ΜΑΘΗΜΑΤΑ ΜΟΡΙΑΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ 1. Α.Παπαχατζοπούλου

Transcript

1 ΜΑΘΗΜΑΤΑ ΜΟΡΙΑΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ 1 ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΧΗΜΕΙΑΣ Α.Παπαχατζοπούλου

2 H Μοριακή Iατρική ( ή Γονιδιωματική Ιατρική) είναι ο συγκερασμός της επιστήμηςτηςβιολογίαςκαιτηςιατρικής. ίνει έμφαση στην κατανόηση του ρόλου των μοριακών μηχανισμών και της γενετικής πληροφορίας στηνυγείααλλάκαιτηνασθένειακαιστοχεύειστηνεξατομικευμένη ορθολογιστική κλινική πράξη. Η Μοριακή Ιατρική έρχεται ακριβώς για να αντιστοιχίσει τον κλινικό φαινότυπο των νοσολογικών οντοτήτων με τις υποκείμενες δομικές και λειτουργικές διαταραχές των κυτταρικών μακρομορίων, εξετάζει, δηλαδή, τον τρόπο με τον οποίο εμφανίζεται ή μπορεί να προληφθεί η ασθένεια στο κυτταρικό ή/και μοριακό επίπεδο Η Μοριακή Ιατρική με την νέα γνώση, που μας παρέχει αναμένεται να αποτυπώσει μια «ολιστική» εικόνα της παθοφυσιολογίας των νοσημάτων, που θα ξεκινά από το μοριακό επίπεδο και θα καταλήγει στην ορατή εκδήλωση της νόσου. Μέσα από αυτή την πορεία αναδεικνύεται ένα φάσμα στόχων, που θα επιτρέπουν για πρώτη φορά παρεμβάσεις εκεί που βρίσκεται η αιτία της νόσου με μεγάλη ακρίβεια στόχευσης.

3 Πώς προκαλείται ο κλινικός φαινότυπος; Πόσο συμβάλλει το γονιδίωμα γονότυπος και πόσο το περιβάλλον στον κλινικό φαινότυπο;

4 Τι είναι γονότυπος; Γονότυπος: η γενετική σύσταση ενός ατόμου, όλο το DNA γονιδιώματος του ή ενός συγκεκριμένου τμήματος DNA που περιέχει γονίδιο/α γενετικός τόπος Τι είναι φαινότυπος; Φαινότυπος: Τα παρατηρούμενα βιοχημικά, φυσιολογικά και μορφολογικά χαρακτηριστικά ενός ατόμου, όπως αυτά καθορίζονται από τον γονότυπό του και το περιβάλλον στο οποίο ο συγκεκριμένος γονότυπος εκφράζεται.

5 Το γενετικό υπόστρωμα των σπάνιων & κοινών νοσημάτων Τα μονογονιδιακά νοσήματα είναι σπάνια με μικρή σχετικά συχνότητα στον πληθυσμό, αλλά παγκόσμια η συχνότητά τους είναι σχετικά μεγάλη. Τα πολυπαραγοντικά νοσήματα εμφανίζουν μεγάλη συχνότητα και χαρακτηρίζονται ως κοινά. Καρδιαγγειακά- Υπέρταση Αιμοσφαιρινοπάθειες ιαβήτης Ελονοσία Κυστική Ϊνωση AIDS Σχιζοφρένεια Μυική υστροφία Γρίπη Γονίδια Μονογονιδιακά Νοσήματα (σπάνια) Πολυπαραγοντικά Νοσήματα (κοινά) Περιβάλλον = γονότυπος = περιβάλλον Γενικά έχουν καταγραφεί με μονογονιδιακά νοσήματα που χαρακτηρίζονται ως σπάνια. Ένα νόσημα για να χαρακτηριστεί σπάνιο προσβάλει 5 στα άτομα στην E.E.

