλύτερους από 50 ετών. Αυτό μπορεί να αποδοθεί στο γεγονός ότι ο υπογοναδισμός στους νεότερους άνδρες αποτελεί βασική αιτία απώλειας της σεξουαλικής τους λειτουργίας ενώ στους μεγαλύτερους ηλικιακά ασθενείς ο υπογοναδισμός αποτελεί μόνο ένα αίτιο στην πολυπαραγοντική αιτιολογία της σεξουαλικής τους δυσλειτουργίας (14). Επιπλέον, τα χαμηλά επίπεδα τεστοστερόνης σχετίζονται και με άλλες νόσους συμπεριλαμβανομένων μεταξύ άλλων της παχυσαρκίας (στα πλαίσια του μεταβολικού συνδρόμου), της κατάθλιψης και του ΣΔ2. Η παχυσαρκία προδιαθέτει για καταθλιπτικά συμπτώματα όπως έδειξαν κάποιες μελέτες (15) και η μείωση του δείκτη μάζας σώματος έχει συσχετιστεί με βελτίωση στα ερωτηματολόγια BDI-IA, AMS και IIEF-5 σε άνδρες υπό TRT (12). Τα αποτελέσματα αυτά δίνουν έμφαση στο πόσο σημαντική είναι η αλλαγή του τρόπου ζωής στη θεραπεία υπογοναδικών ανδρών ενώ από την άλλη μεριά οι απαιτήσεις για την TRT δεν μπορεί να είναι ίδιες ανάμεσα σε παχύσαρκους και μη-παχύσαρκους υπογοναδικούς άνδρες. Η κατάθλιψη από την άλλη μεριά, είναι γνωστό ότι αποτελεί ανεξάρτητο αρνητικό παράγοντα για τη σεξουαλική λειτουργία καθώς και ότι σχετίζεται με μειωμένο έλεγχο των επιπέδων σακχάρου στο αίμα (16). Επιπλέον, η καταθλιπτική διάθεση σχετίζεται συχνά με υπογοναδισμό

5 (14). Αν και η σχέση χαμηλών επιπέδων τεστοστερόνης και εμφάνιση κλινικής κατάθλιψης είναι ακόμα ασαφής, είναι εμφανές ότι η παρουσία κατάθλιψης επηρεάζει αρνητικά τα αποτελέσματα της TRT όταν ο κυρίως στόχος της θεραπείας είναι η διόρθωση της σεξουαλικής λειτουργίας. Χάρη στη συλλογική προσπάθεια ερευνητών όπως αυτή της παρούσας δημοσιευμένης μελέτης των Gianatti και συν.(1) έχουμε σήμερα μία πολύ σαφέστερη εικόνα των αποτελεσμάτων της TRT. Είναι εμφανές ότι η χορήγηση τεστοστερόνης με προοπτική τη βελτίωση της σεξουαλικής λειτουργίας πρέπει να απευθύνεται σε συγκεκριμένες ομάδες υπογοναδικών ανδρών με ΣΔ2. Υπό αυτό το πρίσμα πρέπει να επιτευχθεί ομοφωνία στην δημιουργία κατάλληλων οδηγιών στην TRT. Έως τότε είναι σημαντικός ο διαχωρισμός των υπογοναδικών ανδρών με ΣΔ2 και κακή ψυχολογική και σεξουαλική υγεία συμπεριλαμβανομένων της καταθλιπτικής διάθεσης, χαμηλής αυτοεκτίμησης, μειωμένης ερωτικής επιθυμίας και σεξουαλικής λειτουργίας ώστε να επιτευχθεί το μέγιστο όφελος στην TRT. Η θέση αυτή δεν αποτελεί βεβαίως κάποια καινούργια ένδειξη για την TRT. Αντιθέτως, υπογραμμίζει την αναγκαιότητα να διευκρινιστεί πλήρως ο ρόλος των ανδρογόνων στην φαρμακευτική διαχείριση του σύνθετου αγγειακού-λείου μυϊκού συστήματος όπως εκείνου των σηραγγωδών σωμάτων στα πλαίσια μίας πολυπαραγοντικής παθολογίας όπως η σεξουαλική δυσλειτουργία που μπορεί να περιλαμβάνει αγγειακά, νευρολογικά, ψυχογενή και ενδοκρινολογικά αίτια. Βιβλιογραφία 1. Gianatti EJ, Dupuis P, Hoermann R, Zajac JD, Grossmann M. Effect of testosterone treatment on constitutional and sexual symptoms in men with type 2 diabetes in a randomized, placebo-controlled clinical trial. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2014: jc Hackett G, Cole N, Bhartia M, Kennedy D, Raju J, Wilkinson P. Testosterone replacement therapy with long-acting testosterone undecanoate improves sexual function and quality-of-life parameters vs. placebo in a population of men with type 2 diabetes. The journal of sexual medicine 2013; 10: Khera M, Bhattacharya RK, Blick G, Kushner H, Nguyen D, Miner MM. Improved sexual function with testosterone replacement therapy in hypogonadal men: real-world data from the Testim Registry in the United States (TRiUS). The journal of sexual medicine 2011; 8: Isidori AM, Giannetta E, Gianfrilli D, Greco EA, Bonifacio V, Aversa A, et al. Effects of testosterone on sexual function in men: results of a meta-analysis. Clinical endocrinology 2005; 63: Bolona ER, Uraga MV, Haddad RM, Tracz MJ, Sideras K, Kennedy CC, et al. Testosterone use in men with sexual dysfunction: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Mayo Clinic proceedings 2007; 82: Fernandez-Balsells MM, Murad MH, Lane M, Lampropulos JF, Albuquerque F, Mullan RJ, et al. Clinical review 1: Adverse effects of testosterone therapy in adult men: a systematic review and meta-analysis. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2010; 95:

