Ασθενής με κεφαλαλγία, ζάλη και αναφερόμενο εμπύρετο

Transcript

1 Ασθενής με κεφαλαλγία, ζάλη και αναφερόμενο εμπύρετο Τσιλιγγίρης Δημήτριος Ειδικευόμενος Παθολογίας Α ΠΠΚ Ψυχογυιού Μήνα Λέκτορας Παθολογίας Λοιμωξιολογίας Α ΠΠΚ

2 Ασθενής Άνδρας 37 ετών Καταγωγή από Ουγκάντα Αφρικής Εγκατεστημένος στην Ελλάδα από 10ετίας Φοιτητής στη Θεολογική Σχολή του ΕΚΠΑ Περιστασιακά εργαζόμενος στην τοποθέτηση χλοοταπήτων

3 Αιτία Εισόδου Επιληπτική Κρίση

4 Παρούσα Νόσος Προ 15ημέρου εξέταση στο Παθολογικό Ε.Ι. λόγω αναφερομένου εμπυρέτου, κεφαλαλγίας, εμέτων Κλινικώς ουδέν το αξιοσημείωτο Εργαστηριακώς ορθόχρωμη-ορθοκυτταρική αναιμία(hb 11.5 g/dl) Συνεστήθη λήψη αντιβιοτικής αγωγή (Αμοξικιλλίνη/Κλαβουλανικό Οξύ ( )mg x 3 per os) με συνακόλουθη αναφερόμενη απυρεξία, εμμονή της λοιπής συμπτωματολογίας

5 Παρούσα Νόσος Από 48ωρου επίτασητης κεφαλαλγίας / αυχεναλγίας, δυσχέρεια κι άλγος κατά τη στροφή της κεφαλής Πυρετικό κύμα (38C) προ 24ώρου, καλώς ανεκτό

6 Παρούσα Νόσος Κατά την παραμονή εντός του ΤΕΠ Εμφάνιση τονικών συσπάσεων άνω άκρων με καθήλωση βλέμματος προς τα ΑΡ αυτόματης αποδρομής εντός ολίγων sec

7 Ατομικό Αναμνηστικό Γαστρίτιδα σχετιζόμενη με H. pylori (γαστροσκόπηση) θεραπεία εκρίζωσης Τb Rabeprazole 20mg S: 1x1

8 Έξεις Συνήθειες Ζωής Κάπνισμα (-) Αλκοόλ (-) Λοιπές ψυχοτρόπες ουσίες (-) Κάτοικος Ουγκάντας μέχρι προ 10 ετίας Τακτικές επισκέψεις στον τόπο καταγωγής (τελευταία προ έτους)

9 Οικογενειακό Ιστορικό Πατέρας θανών σε ατύχημα Έγγαμος από 6ετίας, πατέρας ενός θήλεος υγιούς τέκνου 3 ετών

10 Ανασκόπηση Συστημάτων Κεφαλαλγία ιδία ινιακής εντόπισης Αυχεναλγία δυσχέρεια και άλγος κατά τις στροφικές κινήσεις της κεφαλής Φωτοφοβία Κακουχία, μυϊκή αδυναμία

11 Κλινική Εξέταση Όψη μετριως καλή, θρέψη ικανοποιητική GCS 15/15, προσανατολισμένος σε χώρο - χρόνο - πρόσωπα ΑΠ 130/70mmHg, HR 75/min (ρυθμικοί), SpO2 99% (fio2 21%) S1, S2 ευκρινείς, ρυθμικοί Αναπνευστικό ψιθύρισμα ομότιμα ακουστό, χωρίς εντοπισμένα ευρήματα Κοιλία Μαλθακή, Ευπίεστη, Ανώδυνη με εντερικούς ήχους εντός του φυσιολογικού φάσματος, Υποχόνδρια αψηλάφητα Απουσία Ψηλαφητής λεμφαδενοπάθειας Περιφερικές αρτηριακές σφύξεις ομότιμα ψηλαφητές

12 Κλινική Εξέταση Νευρολογική εξέταση Αυχενική δυσκαμψία Σημεία Kernig, Brudzinski ΘΕΤΙΚΑ Συμμετρική επιπολής / εν τω βάθει αισθητικότητα Φυσιολογική, συμμετρική μυική ισχύς Τενόντια αντανακλαστικά συμμετρικώς εκλυόμενα Σημείο Βarré (άνω και κάτω άκρων) αρνητικό Απουσία νυσταγμού

13 Τρέχουσα διάγνωση? Διαγνωστική Εξέταση?