6 Ποια η μοριακή βάση των μονογονιδιακών ασθενειών? Mετάλλαξη χαρακτηρίζεται οποιαδήποτε αλλαγή στην ποσότητα ή την δομή του γενετικού υλικού ενός οργανισμού. Οι αλλαγές αυτές είναι μόνιμες, κληρονομήσιμες καιμπορείναοδηγούν και σε αλλαγή του φαινοτύπου. Οι μεταλλάξεις αφορούν μετατροπές της νουκλεοτιδικής αλληλουχίας ενός γονιδίου, ομάδας γονιδίων ή ολόκληρων χρωματοσωμάτων.!!μεταλλαξεισ ΣΥΜΒΑΙΝΟΥΝ ΣΕ ΟΛΟ ΤΟ ΓΟΝΙ ΙΩΜΑ!! Οι αυτοσωματικές μεταλλάξεις στα σωματικά κύτταρα ΕΝ κληρονομούνται Οι γαμετικές μεταλλάξεις μεταλλάξεις στα γαμετικά κύτταρα κληρονομούνται

7 Το γονιδίωμα οργανώνεται σε χρωμοσώματα.καρυότυπος ανθρωπίνων χρωμοσωμάτων - σχηματική παράσταση των χρωμοσωμάτων του ανθρώπου. Μεταλλάξεις συμβαίνουν σε ΟΛΑ τα χρωμοσώματα ΑΥΤΟΣΩΜΑΤΙΚΑ ΧΡΩΜΟΣΩΜΑΤΑ 22 ΖΕΥΓΗ ΦΥΛΕΤΙΚΑ ΧΡΩΜΟΣΩΜΑΤΑ 1ΖΕΥΓΟΣ ΣΥΝΟΛΟ 23 ΖΕΥΓΗ ΧΡΩΜΟΣΩΜΑΤΩΝ = 46 ΧΡΩΜΟΣΩΜΑΤΑ

8 ΧΡΩΜΟΣΩΜΑΤΙΚΕΣ ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ αφορούν σε: Αλλαγές στον αριθμό ήστηνδομή των χρωμοσωμάτων δημιουργούν χρωμοσωματικές ανωμαλίες. Αλλαγές στον αριθμό των χρωμοσωμάτων Ευπλοειδικά (φυσιολογικός αριθμός χρωμοσωμάτων 2n) Ανευπλοειδικά (δεν είναι ακριβές πολλαπλάσιο του n) Πολυπλοειδικά (ακριβές πολλαπλάσιο του n μεγαλύτερο όμως του 2n) Αλλαγές στην δομή των χρωμοσωμάτων Θραύση ενός ή περισσοτέρων χρωμοσωμάτων δημιουργεί: Εξάλειψη (deletion) ιπλασιασμό (duplication) Αναστροφή (inversion) Μετατόπιση (translocation) Αμοιβαία μετατόπιση (reciprocal translocation)

9

10 Γονιδιακές Μεταλλάξεις: σημειακές μεταλλάξεις αφορούν: αφαίρεση, προσθήκη ή αντικατάσταση μιας ή μερικών βάσεων στην αλληλουχία ενός γονιδίου ή μεταλλάξεις ανακατάταξης του γενετικού υλικού, οι οποίες επηρεάζουν μια μεγάλη σχετικά περιοχή του και μπορεί να είναι προσθήκη ή έλλειψη ενός τμήματος του γονιδίου. Σημειακές μεταλλάξεις μπορούν να συμβούν: 1. είτε λόγω δυσλειτουργίας κατά την αντιγραφή του DΝΑ, τοποθετώντας μία λάθος βάση στην πολυνουκλεοτιδική αλληλουχία. 2. είτε λόγω χημικής μετατροπής: αυτόματων μεταβολών ή τροποποιήσεων βάσεων 3. είτε λόγω απώλειας βάσεων 4. είτε λόγω δράσης ελευθέρων ριζών 5. είτε από υπεριώδή ή ιοντίζουσα ακτινοβολία 6. είτε λόγω αλληλεπιδράσεων με το περιβάλλον.

11 Σημειακές μεταλλάξεις (point mutations) Οφείλονται σε: αντικατάσταση μιας βάσης από άλλη προσθήκη ή έλλειψη μιας ή δύο βάσεων Μια μετάλλαξη μπορεί να εντοπίζεται: στις κωδικοποιούσες ή μη περιοχές του γονιδίου ή στα στοιχεία ρύθμισης τηςέκφρασηςενόςγονιδίου Οι επιπτώσεις μιας μετάλλαξης εξαρτώνται από: την θέση της μετάλλαξης στο γονίδιο, στις ρυθμιστικές περιοχές του ή από την ίδια τη φύση της μετάλλαξης Αποτέλεσμα: πολυπεπτιδική αλυσίδα: με διαφορετική δομή απότηφυσιολογική που παράγεται σε διαφορετική ποσότητα από τη φυσιολογική ή δεν παράγεται καθόλου