6 7. Jones TH, Arver S, Behre HM, Buvat J, Meuleman E, Moncada I, et al. Testosterone replacement in hypogonadal men with type 2 diabetes and/or metabolic syndrome (the TIMES2 study). Diabetes care 2011; 34: Haren MT, Wittert GA, Chapman IM, Coates P, Morley JE. Effect of oral testosterone undecanoate on visuospatial cognition, mood and quality of life in elderly men with low-normal gonadal status. Maturitas 2005; 50: Legros JJ, Meuleman EJ, Elbers JM, Geurts TB, Kaspers MJ, Bouloux PM. Oral testosterone replacement in symptomatic late-onset hypogonadism: effects on rating scales and general safety in a randomized, placebo-controlled study. European journal of endocrinology / European Federation of Endocrine Societies 2009; 160: Schubert M, Minnemann T, Hubler D, Rouskova D, Christoph A, Oettel M, et al. Intramuscular testosterone undecanoate: pharmacokinetic aspects of a novel testosterone formulation during long-term treatment of men with hypogonadism. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2004; 89: Bhasin S, Cunningham GR, Hayes FJ, Matsumoto AM, Snyder PJ, Swerdloff RS, et al. Testosterone therapy in adult men with androgen deficiency syndromes: an endocrine society clinical practice guideline. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2006; 91: Giltay EJ, Tishova YA, Mskhalaya GJ, Gooren LJ, Saad F, Kalinchenko SY. Effects of testosterone supplementation on depressive symptoms and sexual dysfunction in hypogonadal men with the metabolic syndrome. The journal of sexual medicine 2010; 7: McGill JJ, Shoskes DA, Sabanegh ES. Androgen deficiency in older men: indications, advantages, and pitfalls of testosterone replacement therapy. Cleveland Clinic journal of medicine 2012; 79: Corona G, Maggi M. The role of testosterone in erectile dysfunction. Nature reviews. Urology 2010; 7: Akbaraly TN, Kivimaki M, Brunner EJ, Chandola T, Marmot MG, Singh-Manoux A, et al. Association between metabolic syndrome and depressive symptoms in middle-aged adults: results from the Whitehall II study. Diabetes care 2009; 32: Papelbaum M, Moreira RO, Coutinho W, Kupfer R, Zagury L, Freitas S, et al. Depression, glycemic control and type 2 diabetes. Diabetology & metabolic syndrome 2011; 3: 26. Άρθρο 2ο Kilcoyne και συν. Proc Natl Acad Sci U S A May 6;111(18):E doi: /pnas Epub 2014 Apr 21 Fetal programming of adult Leydig cell function by androgenic effects on stem/progenitor cells. Kilcoyne KR1, Smith LB, Atanassova N, Macpherson S, McKinnell C, van den Driesche S, Jobling MS, Chambers TJ, De Gendt K, Verhoeven G, O'Hara L, Platts S, Renato de Franca L, Lara NL, Anderson RA, Sharpe RM. 1Medical Research Council Centre for Reproductive Health, The Queen's Medical Research Institute, University of Edinburgh, Edinburgh EH16 4TJ, United Kingdom.

7 Abstract Fetal growth plays a role in programming of adult cardiometabolic disorders, which in men, are associated with lowered testosterone levels. Fetal growth and fetal androgen exposure can also predetermine testosterone levels in men, although how is unknown, because the adult Leydig cells (ALCs) that produce testosterone do not differentiate until puberty. To explain this conundrum, we hypothesized that stem cells for ALCs must be present in the fetal testis and might be susceptible to programming by fetal androgen exposure during masculinization. To address this hypothesis, we used ALC ablation/regeneration to identify that, in rats, ALCs derive from stem/progenitor cells that express chicken ovalbumin upstream promoter transcription factor II. These stem cells are abundant in the fetal testis of humans and rodents, and lineage tracing in mice shows that they develop into ALCs. The stem cells also express androgen receptors (ARs). Reduction in fetal androgen action through AR KO in mice or dibutyl phthalate (DBP) -induced reduction in intratesticular testosterone in rats reduced ALC stem cell number by 40% at birth to adulthood and induced compensated ALC failure (low/normal testosterone and elevated luteinizing hormone). In DBP-exposed males, this failure was probably explained by reduced testicular steroidogenic acute regulatory protein expression, which is associated with increased histone methylation (H3K27me3) in the proximal promoter. Accordingly, ALCs and ALC stem cells immunoexpressed increased H3K27me3, a change that was also evident in ALC stem cells in fetal testes. These studies highlight how a key component of male reproductive development can fundamentally reprogram adult hormone production (through an epigenetic change), which might affect lifetime disease risk. Σχολιάζει ο κ. Φώτης Δημητριάδης Η μειωμένη έκθεση σε ανδρογόνα κατά την εμβρυϊκή ηλικία μειώνει τη λειτουργία των κυττάρων Leydig στην ενήλικη ζωή. Η διαταραχή της φυσιολογικής εμβρυϊκής ανάπτυξης μπορεί να επηρεάσει αρνητικά τη λειτουργία οργάνων και κυττάρων κατά την ενήλικη ζωή. Υπάρχουν εμπεριστατωμένες ενδείξεις που υποδεικνύουν ότι ακόμα και μικρές μειώσεις στην παραγωγή εμβρυϊκών ανδρογόνων μπορούν να προκαλέσουν στην ενήλικη ζωή προβλήματα γονιμότητας λόγω μειωμένης παραγωγής τεστοστερόνης. Οι μηχανισμοί με τους οποίους συμβαίνει κάτι τέτοιο είναι ακόμα εν πολλοίς αδιευκρίνιστοι. Σε μία πρόσφατη εργασία οι Kilcoyne και συν.