14 Τρέχουσα διάγνωση Λοίμωξη ΚΝΣ Διαγνωστική Εξέταση Οσφυονωτιαία Παρακέντηση

15 Παρακλινικός Έλεγχος Γενική αίματος: Ηct 33.5%, Hb 11.4g/dl, WBCs 6820 K/μl (poly 4000 K/μl, lymph 2290 K/μl, mono 540 K/μl), PLTs 165 K/μl Βιοχημικός Έλεγχος: Urea 16 mg/dl, Creat 0.9 mg/dl, SGOT 23 U/lt, SGPT 23 U/lt, Tbil 0.48 mg/dl, dbil 0.18 mg/dl, ALP 79 U/lt, γgt 62 U/lt, Na 136 meq/lt, K 3.8 meq/lt, Ca 9.0 mg/dl, Mg 1.68 mg/dl, TotPrt 7.7 g/dl, Albumin 3.7 g/dl Ηλεκτροφόρηση Πρωτεϊνών: Διάχυτη Υπεργαμμασφαιριναιμία (1.91 g/dl) Δείκτες Φλεγμονής: TKE 51 mm/h, CRP <3.17 Γενική Εξέταση Ούρων: ΕΒ 1008, ph 6, RBCs 0-2 KOΠ, WBCs 0-2 ΚΟΠ,

16 Παρακλινικός Έλεγχος Oσφυονωτιαία Παρακέντηση Αιμορραγική Διάθεση Επισκληρίδιο? Απόστημα Κλινικές ενδείξεις αυξημένης ενδοκράνιας πίεσης, εστιακή νευρολογική σημειολογία, διαταραχή επιπέδου συνείδησης

17 Κλινικός-Παρακλινικός Έλεγχος Βυθοσκόπηση: Βαμβακόμορφο εξίδρωμα κροταφικά της οπτικής θηλής ΔΕ οφθαλμού (απουσία οιδήματος οπτικής θηλής) CT Εγκεφάλου: Μικροϊσχαιμικούτύπου αλλοιώσεις στην παρεγκεφαλίδα μη συμβατές με την ηλικία του ασθενούς (απουσία ΧΚΕ, εγκεφαλικού οιδήματος)

18 Παρακλινικός Έλεγχος Οσφυονωτιαία Παρακέντηση Όψη ΕΝΥ:Άχρουν Ελαφρώς θολό Γενική Εξέταση: 123κκχ (Φ.Τ< 5) Χρώση Giemsa: Λεμφοκυτταρικός τύπος Βιοχημική Εξέταση: Γλυκόζη 38 mg/dl Ορού: 130mg/dl), Λεύκωμα: 137 mg/dl (< 45mg/dl) Χρώση Gram: Αρνητική Χρώση Ziehl-Neelsen: Αρνητική

19 Παρακλινικός Έλεγχος Οσφυονωτιαία Παρακέντηση Χρώση Σινικής Μελάνης

20 Παρακλινικός Έλεγχος Καλλιέργεια ΕΝΥ: Cryptococcus neoformans(4 η ημέρα) Καλλιέργεια Αίματος:Cryptococcus neoformans (4 η ημέρα) Αντιγόνο Κρυπτοκόκκου ΕΝΥ: 1/6400 Αντιγόνο Κρυπτοκόκκου Ορού: 1/12800

21 Παρακλινικός Έλεγχος AntiHIV Abs (ELISA): Θετικά Επιβεβαίωση με Western Blot CD4+ :67/μl HIV RNA: Εκκρεμεί

22 Διάγνωση Κρυπτοκοκκική Μηνιγγίτιδα σε έδαφος HIV λοίμωξης / ΑΙDS

23 Πορεία Νόσου Μετά από τη λήψη του αποτελέσματος της χρώσης σινικής μελάνης έγινε άμεση έναρξη συνδυασμού Λιποσωμιακής Αμφοτερικίνης Β και 5-Φθοριοκυτοσίνης