12 α.αντικατάσταση βάσης (Base substitution) Οι ακόλουθες αντικαταστάσεις βάσεων είναι δυνατές: Μετάπτωση (transition) Πουρίνη πουρίνη Α > G Πυριμιδίνη πυριμιδίνη Τ > C Πουρίνη πυριμιδίνη Α > Τ, Α > C Πυριμιδίνη Πουρίνη G > Τ, G > C Μεταστροφή (transversion) όταν αυτές οι αντικαταστάσεις συμβαίνουν σε κωδικόνια οδηγούν σε παρανοηματικές - παρερμηνεύσιμες ή μη- νοηματικές μεταλλάξεις ανερμηνεύσιμες Aν οι αντικαταστάσεις των νουκλεοτιδίων ήταν τυχαίες, τότε: Οι ΜΕΤΑΣΤΡΟΦΕΣ θα ήταν ΙΠΛΑΣΙΕΣ από τις ΜΕΤΑΠΤΩΣΕΙΣ: Γιατί ΚΑΘΕ βάση μπορεί να υποστεί ΥΟ ΜΕΤΑΣΤΡΟΦΕΣ, αλλά ΜΙΑ μόνον ΜΕΤΑΠΤΩΣΗ

13 α1. Παρανοηματικές- παρερμηνεύσιμες μεταλλάξεις (missense) Αντικατάσταση μιας βάσης σε ένα κωδικόνιο, μπορεί να οδηγήσει στην αντικατάσταση του αμινοξέος από άλλο στην πολυπεπτιδική αλυσίδα ανάλογα με την θέση του αμινοξέος αυτού στην πολυπεπτιδική αλυσίδα, είναιδυνατόαυτήναείναιπλήρως, μερικώς ή καθόλου λειτουργική.

14 α2. Μη-νοηματικές - ανευρμηνεύσιμεςμεταλλάξεις (nonsense) Αντικατάσταση βάσης μπορεί να οδηγήσει σε κωδικόνιο τερματισμού του μηνύματος δηλ. ΤAG, ή ΤAA, ή ΤGA Τα μηνύματα που φέρουν πρόωρα κωδικόνια τερματισμού της μετάφρασης υπόκεινται σε έλεγχο στον πυρήνα και συνήθως δεν εξέρχονται στο κυτταρόπλασμα, εκτός αν βρίσκονται στο τελευταίο εξώνιο. Αποτέλεσμα αυτού είναι ημηπαραγωγήπολυπεπιδικής αλυσίδας και σε σπάνιες περιπτώσεις μη φυσιολογικής (σε αριθμό αμινοξέων) πολυπεπτιδικής αλυσίδας που δεν είναι λειτουργική.

15 β. Προσθήκη ή έλλειψη μιας ή δύο βάσεων β1.μεταλλάξεις πλαισιοτροποποιητικές (frameshift mutations) Προσθήκη ή έλλειψη μιας ή δύο βάσεων του γονιδίου, οδηγεί σε μετάθεση του πλαισίου ανάγνωσης της πολυπεπτιδικής αλυσίδας ή βάσεων κατά μήκος της αλληλουχίας από το σημείο της μετάλλαξης και μετά, Η πολυπεπτιδική αλυσίδα, από έχει τελείως διαφορετική αλληλουχία αμινοξέων από την κανονική. β2.οι πλαισιοτροποποιητικές Μεταλλάξεις μπορεί να συνοδεύονται και από μη-νοηματικές μεταλλάξεις οι πλαισιοτροπικές μεταλλάξεις συνήθως αλλάζουν την αλληλουχία των αμινοξέων και συγχρόνως μπορεί να καταλήγουν σε τριπλέττα τερματισμού της μετάφρασης UAG, ή UAA, ή UGA

16 Μηδενική μετάλλαξη(null mutation): μία μετάλλαξη που εξαφανίζει τελείως την λειτουργία του γονιδίου. Μία μηδενική μετάλλαξη ή οποιαδήποτε μετάλλαξη, που εμποδίζει την λειτουργία του γονιδίου (χωρίς απαραίτητα να το εξαφανίζει) προκαλεί απώλεια της λειτουργίας του loss-of-function μετάλλαξη. Μίατέτοιαμετάλλαξηείναιτυπικάυπολειπόμενη. Μία μετάλλαξη που καταλήγει στην δημιουργία μιας πρωτεΐνης με νέα λειτουργία ήστηνυπερέκφραση της είναι μια gain-offunction μετάλλαξη. Τέτοιες μεταλλάξεις δρουν, κατά περίπτωση, άλλοτε ως υπερέχουσες (κληρονομική υπερχοληστερολαιμία) και άλλοτε ως υποτελείς (δρεπανοκυτταρική αναιμία).