(1) παρατήρησαν ότι η μειωμένη παραγωγή εμβρυϊκών ανδρογόνων οδηγεί σε μείωση του αριθμού των αρχέγονων κυττάρων Leydig μετά τη γέννηση και σε επακόλουθη ανεπάρκεια των κυττάρων Leydig στην ενήλικη ζωή. Αυτό σημαίνει ότι η ανεπάρκεια των εμβρυϊκών ανδρογόνων μπορεί να οδηγήσει σε δυσλειτουργία των κυττάρων Leydig ενήλικα τύπου (adult Leydig cell ή ALC) που με τη σειρά της μπορεί να δημιουργήσει επιπλοκές στην γενικότερη υγεία, τη γήρανση και τη μακροζωία. Τα κύτταρα Leydig ως κύριοι παραγωγοί ανδρογόνων στον άνδρα, δεν παίζουν μόνο ουσιαστικό ρόλο στην παρακρινική ρύθμιση της σπερματογένεσης στον όρχι, αλλά έχουν επίσης και σημαντική συστημική ενδοκρινολογική, ανδρογονική και αναβολική επιρροή. Η γνώση σχετικά με καταγωγή των ALC και τη ρύθμιση της λειτουργίας των κυττάρων Leydig είναι σημαντική στην κατανόηση της αναπαραγωγικής και μεταβολικής λειτουργίας. Θα μας βοηθήσει επίσης στο να καταλάβουνε την πτώση των επιπέδων τεστοστερόνης με την πάροδο

8 της ηλικίας που έχει συνέπειες όχι μόνο στην παραγωγή σπέρματος και στην ερωτική επιθυμία αλλά και στη γενικότερη ευεξία καθώς επηρεάζει για παράδειγμα την μυϊκή μάζα και την οστική πυκνότητα. Η παραγωγή ανδρογόνων στην εμβρυϊκή ζωή ξεκινάει με το σχηματισμό των κυττάρων Leydig εμβρυϊκού τύπου (fetal Leydig cell ή FLC) και παίζει ουσιαστικό ρόλο στην αρρενοποίηση του άρρενος εμβρύου. Μετά τη γέννηση ο αριθμός των FLC σταδιακά μειώνεται και η παραγωγή των ανδρογόνων παραμένει χαμηλή μέχρι την εφηβεία, οπότε ένας νέος πληθυσμός κυττάρων Leydig, τα ALC, ξεκινάει να αναπτύσσεται. Η καταγωγή των αρχέγονων κυττάρων ALC δεν έχει διευκρινιστεί ακόμα οριστικά. Αν και οι δύο τύποι κυττάρων Leydig (ALC και FLC) έχουν ως κοινό την παραγωγή ανδρογόνων, τα ALC δεν προέρχονται από προγενέστερα FLC (2) αλλά σχηματίζονται από αρχέγονα κύτταρα που βρίσκονται στο διάμεσο ιστό του όρχι μετά τη γέννηση. Το 2006 οι Ge και συν. (3) ήταν οι πρώτοι που αναγνώρισαν και ταυτοποίησαν κύτταρα που δυνητικά αποτελούσαν τα αρχέγονα κύτταρα Leydig τα οποία ήταν ανενεργά σε ότι αφορά τη στεροειδογένεση και παρουσίαζαν υποδοχείς για τους παράγοντες platelet derived growth factor και leukemia inhibiting factor αλλά δεν είχαν υποδοχείς για την ωχρινοποιητική ορμόνη (LH) ή στεροειδικά ένζυμα. Υπάρχουν ενδείξεις ότι τα αρχέγονα κύτταρα από τα οποία προκύπτων τα ALC βρίσκονται μέσα στον εμβρυϊκό όρχι (4, 5) αλλά δεν υπήρχαν οριστικές αποδείξεις για αυτή την υπόθεση μέχρι τη δημοσίευση της παρούσας μελέτης των Kilcoyne και συν.(1) στο περιοδικό Proceedings of the National Academy of Sciences USA. Ο παράγοντας chicken ovalbumin upstream promoter transcription factor II (Coup tfii), είναι ένας «ορφανός» υποδοχέας (γνωρίζουμε τη δομή του αλλά όχι τι προσδένεται σε αυτόν) που ανήκει στην υπεροικογένεια steroid/thyroid hormone receptor και έχει φανεί πως αποτελεί σημαντικό παράγοντα για την ανάπτυξη των ALC. Βασισμένοι σε μελέτες των Qin και συν. (5) οι Kilcoyne και συν. (1) υπέθεσαν ότι τα κύτταρα στον εμβρυϊκό όρχι που εκφράζουν τον παράγοντα Coup tfii και που είναι αρνητικά σε δείκτες κυττάρων Leydig όπως ο υποδοχέας LH και η 3β hydroxysteroid dehydrogenase (Hsd3b) μπορούν να αποτελούν αρχέγονα κύτταρα για τα ALC. Στη συνέχεια οι συγγραφείς υπέθεσαν ότι ο προγραμματισμός αυτών των αρχέγονων κυττάρων μπορεί να επηρεάζεται από τα ανδρογόνα που παράγονται από τα FLC κατά τη διάρκεια της εμβρυϊκής ζωής. Σαν πρώτο βήμα για να αποδείξουν την υπόθεσή τους οι Kilcoyne και συν.(1) διερεύνησαν εάν τα αρχέγονα κύτταρα Leydig βρίσκονται μέσα στον όρχι ενήλικα χρησιμοποιώντας πειραματικό μοντέλο ενηλίκων αρουραίων που είχαν υποβληθεί σε αγωγή με ethane dimethyl sulphonate (EDS). Το EDS είναι ένας παράγοντας που καταστρέφει εκλεκτικά τα κύτταρα Leydig σε όρχι ενήλικα αρουραίου ενώ μετά από μερικές εβδομάδες από την μία και μοναδική χορήγηση EDS ακολουθεί πλήρη αναγέννηση των κυττάρων Leydig (6). Μετά την εξάλειψη των ALC ανιχνεύτηκαν στον διάμεσο ιστό πολυάριθμα κύτταρα θετικά στον παράγοντα Coup tfii. Δύο εβδομάδες μετά τη χορήγηση EDS παρατηρήθηκαν τα πρώτα κύτταρα Leydig τα οποία εξέφραζαν τους παράγοντες Coup tfii και Hsd3b. Με τη σταδιακή αναγέννηση τα κύτταρα Leydig θετικά για Coup tfiipos/hsd3bneg σταδιακά μειώνονταν, αποδεικνύοντας ότι τα νέα κύτταρα Leydig προέρχονταν από τα αρχέγονα Coup tfii θετικά αρχέγονα κύτταρα. Το επόμενο βήμα των συγγραφέων ήταν να αποδείξουν ότι τα Coup tfiipos/ Hsd3bneg κύτταρα που επίσης βρίσκονται στον εμβρυϊκό όρχι εξελίσσονται σε ALC μετά τη γέννηση. Χρησιμοποιώντας διαγονιδιακά Cre recombinase ποντίκια οι Kilcoyne και συν. (1) είναι οι πρώτοι που έδειξαν με πιστικό τρόπο ότι τα θετικά Coup tfiipos/hsd3bneg κύτταρα στον εμβρυϊκό όρχι μετατρέπονται