24 Cryptococcus spp Ομάδα βασιδιομυκήτων (19 είδη) Ανάμορφος μύκητας: Cryptococcus (ασεξουαλική μορφή) περιβαλλομένος από πολυσακχαριδική κάψα Αναπαραγωγή με απλή εκβλάστηση Υποστρόγγυλα/Ωοειδή βλαστοκονίδια 3-7μm Στο περιβάλλον & λοιμώξεις Τελειόμορφος μύκητας: Filobasidiella (σεξουαλική μορφή) από σύντηξη a/alpha αναπαραγωγικών τύπων μείωση βασιδιοσπόρια(1-2μm), απλοειδή (IN VITRO)

25 Cryptococcus neoformans Είδος Ορότυπος F(πολυσακχαρι δικής κάψας) Ποικιλλία (DNA Typing) Οικολογία Γεωγραφία Νόσος neoformans A grubii GITπτηνών(Πουλερικά, καναρίνια, παπαγάλοι), έδαφος, σηπόμενη βλάστηση neoformans B gattii Eucalyptus camaldulensis/tereticornis Παγκόσμια Ανοσοκατεσταλμένοι >Ανοσοεπαρκείς Τροπική ζώνη, Ωκεανία, Β/Δ Ακτή Βόρειας Αμερικής Ανοσοκατεσταλμένοι -Ανοσοεπαρκείς neoformans C gattii Oμοίως με Β Oμοίως με Β Ανοσοκατεσταλμένοι -Ανοσοεπαρκείς neoformans D neoformans Ομοίως με Α neoformans AD? Ομοίως με Α Γαλλία, Ιταλία, Δανία, Ελβετία, Γερμανία (Νοn-neoformans sp: C. albidus, claurentii) Ανοσοκατεσταλμένοι >>Ανοσοεπαρκείς

26 Cryptococcus neoformans Παράγοντες λοιμογονικότητας Πολυσακχαριδική κάψα (90% γλυκουρονυλ-ξυλο-μαννάνη) Αντιφαγοκυτταρικός φραγμός Αχρήστευση συμπληρώματος (δέσμευση) Απορρύθμιση έκκρισης κυτταροκινών Δυσχερής αντιγονοπαρουσίαση Προαγωγή εγκεφαλικού οιδήματος Άμεση τοξική δράση σε κυτταρικά οργανίδια Επαγωγή της σύνθεσής του in vivo (CO2, Fe ορού) Σημαντικός o ρόλος στη διάγνωση (Σινική Μελάνη, Αντιγονικός τίτλος ορού/ενυ)

27 Cryptococcus neoformans Παραγωγή μελανίνης (από DOPA, κατεχολαμίνες) Αντοχή σε συνθήκες οξειδωτικού stress (επιβίωση στο φαγολυσσόσωμα) Παρεμπόδιση της οψωνινοποίησης από ανοσοσφαιρίνες Προστασία από τις αλλαγές θερμοκρασίας Τροπισμός ή/και εκδήλωση λοιμογόνου δράσης στο ΚΝΣ Ανάπτυξη σε θερμοκρασία σώματος (37 ο C) Βέλτιστη 30-35C, Max 40 C Άλλοι(φωσφολιπάσες, υπεροξειδική δισμουτάση, flavohb κτλ)

28 Παθογένεια Κρυπτοκοκκικής Λοίμωξης 1) Εισπνοή λοιμογόνου σωματιδίου (αφυδατωμένο βλαστοκονίδιομε ατελή, λεπτή κάψα ή βασιδιοσπόριο) 2) Φαγοκυττάρωση από κυψελιδικά μακροφάγα 3)Επαγωγή Τh-1 ανοσολογικής απόκρισης κοκκιωματώδης φλεγμονή ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑ Λοιμογονικότητα Φορτιο Ανοσολογική κατάσταση Αποτελεσματική ανοσολογική απόκριση Κάθαρση Περιορισμός μυκήτων σε ενδοπνευμονικούς όζους ή λεμφαδένες Λανθάνουσα κατάσταση Ανάπτυξη Ανοσοανεπάρκειας Αναποτελεσματική απόκριση (ανοσοκαταστολή) πολλαπλασιασμός / αιματογενής διασπορά