17 Σιωπηλές μετάλλαξεις, αφορούν σε του DNA, οι οποίες: αλλαγές στην αλληλουχία δεν προκαλούν αλλαγές στην πεπτιδική αλληλουχία ή προκαλούν αλλαγή στην πεπτιδική αλληλουχία, ηοποία δεν επηρεάζει την δράση της πρωτεΐνης (neutral substitution). Οι σιωπηλές μεταλλάξεις ανιχνεύονται στον φαινότυπο μόνον σε ομοζυγώτες.σε ετεροζυγώτες δεν ανιχνεύονται στον φαινότυπο.

18 Παραδείγματα που η μετάλλαξη απαγορεύει (a), επιτρέπει (b)ή παράγεται διαφορετικού τύπου πρωτεΐνη (c)

19 ΕΙ Η ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΩΝ Φυσιολογική αλληλουχία Παρερμηνεύσιμη σημειακή μετάλλαξη Πλαισιοτροπική:Προσθήκη που οδηγεί σε κωδικόνιο τερματισμού Πλαισιοτροπική:Προσθήκη που οδηγεί σε αλλαγή αμινοξέων & σε κωδικόνιο τερματισμού Πλαισιοτροπική: έλλειψη που οδηγεί σε πρώϊμο τερματισμό Σιωπηλή μετάλλαξη

20 Οι μη-νοηματικές (ανερμηνεύσιμες) μεταλλάξεις και οι πλαισιοτροποποιητικές είναι πολύ δραστικές για την λειτουργικότητα του κυττάρου.

21 ΤΑ ΦΥΛΕΤΙΚΑ ΧΡΩΜΟΣΩΜΑΤΑ Χρωμόσωμα Χ: μέγεθος περίπου 155Mb. Εδράζουν 1340 γονίδια Χρωμόσωμα Υ: μέγεθος περίπου 55 Mb. Εδράζουν 300 γονίδια

22 Μεταλλάξεις στα φυλετικά χρωμοσώματα Αντίστοιχες μεταλλάξεις μπορούν να συμβούν στα φυλετικά χρωμοσώματα Χ(ch.X ) και Υ (ch.υ). Στον άνθρωπο στα θήλεια άτομα το ένα από τα δύο ch.. X απενεργοποιείται τυχαία κατά την 3η ημέρα μετά την γονιμοποίησηυπόθεση της Mary Lyon. Το απενεργοποιημένο Χ παραμένει συμπυκνωμένο και εμφανίζεται στα κύτταρα ως σωμάτιο Barr (Barr body) Μπορεί να απενεργοποιηθεί είτε το πατρικό είτε το μητρικό Χ Η απόφαση της απενεργοποίησης είναι μόνιμη και σταθερή για τους απογόνους κάθε κυττάρου Τα θηλυκά άτομα είναι μωσαϊκά κυτταρικών κλώνων που φέρουν είτε το πατρικό είτε το μητρικό Χ.

23 Απενεργοποίηση του χρωμοσώματος Χ Σωμάτιο Barr Η απενεργοποίηση συμβαίνει στο πρώιμο έμβρυο Τυχαία επιλογή του Χ που απενεργοποιείται Κάθε κύτταρο δημιουργεί ένα κυτταρικό κλώνο με το ίδιο ενεργό χρωμόσωμα X (X m ή X p ) Τα θηλυκά άτομα είναι μωσαϊκά κυτταρικών κλώνων με ενεργό είτε το X m ήτοx p Όλα εκτός από ένα τα Χ αδρανοποιούνται δηλ. τα περισσότερα γονίδιά τους δεν εκφράζονται Σωμάτια Barr: σύνολο χρωμ. Χ -1 46, ΧΥ 46, ΧΧ 46, ΧΧΧΧΧ