9 σε ALC μετά την γέννηση. Τα κύτταρα αυτά εξάλλου εκφράζουν και το ανδρογονικό υποδοχέα (AR). Έμμεσες ενδείξεις υποδεικνύουν ότι μικρές μειώσεις στην παραγωγή των εμβρυϊκών ανδρογόνων μπορούν να προκαλέσουν στην ενήλικη ζωή προβλήματα γονιμότητας λόγω της μειωμένης παραγωγής τεστοστερόνης. Για αυτό το λόγο οι συγγραφείς διερεύνησαν εάν η καταστολή της παραγωγής ανδρογόνων από τα FLC μπορούσε να επηρεάσει τη λειτουργία των ALC. Για να μειώσουν τα εμβρυϊκά επίπεδα ενδορχικής τεστοστερόνης οι εγκυμονούντες θηλυκοί αρουραίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία με dibutyl phthalate. Η θεραπεία αυτή μείωσε κατά 40% τον αριθμό των αρχέγονων κυττάρων Leydig ενήλικα τύπου κατά την γέννηση. Αν και ο αριθμός των ALC στην ενηλικίωση των ζώων ήταν φυσιολογικός, η λειτουργία τους ωστόσο, ήταν σημαντικά μειωμένη ως συνέπεια της σημαντικά μειωμένης έκφρασης της πρωτεΐνης steroid acute regulatory protein (StAR), που είναι υπεύθυνη για την μεταφορά της χοληστερίνης από το κυτταρόπλασμα του κυττάρου Leydig στο μιτοχόνδριο του κυττάρου Leydig και επομένως σημαντική για την σύνθεση ανδρογόνων. Προκειμένου να εξηγηθεί πως η αλλοιωμένη εμβρυϊκή ανδρογονική δράση μπορεί να μειώσει τη μεταγραφή της πρωτεΐνης StAR και επομένως τη λειτουργία των ALC, στους ενήλικες, διερευνήθηκαν οι επιγενετικές αλλαγές των ιστονών μέσω μεθυλίωσής τους. Η τροποποιημένη μεθυλίωση της περιοχής proximal-1 του εκκινητή της πρωτεΐνης StAR είναι σημαντική για την έκφραση αυτού του γονιδίου. Το επίπεδο του H3K27me3 (γνωστός μεταγραφικός αναστολέας) στην περιοχή της κωδικοποίησης για την πρωτεΐνη StAR φάνηκε να αυξήθηκε σημαντικά. Η πρωτεΐνη H3K27me3 μπορούσε να ανιχνευθεί σε ένα μέρος των ALC αρουραίων στους οποίους είχε κατασταλεί η παραγωγή ανδρογόνων, ενώ αυτή η επιγενετική αλλαγή ήταν πρακτικά μηδενική στα ζώα της ομάδας ελέγχου. Επίσης η πρωτεΐνη H3K27me3 ανιχνεύονταν στα Coup tfiipos/hsd3bneg θετικά αρχέγονα κύτταρα Leydig στους όρχεις ενηλίκων ζώων υποδεικνύοντας ένα πιθανό μηχανισμό διαμέσου του οποίου η δράση των εμβρυϊκών ανδρογόνων στα αρχέγονα κύτταρα μπορεί να αναπρογραμματίσει τη λειτουργία των ALC μέσω της επιρροής της μεταγραφικής πρωτεΐνης StAR. Τα αποτελέσματα αυτά ταιριάζουν με αυξανόμενες ενδείξεις που προκύπτουν από μελέτες σε ανθρώπους στις οποίες φαίνεται ότι η μειωμένη παραγωγή εμβρυϊκών ανδρογόνων σχετίζεται με μειωμένο αριθμό σπερματοζωαρίων στην ενηλικίωση (7). Πράγματι, σε συμφωνία με αυτή την παραδοχή, έχει παρατηρηθεί ότι άνδρες με χαμηλό αριθμό σπερματοζωαρίων παρουσιάζουν συχνά μειωμένη λειτουργία των κυττάρων Leydig. Η δημοσίευση των Kilcoyne και συν. (1) είναι η πρώτη που δείχνει ότι πιθανόν να υπάρχει συσχετισμός μεταξύ της μειωμένης έκθεσης σε εμβρυϊκά ανδρογόνα και λειτουργία των ALC, με αρνητικές συνέπειες στη γονιμότητα αλλά και μία σειρά από άλλες παθολογικές καταστάσεις σε άνδρες με μειωμένη παραγωγή ανδρογόνων όπως μειωμένη οστική πυκνότητα, χρόνια κόπωση, καρκίνο και καρδιαγγειακά νοσήματα (8). Επιπλέον, από τη στιγμή που τα επίπεδα εμβρυϊκής τεστοστερόνης σχετίζονται με τα επίπεδα της μητρικής τεστοστερόνης (9) αυτή η δημοσίευση προσθέτει στην επιστημονική βιβλιογραφία το βαθμό της σπουδαιότητας της φυσιολογίας της μητέρας στην μετέπειτα υγεία του εμβρύου που στην προκειμένη περίπτωση αφορά την αναπαραγωγική ικανότητα των απογόνων. Βιβλιογραφία 1. Kilcoyne KR, Smith LB, Atanassova N, Macpherson S, McKinnell C, van den Driesche S, et al. Fetal programming of adult Leydig cell function by androgenic effects on stem/progenitor

10 cells. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2014; 111: E Habert R, Lejeune H, Saez JM. Origin, differentiation and regulation of fetal and adult Leydig cells. Molecular and cellular endocrinology 2001; 179: Ge RS, Dong Q, Sottas CM, Papadopoulos V, Zirkin BR, Hardy MP. In search of rat stem Leydig cells: identification, isolation, and lineage-specific development. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2006; 103: Barsoum IB, Kaur J, Ge RS, Cooke PS, Yao HH. Dynamic changes in fetal Leydig cell populations influence adult Leydig cell populations in mice. FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology 2013; 27: Qin J, Tsai MJ, Tsai SY. Essential roles of COUP-TFII in Leydig cell differentiation and male fertility. PloS one 2008; 3: e Sharpe RM, Maddocks S, Kerr JB. Cell-cell interactions in the control of spermatogenesis as studied using Leydig cell destruction and testosterone replacement. The American journal of anatomy 1990; 188: Dean A, Sharpe RM. Clinical review: Anogenital distance or digit length ratio as measures of fetal androgen exposure: relationship to male reproductive development and its disorders. