Účinky sympatikoadrenálneho systému

Transcript

1 Nádorové choroby Aj keď o vplyve psychosociálnych faktorov na nádorový rast uvažoval už Galén, ktorýpozoroval,že melancholické ženyvykazujúvyššiunáchylnosťnavzniknádorovprsníkaakoženyso sangvinickými povahovýmičrtami(thakerasood,2008), mechanizmy, ktoré spájajú psychosociálne faktory, medzi iným aj stresovú reakciu, s nádorovým rastom sa začali podrobnejšie skúmať až v druhej polovici 20. storočia. Experimenty uskutočnené na zvieratách a klinické štúdie poukazujú na stimulačný vplyv stresorov na nádorový rast. Prvotné štúdie naznačovali, že hlavný mechanizmus zodpovedný za nepriaznivý účinok stresu predstavuje inhibícia imunitných funkcií sprevádzajúca stresovú reakciu. Experimenty, v ktorých sa sledoval vplyv stresu preukázali, že koncentrácia adrenalínu negatívne koreluje so špecifickými imunitnými funkciami lymfocytov a monocytov. Na rozdiel od akútnej stresovej reakcie, ktorá pôsobí na imunitný systém stimulačne a zvyšuje odolnosť voči nádorovým bunkám, chronická stresová reakcia narúša imunitné reakcie, čo môže viesť k zrýchleniu nádorového rastu. Okrem uvedeného nepriameho vplyvu môžu mediátory systémov stresovej reakcie, glukokortikoidy a neurotransmitery sympatikového nervového systému a hormóny drene nadobličiek, priamo ovplyvňovať proliferáciu a prežívanie nádorových buniek ako aj nádorovú angiogenézu. Tento priamy účinok na nádorové bunky sa výrazne líši medzi jednotlivými mediátormi stresovej reakcie a typmi nádorov. Na rozdiel od toho, ich účinok na vaskularizáciu nádorového tkaniva zahŕňa interakcie so základnými angiogenickými faktormi, ako je napríklad vaskulárny endotelový rastový faktor(vegf), azdása,žeideouniverzálnyvplyvnarôznetypynádorov.naviac,publikovanéštúdie preukázali možnú chemotaxickú aktivitu orgánov, ktorých bunky syntetizujú katecholamíny. Tak napríklad dreň nadobličiek a mozog, dva orgány s relatívne vysokou koncentráciou katecholamínov, sú častými miestami metastázovania viacerých typov nádorov(tilan a Kitlinska, 2010; Yang, 2010). Psychosociálny stres sa dáva do súvisu aj so zvýšeným poškodením DNA, alteráciou v reparácii DNA a inhibíciou apoptózy. Klinická štúdia, v ktorej sa sledoval vplyv akademického stresu(vysokoškolské skúšky) u študentov preukázala zvýšený oxidačný stres a priame poškodenie DNA. V inej štúdii sa zistilo, že psychosociálny stres inhiboval zánik buniek. Zdá sa, že inhibičné pôsobenie stresu na apoptózu môže potencovať proliferáciu nádorových buniek(vere a spol., 2009). Aj na základe vyššie uvedených faktov nie je prekvapujúce, že zásahy, ktoré sú zamerané na zvýšenie emočnej a sociálnej podpory u pacientov s nádormi, prostredníctvom obmedzenia rozsahu stresovej reakcie, pozitívne ovplyvňujú prežívanie onkologických pacientov(spiegel, 2011). 215