24 Όλα εκτός από ένα τα Χ αδρανοποιούνται δηλ. τα περισσότερα γονίδιά που εδράζονται στοχδενεκφράζονται

25 Φυσιολογική απενεργοποίηση του ch.. X Φυσιολογικά άτομα 50%/50% ιαταραχές προτύπου αδρανοποίησης έχουν σαν πιθανό αποτέλεσμα κατανομή κάποιου γονιδίου με μετάλλαξη στους διαφορετικούς ιστούς μη αναμενόμενη και προβλέψιμη. Μυϊκή δυστροφία Duchenne

26 Κύλιση τριπλετών κατά την αντιγραφή του DNA στο χρωμόσωμα Χ ΣΥΝ ΡΟΜΟ ΕΥΘΡΑΥΣΤΟΥ Χ: μετάλλαξη στο φυλετικό χρωμόσωμα Χ - ΦΥΛΛΟΣΥΝ ΕΤΗ κληρονομηκότητα Οφείλεται σε αύξηση του αριθμού των CGG επαναλαμβανόμενων αλληλουχιών του γονιδίου FMR1 =fragile X mental retardation-1 Είναι η πιο συχνή κληρονομική αιτία της νοητικής υστέρησης και η πιο συνηθισμένη γνωστή αιτία του αυτισμού. Εύθραυστο Χ επηρεάζει 1 σε 4000 άνδρες και 1 στις 6000 γυναίκες όλων των φυλών και εθνικών ομάδων. Περίπου 1 στις 259 γυναίκες φέρουν εύθραυστο X και θα μπορούσαν να το δώσουν στα παιδιά τους. Περίπου 1 στους 800 άνδρες φέρουν το εύθραυστου Χ.

27 ΣΥΝ ΡΟΜΟ ΕΥΘΡΑΥΣΤΟΥ Χ Αριθμός τριπλετών Ητριπλέτα CGG βρίσκεται στο 5 άκρο του γονιδίου FMR1 και υφίσταται μεθυλίωση στην κυτοσίνη (C) με αποτέλεσμα την μη έκφραση του γονιδίου και άρα την μη παραγωγή πρωτεΐνης, γεγονός που οδηγεί σε νοητική υστέρηση Φυσιολογικός αριθμός Προμετάλλαξη Μετάλλαξη - Ασθένεια Exon 1 Υποκινητής του γονιδίου

28 Επαναλήψεις τρινουκλεοτιδίων Η CGG επαναλαμβανόμενη αλληλουχία είναι πολυμορφική. Στα φυσιολογικά άτομα 6-55 επαναλήψεις:(5%>40 CGG, 2% >45, 0.5% >50) Αριθμός τριπλετών στο γονίδιο

29 Φυσιολογικός αριθμός προμετάλλαξη Πλήρως ανεπτυγμένη μετάλλαξη Γονότυπος Μεταγραφή σύνθεση mrna Μετάφραση Σύνθεση πρωτεΐνης ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ φυσιολογική -Συναισθηματικά προβλήματα -Πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια Σύνδρομο ευθραύστου Χ Αριθμός CGG -Σύνδρομο με τρόμο/αταξία??

30 Το μιτοχονδριακό DNA υφίσταται μεταλλάξεις και μεταβιβάζεται στους απογόνους μόνον από την μητέρα.προσβάλονται και τα θηλυκά και τα αρσενικά άτομα. Μεταλλάξεις στο μιτοχονδριακό DNA είναι η αιτία παθολογικών κλινικών φαινοτύπων κυρίως του κεντρικού νευρικού και του μυοσκελετικού συστήματος Το μιτοχόνδριο έχει δικό του δίκλωνο κυκλικό DNA μεγέθους 16.6 kb στον άνθρωπο. Περιέχει 37 γονίδια. Οι ασθένειες οφείλονται κυρίως σε ελλείμματα στα γονίδια του

31 Κάθε γονίδιο εμφανίζει διαφορετικές, εναλλακτικές μορφές, που αφορούν μετατροπές της νουκλεοτιδικής του αλληλουχίας.κάθε μία τέτοια μορφή του γονιδίου ορίζεται ως αλληλόμορφο Ηύπαρξηπολλαπλώνπολλαπλών αλληλομόρφων σε ένα γενετικό τόπο, όπου το λιγότερο συχνό αλληλόμορφο απαντάται σε συχνότητα τουλάχιστον 1% του γενικού πληθυσμού, ορίζεται ως γενετικός πολυμορφισμός γενετικός δείκτης