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2013; 98: Traish AM, Miner MM, Morgentaler A, Zitzmann M. Testosterone deficiency. The American journal of medicine 2011; 124: Gitau R, Adams D, Fisk NM, Glover V. Fetal plasma testosterone correlates positively with cortisol. Archives of disease in childhood. Fetal and neonatal edition 2005; 90: F Άρθρο 3ο Charalambos Vlachopoulos και συν. Acute effect of sildenafil on inflammatory markers/mediators in patients with vasculogenic erectile dysfunction. Charalambos Vlachopoulos,, Nikolaos Ioakeimidis, Konstantinos Rokkas, Athanassios Angelis, Dimitrios Terentes-Printzios, Christodoulos Stefanadis, Dimitrios Tousoulis Peripheral Vessels and Hypertension Units, 1st Department of Cardiology, Hippokration Hospital, Athens Medical School, Greece International Journal of Cardiology. Volume 182, 1 March 2015, Pages Σχολιάζει ο κ. Βασίλης Πρωτογέρου Η εργασία αυτή έρχεται να συμπληρώσει τα δεδομένα για την ευρεία δράση των PDE5 i και ειδικότερα της σιλντεναφίλης στο αγγειακό σύστημα. Ο μέσος ουρολόγος που ασχολείται με την Ανδρολογία και τη στυτική δυσλειτουργία πρέπει να είναι ενήμερος όχι μόνο για την ασφάλεια αλλά και για την πολύπλευρη δράση αυτών των φαρμάκων καθώς και για το ότι η στυτική δυσλειτουργία είναι συχνά μέρος μιας γενικευμένης αγγειακής βλάβης. Η μελέτη αυτή ενισχύει το προφίλ δράσης τους με στοιχεία που δείχνουν άμεση αντιφλεγμονώδη δράση στο αγγειακό σύστημα. Μελετήθηκαν δείκτες φλεγμονής όπως fibrinogen, high sensitivity C- reactive protein (hscrp), high sensitivity interleukin-6 (hsil-6), Soluble vascular cell adhesion molecule 1 (svcam-1) και tumor necrosis factor α (TNF-α) σε ασθενείς που πάσχουν από

11 Στυτική Δυσλειτουργία αγγειακής αιτιολογίας βάση του τριπλεξ πεϊικών αρτηριών με χορήγηση 20 μg PGE1 και του ερωτηματολογίου SHIM. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η σιλντεναφίλη 100 mg επιφέρει άμεση μείωση (στις πρώτες 4 ώρες) στους δείκτες fibrinogen, high sensitivity C- reactive protein (hscrp), high sensitivity interleukin-6 (hsil-6) and tumor necrosis factor α (TNFα) ενώ ο soluble vascular cell adhesion molecule 1 (svcam-1) δεν έδειξε αξιόλογη μεταβολή. Η εργασία αυτή είναι η πρώτη που δείχνει ότι η δράση της σιλντεναφίλης πέρα από την άμεση ενεργοποίηση της στύσης επιφέρει γενικότερο και άμεσο όφελος στα αγγεία του σώματος μειώνοντας τη φλεγμονή του ενδοθηλίου. Επίσης παρέχει χρήσιμο σχολιασμό για το πώς η φλεγμονή συμμετέχει στην ενδοθηλιακή βλάβη και κατ επέκταση στη στυτική δυσλειτουργία αλλά και σε καρδιαγγειακά νοσήματα, καθώς και για το ότι η χρήση των PDE5 i έχουν συνολικά ωφέλιμη δράση στα αγγεία του σώματος αλλά και στο μυοκάρδιο και στην καρδιακή λειτουργίας. Ο σύγχρονος ουρολόγος-ανδρολόγος πρέπει να γνωρίζει πως η στυτική δυσλειτουργία μπορεί να είναι η κορυφή του παγόβουνου ενός γενικότερου προβλήματος του οργανισμού και πως οι PDE5i είναι φάρμακα με δράσεις πέρα του ουροποιητικού/γεννητικού συστήματος. Άρθρο 4 ο Yongxian Li και συν. Icariin Combined with Breviscapine Improves the Erectile Function of Spontaneously Hypertensive Rats ( SHR ) Yongxian Li, MS,* Jun Jiang, MD, PhD, Yanzheng He, MD, PhD, Rui Jiang, MD, PhD, Junxiang Liu, BSc, Zhongcai Fan, MD, PhD,* and Yong Cheng, BSc J Sex Med 2014;11: Σχολιάζει ο κ. Βασίλης Πρωτογέρου Η μελέτη αυτή έρχεται να συμπληρώσει μια σειρά από άλλες μελέτες σε ουσίες (Y-27632, HA- 1077, και H-1152) που εμπλέκονται στο μεταβολισμό των RHO κινασών. Αποτελεί ίσως η κατηγορία αυτή το επόμενο φάρμακο στη θεραπεία τη στυτικής δυσλειτουργίας εκεί που οι PDE5i δεν αποδίδουν. Στην εργασία αυτή συγκρίθηκε η αποτελεσματικότητα δυο ουσιών της icariin (PDE5i) και breviscapine (μειώνει ROCK1 mrna, ROCK2 mrna και Rho-kinase protein) σε Spontaneously Hypertensive Rats ( SHR ) μετρώντας την maximum intracavernosal pressure/mean arterial pressure (ICPmax/MAP) καθώς και την έκφραση των endothelial nitric oxide synthase (enos), neuronal nitric oxide synthase (nnos), phosphodiesterase type 5 inhibitors (PDE5), and Rho-associated protein kinase 1 και 2 (ROCK1 and ROCK2) στα σηραγγώδη σώματα. Η ανάλυση των αποτελεσμάτων έδειξε ότι η συνδυασμένη θεραπεία αυξάνει την ICPmax/MAP καθώς και την έκφραση του enos και nnos περισσότερο σε σχέση με την κάθε ουσία χωριστά ενώ μειώνει με αντίστοιχο τρόπο την έκφραση της ROCK1. Η σημασία της μελέτης αυτής δεν έγκειται στο βαθμό της αποτελεσματικότητας των ουσιών αυτών καθώς πρόκειται στην ουσία για Κινέζικα φυτικά φάρμακα ενώ είναι γνωστό πως η icariin έχει μειωμένη αποτελεσματικότητα σε σχέση με τους χρησιμοποιούμενος PDE5 αναστολείς. Η σημασία έγκειται στο ότι πέρα από την κλασσική και γνωστή οδό του NO/cGMP υπάρχουν και άλλοι οδοί που εμπλέκονται ή και παρεμβαίνουν ακόμα στη δραστικότητα της οδού αυτής, με πιο σημαντική ίσως την οδό RhoA/Rho-kinase καθώς επηρεάζουν τη