29 Παθογένεια Κρυπτοκοκκικής Λοίμωξης

30 Καταστάσεις σχετιζόμενες με επιρρέπεια σε Κρυπτοκοκκική λοίμωξη ΗΙV Λοίμωξη (CD4 + <200/μl) Μεταμοσχεύσεις συμπαγών οργάνων Θεραπεία με κορτικοστεροειδή Λεμφοϋπερπλαστικά νοσήματα Σαρκοείδωση Νοσήματα συνδετικού ιστού Ηπατική Κίρρωση Περιτοναϊκή Διάλυση Ιδιοπαθής HIV(-) CD4+ λεμφοπενία Σακχαρώδης Διαβήτης Προχωρημένη ηλικία Υπερ-IgM σύνδρομα Υπερ-ΙgE σύνδρομο Ισχυρή υποψία σε συμβατές κλινικές εικόνες!!!

31 Κλινικές Εκδηλώσεις Πνεύμονας: Ασυμπτωματικός αποικισμός αεραγωγών Λοβώδης Πνευμονία Διάμεσα διηθήματα Κοιλοτικές Βλάβες Μεσοθωρακική/Πυλαία Λεμφαδενοπάθεια Πλευριτική Συλλογή/Εμπύημα Πνευματοκήλη/Αυτόματος Πνευμοθώρακας Κεγχροειδής Διασπορά ARDS Σε όλους τους ασθενείς με πνευμονική κρυπτοκόκκωση και θετικό αντιγόνο ορού απαιτείται αναζήτηση επιπλέον εστίας (ΚΝΣ, δέρμα, ΑΜΚ) Σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς με πνευμονική λοίμωξη ΟΝΠ (ακόμα και επί απουσίας συμπτωμάτων από το ΚΝΣ)

32 Κλινικές Εκδηλώσεις Πνεύμονας(Ανοσοεπαρκείς Αθενείς) Ασυμπτωματικός αποικισμός αεραγωγών (κ/α πτυέλων) Ασυμπτωματική/Ολιγοσυμπτωματική λοίμωξη με παθολογική Ro θώρακος Συμπτωματική Λοίμωξη (πυρετός, θωρακαλγία, βήχας)

33 Κλινικές Εκδηλώσεις Πνεύμονας (ανοσοκατεσταλμένοι ασθενείς) Στη συντριπτική πλειονότητα συμπτωματική (πυρετός, βήχας, απώλεια βάρους, θωρακαλγία) Ταχύτερη εξέλιξη / Βαρύτερη κλινική εικόνα (+ΑRDS) Συχνή συνύπαρξη άλλης ευκαιριακής λοίμωξης (Μ. Tuberculosis & άτυπα, PCP, CMV πνευμονίτιδα, Nocardia) Aρκετάσυνήθης η διάσπαρτη/κνσ λοίμωξη χωρίς αναπνευστική συνδρομή(φυσιολογική CXR)

34 Κλινικές Εκδηλώσεις Κεντρικό Νευρικό Σύστημα Υποξεία > Οξεία/Χρόνια Μηνιγγίτιδα (κεφαλαλγία, εμπύρετό, διαταραχή επιπέδου συνείδησης, επιληπτική κρίση, διαταραχή μνήμης) Κρυπτοκόκκωμα (var gattii > άλλα) Προσβολή κρανιακών νέυρων Ανοϊκή συνδρομή (Επικοινωνών υδροκέφαλος) Τ1 CT Τ2 Flair

35 Κλινικές Εκδηλώσεις Δέρμα (Τυπική Βλάβη Βλατίδα με μαλθακό ή εξελκωμένο κέντρο) Κηλίδες Βλατίδες Κυστίδια Υποδόρια αποστήματα / Συρίγγια Πλάκες Κυτταρίτιδα Πορφύρα Ακμοειδές Εξάνθημα Έλκη Φυσσαλίδες Δίκην Ερπητοειδούς Δερματίτιδας Δίκην Μολυσματιικής Τερμίνθου Εμφάνιση σε ανοσοκατεσταλμένο Β Ι Ο Ψ Ι Α Ιστολογική Εξέταση/Καλλιέργεια

36 Κλινικές Εκδηλώσεις Δέρμα Ένδειξη διάσπαρτης Κρυπτοκοκκικής λοίμωξης Πρωτοπαθής Δερματική Κρυπτοκόκκωση από άμεσο ενοφθαλμισμό (σπάνια)