32 Παράδειγμα αλληλομόρφων ενός γονιδίου ΑΛΛΗΛOΜΟΡΦΟ 1a ΑΛΛΗΛOΜΟΡΦΟ 1b

33 Ως γενετικός πολυμορφισμός ορίζεται: Η ύπαρξη πολλαπλών αλληλομόρφων σε ένα γενετικό τόπο, όπου το λιγότερο συχνό αλληλόμορφο απαντάται σε συχνότητα τουλάχιστον 1% του γενικού πληθυσμού. Οι πολυμορφισμοί χρησιμοποιούνται ως γενετικοί «δείκτες» για την διάκριση διαφορετικών κληρονομημένων μορφών ενός γονιδίου, σε μελέτες οικογενειών. Οι γενετικοί δείκτες έχουν τεράστια πρακτική σημασία στην Ιατρική Γενετική π.χ Αξιολόγηση των ατόμων υψηλού ή μειωμένου κινδύνου ως προς την προδιάθεση τους για κοινές ασθένειες των ενηλίκων, όπως η στεφανιαία νόσος, οδιαβήτηςκ.α Έλεγχο πατρότητας και ιατροδικαστικές εφαρμογές Έλεγχος συμβατότητας δότη λήπτη, στις μεταμοσχεύσεις ιστών και οργάνων

34 ΠΟΛΥΜΟΡΦΙΣΜΟΙ ΤΟΥ DNA Ανάλυση του Ι ΙΟΥ τμήματος DNA με πολυμορφισμό μεγέθους περιοριστικού τμήματος (RFLP) σε τρία διαφορετικά ΥΓΙΗ άτομα Η παρουσία ή η απουσία κάποιου συγκεκριμένου πολυμορφισμού, μπορεί να αποτελέσει ένδειξη αυξημένου κινδύνου για την εκδήλωση μιας πολυπαραγοντικής νόσου.

35 Πολυμορφικές θέσεις στο σύμπλεγμα των γονιδίων της σφαιρίνης β - Απλότυποι β Κατά μήκος του συμπλέγματος των γονιδίων της σφαιρίνης β υπάρχουν πολυμορφικές θέσεις για διάφορα ένζυμα περιορισμού. Ο συνδυασμός των αλληλομόρφων των πολυμορφικών θέσεων αποτελεί τον β ΑΠΛΟΤΥΠΟ. Η θέση χαρακτηρίζεται ως ΠΟΛΥΜΟΡΦΙΚΗ, όταν το λιγώτερο συχνό αλληλόμορφο απαντάται σε συχνότητα τουλάχιστον 1% στον γενικό πληθυσμό. Aπλότυποι I II III IV Ο συνδυασμός απλοτύπων που δημιουργούνται από SNPs σε συγκεκριμένους γενετικούς τόπους, μετά από αλληλούχηση ολόκληρου του γονιδιώματος ενός ατόμου - GWAS μελέτες, είναι πολύτιμοι για ενδεχόμενη σύνδεσή τους και ερμηνεία των πολυπαραγοντικών ασθενειών. V VI VII VIII IX X

36 ΜΟΝΟΓΟΝΙ ΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ: Είναι η νόσος για την εμφάνιση της οποίας είναι ικανή και αναγκαία συνθήκη ηύπαρξη Μίας μετάλλαξης Σε ένα γονίδιο με συνέπεια να διαταράσσεται η φυσιολογική λειτουργία τουγονιδίουκαιναεμφανίζεταιπαθολογικός φαινότυπος Τα περισσότερα από τα μονογονιδιακά νοσήματα χαρακτηρίζονται ως σπάνια νοσήματα προσβάλλοντας 1:500 ή 1:1000 άτομα, αν και στο σύνολό τους ευθύνονται για ένα σημαντικό ποσοστό ασθενειών και θανάτων

37 Συνθήκη Φυσιολογικής λειτουργίας γονιδίων: Να παράγεται κανονικό προϊόν ( ποιοτικά & ποσοτικά) όπως αυτό που παράγεται σε φυσιολογικά άτομα Να παράγεται μόνον κανονικό προϊόν