12 συσταλτικότητα των λείων μυϊκών ινών προκαλώντας στυτική δυσλειτουργία. Ήδη μελέτες έχουν δείξει τη σημασία του συστήματος RhoA/Rho-kinase σε υπερτασικούς ασθενείς καθώς η αδρανοποίηση του συστήματος αυτού βελτιώνει τη στυτική δυσλειτουργία. Φαίνεται λοιπόν πως οι non responders στους PDE5i χρειάζονται κάτι άλλο. Εδώ για πρώτη φορά πέρα από τις μελέτες σχετικά με την αποτελεσματικότητα των ουσιών που επιφέρουν αδρανοποίηση του συστήματος RhoA/Rho-kinase έχουμε και την πρώτη ένδειξη πως υπάρχει συνεργική δράση των ουσιών αυτών με τους PDE5i ακόμα κι αν δεν πρόκειται για μια από τις συνήθεις PDE5i ουσίες που χρησιμοποιούνται. Άρθρο 5 ο Luke R. Frederick και συν. Undertreatment of Erectile Dysfunction: Claims Analysis of 6.2 Million Patients Luke R. Frederick, MD,* Omer Onur Cakir, MD, Hans Arora, MD, PhD, Brian T. Helfand, MD, PhD, and Kevin T. McVary, MD, FACS* *Division of Urology, Southern Illinois University School of Medicine. Springfield, IL, USA; Department of Urology,Feinberg School of Medicine, Northwestern University, Chicago, IL, USA; North Shore University Hospital, Evanston, IL, USA Σχολιάζει ο κ. Χαράλαμπος Κωνσταντινίδης Το σχετικό άρθρο φέρνει στην επιφάνεια μια κατάσταση που αν και προβληματίζει τους περισσότερους από εμάς, ωστόσο μας είναι οικεία. Μέχρι τώρα είχαμε αποδεχτεί ότι το ποσοστό των ανδρών που δεν αναζητεί λύση για τη Στυτική Διαταραχή (Στ. Δ.) είναι μεγάλο και ότι χρειάζεται ευαισθητοποίηση του κοινού προκειμένου να προστρέξει στον ειδικό και να αντιμετωπίσει το πρόβλημα του. Η επανάσταση στην ενημέρωση των ασθενών έγινε με την εμφάνιση των αναστολέων της φωσφοδιεστεράσης τύπου 5 (PDE5i). Μέχρι τότε οι ασθενείς δεν ανέφεραν το πρόβλημα στο γιατρό, όχι τόσο λόγω των κοινωνικών προκαταλήψεων, όσο λόγω της πεποίθησης ότι δεν υπάρχει αποτελεσματική θεραπεία. Όταν η αποτελεσματικότητα των PDE5i καταξιώθηκε στη κοινή γνώμη οι ασθενείς άρχισαν να προστρέχουν στους γιατρούς. Η ιατρική όμως κοινότητα αποδείχτηκε ότι δεν ήταν έτοιμη. Στις περιπτώσεις που συνυπάρχει υπογοναδισμός και Στ. Δ. φαίνεται από τη μελέτη ότι υπήρχε μεγαλύτερη πιθανότητα οι ασθενείς να λάβουν θεραπεία, ίσως γιατί στον ιατρικό τρόπο σκέψης το να διορθώσει κανείς μια ορμόνη ή μια εργαστηριακά μετρήσιμη παράμετρο είναι πιο οικίο, από το να βελτιώσει μια λειτουργία που επηρεάζεται από πολλούς οργανικούς και ψυχολογικούς παράγοντες όπως η στύση. Από το σχετικό άρθρο αναδεικνύεται ότι η συντριπτική πλειοψηφία των ασθενών που έλαβε θεραπεία, έλαβε PDE5i με τη σιλδεναφίλη να έχει τη μερίδα του λέοντος μεταξύ των υπολοίπων αναστολέων. Αν και η μεθοδολογία του άρθρου δεν μπορεί να δώσει περισσότερα δεδομένα είναι κοινό μυστικό πως στη πλειοψηφία των περιπτώσεων οι ασθενείς λαμβάνουν τη φαρμακευτική αγωγή χωρίς να τους έχουν δοθεί όλες οι σχετικές πληροφορίες. Αν κάποιος χρειάζεται ένα φάρμακο για την ρύθμιση της αρτηριακής του πίεσης απλά το παίρνει και μετρά

13 τη πίεση του προκειμένου να ελέγξει την αποτελεσματικότητα του. Αν όμως έχει Στ. Δ. θα πρέπει να συνυπολογίσει κανείς τις συνυπάρχουσες παθήσεις, τους προδιαθεσικούς παράγοντες, τη ψυχολογική του κατάσταση, τη σχέση του με τη σύντροφό του, τις προσδοκίες του, κ.α και θα πρέπει να του δώσει ορθές οδηγίες χρήσης του όποιου φαρμάκου, να τον ενημερώσει για τον τρόπο δράσης και την επίδραση ψυχολογικών παραγόντων στη δράση των φαρμάκων, να του εξηγήσει ότι η βελτίωση της στύσης δεν εγγυάται και τη βελτίωση της σεξουαλικής του λειτουργίας συνολικά κλπ. Όπως είναι κατανοητό σε μια ιατρική επίσκεψη λεπτών είναι δύσκολο να γίνουν όλα αυτά. Η αντιμετώπιση της Στ. Δ. με την απλή και μόνο συνταγογραφία ενός PDE5i είναι πιθανό να μην επαρκεί. Η ιατρική κοινότητα αν και έχει αρχίσει να ρωτά και να διαγιγνώσκει τη Στ. Δ. δεν φαίνεται να είναι ακόμη έτοιμη να την αντιμετωπίσει μέχρι τέλους, καθώς είτε ο γιατρός είτε ο ασθενής συμβιβάζονται και αποδέχονται την κατάσταση, ειδικά αν μια φαρμακευτική αγωγή «δεν δούλεψε». Ο δρόμος που έχουμε να διανύσουμε είναι αρκετός. Η ιατρική κοινότητα χρειάζεται περισσότερη ιατρική ενημέρωση και ευαισθητοποίηση. Ο ασθενής χρειάζεται από εμάς περισσότερο χρόνο προκειμένου να κατανοήσει το θέμα και να συμμετάσχει σε ένα θεραπευτικό πλάνο με ρεαλιστικές προσδοκίες. Άρθρο 6 ο N. Sofikitis και συν. Mysteries, Facts, and Fiction in Varicocele Pathophysiology and Treatment Nikolaos Sofikitis a, *, Sotirios Stavrou a, Sotirios Skouros a, Fotios Dimitriadis a, Panagiota Tsounapi b, Atsushi Takenaka b a Laboratory of Molecular Urology and