37 Κλινικές Εκδηλώσεις The immunosuppressant FK506 and its nonimmunosuppressive analog L-685,818 are toxic to Cryptococcus neoformans by inhibition of a common target protein. Odom A,Del Poeta M,Perfect J,Heitman J. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:

38 Κλινικές Εκδηλώσεις Λοιπά συστήματα Οφθαλμός Οίδημα οπτικής θηλής Πάρεση Οφθαλμικών μυών Κερατίτιδα Χοριοαμφιβληστροειδίτιδα Ενδοφθαλμίτιδα Οπτική νευρίτιδα Ουροποιογεννητικό Προστατίτιδα Λοίμωξη ουροφόρων οδών Νεφρικό Απόστημα Βλάβες γεννητικών οργάνων Ερειστικό Οστεολυτικές βλάβες Αρθρίτιδα Καρδιαγγειακό Κρυπτοκοκκαιμία Ενδοκαρδίτιδα (φυσικών/προσθετικών) Μυοκαρδίτιδα Περικαρδίτιδα Λοίμωξη αγγειακού Μοσχεύματος Γαστρεντερικό Οισοφαγικά Οζίδια Οζώδεις/Ελκωτικές βλεννογονικές βλάβες Ηπατίτιδα Περιτονίτιδα Παγκρεατικές μάζες Μαστός Αποστήματα Μασχαλιαία λεμφαδενοπάθεια Ενδοκρινείς Αδένες Θυρεοειδίτις Θυρεοειδικές μάζες Επινεφριδική ανεπάρκεια Τραχηλοπροσωπική Χώρα Ουλίτιδα Παραρρινοκολπίτιδα Προσβολή σιελογόνων αδένων

39 Άμεση Μικροσκόπηση: Διάγνωση Xρώση σινικής μελάνης (india ink) Χρήσιμη στο ΕΝΥ (αδύνατη η ερμηνεία σε ούρα, πτύελα BAL) Eυαισθησία στο ΕΝΥ: 50% (non-aids), 80% (AIDS) Άλλες(Gram, hematoxylin eosin, fontana-mason, alcian blue, mucicarmine.)

40 Διάγνωση Καλλιέργειες: (Αίμα, ΕΝΥ, Βρογχικές εκκρίσεις, Υλικό βιοψίας, Ούρα) Ευχερής ανάπτυξη στα περισσότερα θρεπτικά υλικά εντός 3-7 ημερών Διαφοροδιάγνωση από άλλα ειδών μυκήτων και μεταξύ οροτύπων με καλλιέργεια σε ειδικά θρεπτικά υλικά, βιοχημικές μεθόδους ή αναγνώριση ειδικών αλληλουχιών DNA

41 Ορολογικές μέθοδοι: Διάγνωση Πολυσακχαριδικό Αντιγόνο: 90% ευαισθησία / ειδικότητα (Αίμα, ΕΝΥ) Χρήσιμο σα screening test σε εμπύρετους, ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς, σε περιοχές υψηλής επίπτωσης (υψηλή θετική προγωστική αξία) Πνευμονική Κρυπτοκόκκωση + Θετικό αντιγόνο ορού = Εξωπνευμονική διασπορά Θετικό αντιγόνο ΕΝΥ = πιθανότατη η μηνιγγοεγκεφαλικήλοίμωξη, ακόμα και επί απουσίας συμπτωμάτων ή άλλης εργαστηριακής επιβεβαίωσης Όχι δείκτης επιτυχούς θεραπείας αλλά σε υψηλούς τίτλους (>1:1024) προγνωστικός ρόλος Αντικρυπτοκοκκικά Αντισώματα Δεν είναι χρήσιμα στη διάγνωση και λήψη θεραπευτικών αποφάσεων

42 Αμφοτερικίνη Β Θεραπεία Λιποσωμιακή Αμφοτερικίνη Β Αζόλες (φλουκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη) Φθοριοκυτοσίνη Εγγενής αντοχή στις εχινοκανδίνες