38 Ένα μεταλλαγμένο αλληλόμορφο ενός γονιδίου είναι αιτία νόσου όταν: 1. δεν παράγει καθόλου πρωτεΐνη 2. παράγει ελαττωμένο ποσό πρωτεΐνης 3. παράγει μία μη-φυσιολογική πρωτεΐνη 4. παρουσιάζει υπερέκφραση της πρωτεΐνης

39 Στις περιπτώσεις 1. Ελάττωσης, 2. έλλειψης ή 3. παραγωγής μη φυσιολογικής πρωτεΐνης: (μεταλλάξεις loss ή gain of function) μπορεί να έχουμε, κατά επικρατή κληρονομικότητα περίπτωση, υπολειπόμενη ή επικρατή Α. Εάν το προϊόν του φυσιολογικού αλληλομόρφου επαρκεί για την εκπλήρωση της φυσιολογικής λειτουργίας της πρωτείνης στον οργανισμό, το μεταλλαγμένο αλληλομόρφο εμφανίζει: υπολειπόμενη κληρονόμηση (πχ, β-θαλασσαιμία, α-θαλασσαιμία) Β. Εάν το προϊόν του φυσιολογικού αλληλομόρφου ΕΝ επαρκεί για την εκπλήρωση της φυσιολογικής λειτουργίας της πρωτεΐνης στον οργανισμό, το μεταλλαγμένο αλληλομόρφο εμφανίζει: επικρατή κληρονόμηση είτε λόγω απλοανεπάρκειας, (πχ.οικογενής υπεχοληστερολαιμία), είτε λόγω της δράσης της μη-φυσιολογικής πρωτεΐνης (π.χ. Αιμοσφαιρίνη Hammersmith)

40 Μεταλλάξεις που μειώνουν είτε υπέρ-παράγουν είτε παράγουν διαφορετική πρωτεΐνη, μπορεί να χαρακτηρίζονται από : Υπολειπόμενη ή Επικρατή κληρονομικότητα Εξ ορισμού, Υπολειπόμενη θεωρείται η κληρονομικότητα μιας μονογονιδιακής νόσου όταν ο ετερόζυγος ΕΝ πάσχει Επικρατής θεωρείται η κληρονομικότητα μιας μονογονιδιακής νόσου όταν ο ετερόζυγος πάσχει Υπολειπόμενος ή Επικρατής είναι ο τρόπος κληρονόμησης ενός φαινοτύπου και ΟΧΙ το αλληλόμορφο Η αιτιολογία της κατάστασης του ετεροζυγώτη, -το γιατί πάσχει ή δεν πάσχειπρέπει να συνάγεται από την παθο-φυσιολογία της νόσου.

41 Χαρακτηριστικά των μονογονιδιακών νοσημάτων Αφορούν ένα μόνο γονίδιο Εμφανίζονται συνήθως σε οικογένειες Εμφανίζονται σπάνια σποραδικά Εχουν φαινοτυπική και γονοτυπική ετερογένεια (ένα ή περισσότερα γονίδια που προκαλούν το ίδιο νόσημα, ήένα γονίδιο που προκαλεί διαφορετικά νοσήματα ) Έχουν συγκεκριμένο τρόπο κληρονόμησης (αυτοσωμική υπολειπόμενη(α.υ.), Αυτοσωμική Επικρατής (Α.Ε.), Φυλλοσύδετη (ΦΣ) ακολουθούν τους νόμους του Mendel Ο φαινότυπος καθορίζεται και από άλλα χαρακτηριστικά του γονιδίου, όπως τη διεισδυτικότητα και την εκφραστικότητα

42 Παραδείγματα μονογονιδιακών νοσημάτων που μπορούν να διαγνωσθούν προγεννητικά Cystis Fibrosis Steinert s disease spinal muscular atrophy Huntington s disease Kennedy s disease fragile X carbohydrate deficient Duchenne s and Becker s glycoprotein syndrome muscular dystrophy Stickler syndrome Charcot-Marie-Tooth myotubular myopathy sickle cell anemia tyrosinemia -thalassemia Hurler syndrome 21-OH deficiency glycogenosis Krabbe s disease X-linked Alport syndrome tuberous sclerosis X-linked medium chain acetylcoa adrenoleucodystrophy dehydrogenase deficiency X-linked osteogenesis imperfecta agammaglobulinemia Marfan syndrome

43