Genetics of Human Reproduction, Department of Urology, Ioannina University School of Medicine, Ioannina, Greece bdivision of Urology, Department of Surgery, Tottori University Faculty of Medicine, 36 Nishimachi, Yonago, Japan Σχολιάζει με τη μορφή ερωτημάτων και απαντήσεων στα σημαντικά σημεία του άρθρου, ο Καθηγητής κ. Νικόλαος Σοφικίτης 15 ΣΥΝΑΡΠΑΣΤΙΚΑ ΕΡΩΤΗΜΑΤΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΚΙΡΣΟΚΗΛΗ 1. Γιατί η αριστερή κιρσοκήλη βλάπτει τον αριστερό όρχη; Ο κύριος μηχανισμός περιλαμβάνει την Α)Ελάττωση της διαφοράς ενδοκοιλιακής και αριστεράς ορχικής θερμοκρασίας Β)Παλινδρόμηση αδρενεργικών μεταβολιτών μέσω της αριστερής έσω σπερματικής φλέβας στον αριστερό όρχη (ΘΕΩΡΙΑ ΠΟΥ ΑΝΤΙΠΡΟΣΩΠΕΥΕΙ ΠΛΑΝΗ) λόγω του ότι πειραματικά μοντέλα κιρσοκήλης έχουν δείξει ότι η εκτομή του αριστερού επινεφριδίου δεν επηρεάζει τη λειτουργία του αριστερού όρχεως σε μοντέλα κιρσοκήλης ) Γ)Υποξία του αριστερού όρχεως (ΘΕΩΡΙΑ ΠΟΥ ΑΝΤΙΠΡΟΣΩΠΕΥΕΙ ΠΛΑΝΗ) διότι η συγκέντρωση γαλακτικού οξέως στην έσω σπερματική φλέβα πειραματοζώων με κιρσοκήλη και ασθενών με κιρσοκήλη είναι ελαττωμένη και όχι αυξημένη) Δ)Οξειδωτικό stress στον αριστερό όρχη Ε)Κακή θρέψη του αριστερού όρχεως λόγω αλλαγών (αύξηση) στη δυναμική /υδροστατική πίεση του του αριστερού ορχικού εξωκυτταρίου χώρου

14 2. Γιατί η αριστερή κιρσοκήλη βλάπτει το δεξιό όρχη ; Ο κύριος μηχανισμός περιλαμβάνει Α)Μεταφορά βλαπτικών ουσιών από το αριστερό φλεβικό δίκτυο στο δεξιό φλεβικό δίκτυο (ΘΕΩΡΙΑ ΠΟΥ ΑΝΤΙΠΡΟΣΩΠΕΥΕΙ ΠΛΑΝΗ διότι οι αναστομώσεις αριστερού και φλεβικού δικτύου αφορούν τα επιπολής φλεβικά δίκτυα και όχι τα εν τω βάθει φλεβικά δίκτυα όπως φάνηκε σε φλεβογραφίες ασθενών με κιρσοκήλη) Β)Ενεργοποίηση αντανακλαστικού με κέντρο το νωτιαίο μυελό που προκαλεί διάταση της δεξιάς έσω σπερματικής φλέβας σε ασθενείς με κιρσοκήλη και πειραματικά μοντέλα κιρσοκήλης. Γ)Αλλαγές στον τόνο του συμπαθητικού συστήματος που ενεργοποιούν διάταση της δεξιάς ορχικής φλέβας) 3. Γιατί η αριστερή κιρσοκήλη βλάπτει τη σπερματογένεση στον αριστερό όρχη ; Ο κύριος μηχανισμός περιλαμβάνει Α) Δυσλειτουργία των κυττάρων Sertoli αριστερά που προκαλείται από δυσλειτουργία των κυττάρων Leydig που εκδηλώνεται με ελαττωμένη δραστικότητα της δεσμολάσης (ένζυμο σημαντικό για τη βιοσύνθεση της τεστοστερόνης) που οφείλεται στην αύξηση της αριστερής ορχικής θερμοκρασίας Β) Αυξημένο Οξειδωτικό stress στον αριστερό όρχη 4. Γιατί η αριστερή κιρσοκήλη βλάπτει τη σπερματογένεση στον δεξιό όρχη ; Α)Λόγω δυσλειτουργίας των κυττάρων Sertoli δεξιά που προκαλείται από δυσλειτουργία των κυττάρων Leydig που εκδηλώνεται από ελλατωμένη δραστικότητα της δεσμολάσης που οφείλεται στην αύξηση της δεξιάς ορχικής θερμοκρασίας Β) Λόγω Οξειδωτικόύ stress στον δεξιό όρχη 5) Γιατί η αριστερή κιρσοκήλη βλάπτει τη λειτουργία της αριστεράς επιδιδυμίδας; Α)Λόγω ελαττωμένων συγκεντρώσεων androgen-binding protein στον αυλό της αριστερής επιδιδυμίδας λόγω της δυσλειτουργίας που προκαλείται στα κύτταρα Sertoli αριστερά B) Λόγω ελαττωμένων συγκεντρώσεων τεστοστερόνης στον αυλό της αριστερής επιδιδυμίδας λόγω της δυσλειτουργίας που προκαλείται στα κύτταρα Leydig αριστερά. 6) Γιατί η αριστερή κιρσοκήλη βλάπτει τη λειτουργία της δεξιάς επιδιδυμίδας; Α)Λόγω ελαττωμένων συγκεντρώσεων androgen-binding protein στον αυλό της δεξιάς επιδιδυμίδας λόγω της δυσλειτουργίας που προκαλείται στα τα κύτταρα Sertoli δεξιά. B) Λόγω ελαττωμένων συγκεντρώσεων τεστοστερόνης στον αυλό της δεξιάς επιδιδυμίδας λόγω της δυσλειτουργίας που προκαλείται στα κύτταρα Leydig δεξιά. 7)Γιατι η αριστερά κιρσοκήλη βλάπτει τη γονιμότητα; Α)Λόγω ελαττωμένου αριθμού σπερματοζωαρίων/ml ενίοτε που οφείλεται στην αμφοτερόπλευρη βλάβη στη σπερματογένεση Β)Λόγω ελαττωμένης κινητικότητας σπερματοζωαρίων ενίοτε που οφείλεται στην αμφοτερόπλευρη βλάβη στην επιδιδυμική λειτουργία

15 Γ)Λόγω υπερβολικού οξειδωτικού stress στο ίδιο το σπερματοζωάριο που οφείλεται στην κατακράτηση του κυτταροπλασματικού σταγoνιδίου Δ)Λόγω ελαττωμένης ικανότητας του ωαρίου που γονιμοποιείται από σπερματοζωάριο ανδρός με κιρσοκήλη να πυροδοτήσει εμβρυική ανάπτυξη ικανή για εμφύτευση. Ε)Λόγω ελαττωμένης ποσότητας ακροσίνης στα σπερματοζωάρια ανδρών με κιρσοκήλη. 8) Γιατί κάποιοι άνδρες με κιρσοκήλη είναι γόνιμοι; Η γονιμότητα σε έναν άνδρα με κιρσοκήλη μπορεί να οφείλεται Α)στο ότι η πατρότητα επιτεύχθηκε όταν η λειτουργία της σπερματογένεσης ήταν φυσιολογική ή οριακή και αργότερα ο συγκεκριμένος άνδρας έγινε υπογόνιμος λόγω της προοδευτικής ορχικής βλάβης που προκαλεί η κιρσοκήλη χωρίς να το μάθει ποτέ αφού ποτέ δεν επιθύμησε να αποκτήσει παιδιά. Β)στο ότι ένας υποπληθυσμός ανδρών με κιρσοκήλη έχει πολύ εκτενώς ανεπτυγμένο λεμφικό δίκτυο στον εξωκυττάριο χώρο του όρχεως και επομένως μπορεί να ελαττώνει την αυξημένη υδροστατική πίεση στον εξωκυττάριο χώρο του όρχεως με συνέπεια την αποφυγή πλημμελούς θρέψης στον όρχη και τη διατήρηση της σπερματογέννεσης. 