43 Θεραπεία Μηνιγγοεγκεφαλίτιδα σε HIV+ ασθενή ή/και διάσπαρτη νόσος: Θεραπεία Έναρξης: ΑμφοτερικίνηΒ (0.7 1 mg/kg/ημέρα) ή ΛιποσωμιακήΑμφοτερικίνηΒ (3-4 mg/kg/ημέρα) + 5-Φθοριοκυτοσίνη (100 mg / kg/ημέρα) για 2 εβδομάδες Εναλλακτικά ΑμφοτερικίνηΒ (0.7 1 mg/kg/ημέρα) ή ΛιποσωμιακήΑμφοτερικίνηΒ (3-4mg/kg/ημέρα)για 4-6 εβδομάδες (Μη ανοχή ή αδυναμία να εξασφαλισθεί 5- Φθοριοκυτοσίνη) ή Φλουκοναζόλη( mg/ημέρα) για εβδομάδες (αδυναμία πρόσβασης σε Αμφοτερικίνη Β και Φθοριοκυτοσίνη)

44 Θεραπεία σταθεροποίησης Θεραπεία Φλουκοναζόλη ( mg/ ημέρα) για 8 εβδομάδες Θεραπεία συντήρησης Φλουκοναζόλη (200 mg/ ημέρα) μέχρι συμπλήρωσης 1 έτους συνολικής αγωγής Κατόπιν Εάν CD4+ > 100/μl διακοπή αγωγής Εάν CD4+ < 100/μl δευτερογενής προφύλαξη με φλουκοναζόληστη δόση συντήρησης Πρωτογενής προφύλαξη δε συνιστάται*

45 Θεραπεία Έναρξη HAART μετά 2 10 εβδομάδες αντικρυπτοκοκκικής αγωγής ΙRIS (Immune Inflammatory Reconstitution Syndrome) Έναρξη HAART, μείωση έντασης ή διακοπή ανοσοκατασταλτικής αγωγής Από λίγες μέρες έως πολλούς μήνες μετά από την εφαρμογή Επιδείνωση συμπτωματολογίας από το ΚΝΣ (δ/δαπό πρόοδο νόσου, νέα ευκαιριακή λοίμωξη, υδροκέφαλος) ή εμφάνιση συμπτωματολογίας από άλλο σύστημα Θεραπεία: επί σφοδρότητας συμπτωμάτων από το ΚΝΣ χορήγηση κορτικοστεροειδών χωρίς διακοπή της αντικρυπτοκοκκικής αγωγής

46 Θεραπεία Αυξημένη ενδοκράνια πίεση (υδροκέφαλος) >25cmH2O στο 50% (αυξημένη πρώιμη νοσηρότητα / θνητότητα) Επί συμπτωμάτων καθημερινές ΟΝΠ με στόχο μείωση πιέσηςενυ στο φυσιολογικό ή κατά 50%) μέχρις σταθεροποίησης αυτής και ύφεσης της συμπτωματολογίας Επί εμμονής μετά επιτυχή έλεγχο της λοίμωξης μόνιμη κοιλιοπεριτοναϊκή παροχέτευση

47 Θεραπεία Κρυπτοκοκκική Πνευμονία (ανεξαρτήτως βαθμού ανοσοεπάρκειας) Ήπια/Μέτριας Βαρύτητας: Φλουκοναζόλη 400mg για 6 12 μήνες Βαρεία: Όμοια με θεραπεία μηνιγγοεγκεφαλίτιδας Εξωπνευμονική& Εξω-ΚΝΣ νόσος Κρυπτοκοκκαιμία: Όμοια με θεραπεία μηνιγγοεγκεφαλίτιδας Μονήρης εστία (πχ δέρμα), απουσία κρυπτοκοκκαιμίας: Φλουκοναζόλη400mg για 6 12 μήνες

48 Ο ασθενής Κατά την πρώτη εβδομάδα της νοσηλείας εμμονήσημειολογίας και επιδείνωση των συμπτωμάτων. Σε νέα ΟΝΠ φυσιολογική ΠΕΝΥ Προοδευτική βελτίωση μέχρι πλήρους ύφεσης ΟΝΠ στις 2 εβδομάδες αγωγής εντόνως θετική χρώση σινικής συνεχιση αγωγής έναρξης Νέα ΟΝΠ σήμερα προς λήψη θεραπευτικών αποφάσεων Καθ όλη τη διάρκεια της αγωγής άριστη ανοχή αυτής, απουσία σοβαρών ΑΕ (αναστρέψιμη διαταραχή νεφρικής λειτουργίας)

49