9) Γιατί η παχυσαρκία προστατεύει από την ανάπτυξη κιρσοκήλης; Διότι το οπισθοπεριτοναικό λίπος προστατεύει από τη παλινδρόμηση αίματος μέσω της αριστερής έσω σπερματικής φλέβας. 10)Γιατί μερικοί άνδρες μετά τη χειρουργική αποκατάσταση κιρσοκήλης έχουν βελτίωση σε μία, δύο, ή τρις παραμέτρους του σπερμοδιαγράμματος ενώ ένας άλλος υποπληθυσμός ανδρών με κιρσοκήλη δεν παρουσιάζει βελτίωση σε καμία παράμετρο του σπερμοδιαγράμματος μετά τη χειρουργική αποκατάσταση της κιρσοκήλης; Α)Η βελτίωση του αριθμού των σπερματοζωαρίων μετά τη χειρουργική αποκατάσταση της κιρσοκήλης εξαρτάται από το αν η επίδραση της κιρσοκήλης στην εκκριτική λειτουργία των κυττάρων Sertoli είναι αναστρέψιμη ή όχι. Αν η βλάβη στην εκκριτική λειτουργία των κυττάρων Sertoli είναι αναστρέψιμη τότε είναι δυνατή η βελτίωση του αριθμού των σπερματοζωαρίων μετά τη χειρουργική αποκατάσταση της κιρσοκήλης. Β)Η βελτίωση της κινητικότητας των σπερματοζωαρίων μετά τη χειρουργική αποκατάσταση της κιρσοκήλης εξαρτάται από το αν η επίδραση της κιρσοκήλης στην λειτουργία της επιδιδυμίδας είναι αναστρέψιμη ή όχι. Αν η βλάβη στην λειτουργία ωρίμανσης σπερματοζωαρίων στη επιδιδυμίδα είναι αναστρέψιμη τότε είναι δυνατή η βελτίωση της κινητικότητας των σπερματοζωαρίων μετά τη χειρουργική αποκατάσταση της κιρσοκήλης. 11)Ποια είναι η επέμβαση εκλογής για την αποκατάσταση κιρσοκήλης; Η επέμβαση εκλογής για την αποκατάσταση κιρσοκήλης είναι η υποβουβωνική μικροχειρουργική αποκατάσταση διότι Α)Προκαλεί ελάχιστο πόνο διότι ο χειρουργός δεν ανοίγει την απονεύρωση του έξω λοξού κοιλιακού μυός Β)Δεν τραυματίζονται οι ορχικές αρτηρίες. Σημειώνεται ότι η διατήρηση της έξω σπερματικής αρτηρίας και της αρτηρίας του σπερματικού πόρου μετά από κάκωση της αριστερής έσω σπερματικής αρτηρίας δεν εγγυώνται πάντα τη διατήρηση της ορχικής λειτουργίας χωρίς πλημμελή θρέψη του όρχεως

16 Γ)Επιτρέπει τη διατήρηση των λεμφαγγείων. Σημειώνεται ότι ο τραυματισμός των λεμφαγγείων προκαλεί αύξηση της υδροστατικής πίεσης του ορχικού εξωκυτταρίου χώρου με αποτέλεσμα πλημμελή θρέψη του όρχεως. Δ)Επιτρέπει την απολίνωση του συστήματος cremasterium plexus-external spermatic vein και επιπρόσθετα του pampiniform plexus-internal spermatic vein. Σημειώνεται ότι ένα 20% τωνκιρσοκηλών οφείλεται σε διάταση του cremasterium plexus και όχι του pampiniform plexus. 12)Ποιες είναι οι δυσκολίες για να εκτιμηθούν τα αποτελέσματα διαφορετικών κλινικών μελετών που επικεντρώνονται στην αξιολόγηση των αποτελεσμάτων της αποκατάστασης της κιρσοκήλης στη γονιμότητα; Α)Ένας μεγάλος αριθμός δημοσιευμένων μελετών δεν περιλαμβάνει ομάδα ελέγχου. Β)Οι περισσότερες μελέτες που αφορούν την επίδραση της αποκατάστασης της κιρσοκήλης στη γονιμότητα εστιάζονται στην επίδραση της αποκατάστασης της κιρσοκήλης στη συγκέντρωση των σπερματοζωαρίων, στην κινητικότητα των σπερματοζωαρίων και στη μορφολογία των σπερματοζωαρίων. Είναι γνωστή όμως η αδυναμία των παραμέτρων του σπερμοδιαγράμματος να δώσουν ισχυρή πρόγνωση για τη γονιμοποιητική ικανότητα των σπερματοζωαρίων είτε in vivo ή in vitro. Γ)Οι περισσότερες μεταναλύσεις που αξιολογούν την επίδραση της αποκατάστασης της κιρσοκήλης στη γονιμοποιητική ικανότητα ΠΑΡΑΔΟΞΩΣ δεν περιλαμβάνουν μελέτες στις οποίες η μικροχειρουργική αποκατάσταση της κιρσοκήλης (δηλαδή η μέθοδος εκλογής) χρησιμοποιήθηκε. Δ)Ένας μεγάλος αριθμός μελετών αξιολογούν το αποτέλεσμα της κιρσοκήλης στην επίτευξη εγκυμοσύνης. Δυστυχώς σε τέτοιες μελέτες η αναπαραγωγική ικανότητα της γυναίκας δεν μπορεί να ελεγχθεί. Ακόμη και αν μία γυναίκα έχει υποστεί έλεγχο γονιμότητας η πιθανότητα ιδιοπαθούς υπογονιμότητας δεν μπορεί να εξαιρεθεί. 13. Ποιο είναι το καλύτερο πειραματικό μοντέλο κιρσοκήλης; Α)Ο αρουραίος διότι η αριστερή έσω σπερματική φλέβα εκβάλει στην αριστερή νεφρική φλέβα, Β)Το κουνέλι ή ο σκύλος δεν αντιπροσωπεύουν το καλύτερο πειραματικό μοντέλο κιρσοκήλης διότι η αριστερή έσω σπερματική φλέβα δεν εκβάλει στην αριστερή νεφρική φλέβα, αλλά εκβάλουν σε οσφυϊκές φλέβες. 14. Χορήγηση μεγάλων δόσεων αντιοξειδωτικών ουσιών βελτιώνει τη λειτουργία του όρχεως με κιρσοκήλη; Όχι. Αντιθετα την επιδεινώνει περισσότερο διότι ένας βαθμός οξειδωτικού stress είναι απαραίτητος για τη φωσφωρυλίωση της τυροσίνης των σπερματοζωαρίων και την απόκτηση της ικανότητας των σπερματοζωαρίων για κίνηση. 15. Αν μετά τη χειρουργική αποκατάσταση της κιρσοκήλης σε ασθενή με αζωοσπερμία εμφανισθούν σπερματοζωάρια τι πρέπει να γίνει; ΑΜΕΣΗ ΚΑΤΑΨΥΞΗ ΤΩΝ ΣΠΕΡΜΑΤΟΖΩΑΡΙΩΝ ΑΠΟ ΤΟ ΣΠΕΡΜΑΤΙΚΟ ΥΓΡΟ ΔΙΟΤΙ Η ΕΜΦΑΝΙΣΗ ΤΩΝ ΣΠΕΡΜΑΤΟΖΩΑΡΙΩΝ ΕΪΝΑΙ ΠΡΟΣΚΑΙΡΗ