2 216 STRES A ADAPTÁCIA Je ale potrebné zdôrazniť, že v súčasnosti stále neexistuje jednoznačný dôkaz, že samotný stres spôsobuje vznik nádorov. Viaceré experimentálne a klinické dôkazy poukazujúskôrnato,žepokiaľudanéhojedincadošlokvznikunádoru,potomstrespredstavuje permisívny faktor, ktorý významne ovplyvňuje nádorovú progresiu a tvorbu metastáz(ross, 2008). Účinky sympatikoadrenálneho systému Noradrenalín a adrenalín. Stimulačný vplyv noradrenalínu a adrenalínu na nádorový rast bol preukázaný v rôznych experimentálnych modeloch nádorových chorôb. V ortotopickom modeli karcinómu ovárií bol stimulačný vplyv stresu na nádorový rast napodobnený aj podaním agonistu β-adrenergických receptorov, izoproterenolu, zatiaľ čo podanie β-adrenergického antagonistu, propranololu, malo inhibičný vplyv. Podobne, aktivácia β-adrenergických receptorov mala za následok zvýšenie tvorby metastáz v experimentálnom modeli nádorov pľúc a prsníka. V uvedených modeloch bol stimulačný vplyv stresu alebo priamej aktivácie β-adrenergických receptorov na nádorový rast spojený so signifikantným zvýšením vaskularizácie nádorových tkanív, zatiaľ čo podanie antagonistov β-adrenergických receptorov viedlo k zníženiu hustoty ciev v nádoroch. Naviac, nádorové tkanivo u zvierat exponovaných stresorom obsahuje zvýšené množstvo VEGF a ďalších angiogénnych faktorov. Stimulačný vplyv aktivácie β-adrenergických receptorov na nádorový rast bol znížený v prípade, že sa zablokovali molekulárne dráhy zabezpečujúce pôsobenie VEGF. Zdá sa teda, že zvýšenie angiogenézy predstavuje hlavný mechanizmus stimulačného vplyvu noradrenalínu a adrenalínu na nádorový rast. Tento predpoklad podporuje aj zistenie, že aktivácia β-adrenergických receptorov, ktoré sa nachádzajú na nádorových bunkách, vedie k výraznému vzostupu v syntéze angiogénnych faktorov(vegf, IL-8, IL-6) v bunkách rôznych typov nádorov, ako sú nádory ovárií, hrubého čreva, melanóm, faryngeálny karcinóm a mnohopočetný myelóm. Tieto účinky sú sprostredkované primárne prostredníctvom zvýšenia hladín camp závislého od β-adrenergických receptorov, čo vedie k aktivácii proteínkinázy A a Src. Adrenergická stimulácia taktiež zvyšuje sekréciu metaloproteáz(mmp-2 a MMP-9), čo ďalej potencuje angiogénne a metastatické procesy. Uvoľňovanie angiogénnych faktorov z nádorových buniek vyvolané katecholamínmi môže byť naviac zvýšené aj v dôsledku sekrécie týchto faktorov zo stromálnych buniek, akými sú napríklad makrofágy nachádzajúce sa v nádorovom tkanive, ktoré obsahujú β-adrenergické receptory. Aj keď sa zdá, že stimulačný účinok noradrenalínu a adrenalínu na uvoľňovanie angiogénnych faktorov predstavuje hlavný mechanizmus ich stimulačného účinku na nádorovú proliferáciu, môžu tieto katecholamíny pôsobiť troficky na endotelové bunky aj priamo prostredníctvom stimulácie α-adrenergických receptorov. Fenylepinefrín, agonista α-adrenergických receptorov, ktorý nevyvoláva vazokonstrikciu, indukuje proliferáciu a migráciu endotelových buniek a pôsobí stimulačne aj na tvorbu kapilár. Tieto jeho účinky potencuje hypoxia. Nakoľko ischémia tkanív vedie k uvoľneniu noradrenalínu zo sympatikových nervových zakončení, priamy angiogénny účinok noradrenalínu môže byť výrazne potencovaný v hypoxických oblastiach nádorového tkaniva. Okrem angiogénnych účinkov, môžu noradrenalín a adrenalín priamo ovplyvňovať proliferáciu a invazívnosť nádorových buniek, pričom tieto účinky sa medzi jednotlivými typmi nádorov môžu výrazne líšiť. Pri viacerých typoch nádorov, ako sú nádory

3 29. Nádorové choroby 217 hrubého čreva, ovárií a prostaty, pôsobia katecholamíny stimulačne. Pri iných typoch nádorov ale môže stimulácia adrenergických receptorov pôsobiť inhibične, ako je tomu pri melanóme a neuroblastóme. Pri nádoroch prsníka je pôsobenie katecholamínov popísané ako nejednoznačné. Neuropeptid Y. Neuropeptid Y pôsobí stimulačne na angiogenézu, pričom tento účinok je sprostredkovaný jeho vplyvom na endotelové bunky. Stimuluje proliferáciu a migráciu endotelových buniek a tvorbu kapilár. Tieto účinky sú závislé od aktivácie endotelovej NO syntázy a čiastočne aj od dráh aktivovaných VEGF. Okrem angiogénnych účinkov pri retinopatii, hojení rán, ateroskleróze a obezite bol preukázaný jeho vplyv aj na nádorovú angiogenézu. V nádoroch pochádzajúcich z neuroendokrinných tkanív, ako je neuroblastóm a Ewingov sarkóm, pôsobí neuropeptid Y uvoľňovaný z nádorových buniek pravdepodobne ako nevyhnutný faktor podieľajúci sa na ich vaskularizácii. Podobne ako pri noradrenalíne a adrenalíne je stimulačný vplyv neuropeptidu Y súvisiaci s jeho angiogénnym pôsobením ovplyvnený aj jeho priamym účinkom na rast a prežívanie nádorových buniek. Napríklad pri neuroblastóme neuropeptid Y priamo stimuluje proliferáciu nádorových buniek, zatiaľ čo u buniek Ewingovho sarkómu vyvoláva apoptózu(tilan a Kitlinska, 2010). Účinky hypotalamo-hypofýzo-adrenokortikálnej osi Psychologické stresory môžu pôsobiť inhibične na rôzne kroky bunkových imunitných reakcií. Samotnú komunikáciu medzi centrálnym nervovým systémom a imunitným systémom sprostredkúvajú aj chemické signálne molekuly HPA osi, glukokortikoidy, ktoré vykazujú vo vyšších koncentráciách imunosupresívne účinky na funkciu lymfocytov a makrofágov. Dlhodobá aktivácia HPA osi, či už v dôsledku pôsobenia chronického stresu alebo u pacientov s depresiou, môže negatívne pôsobiť na imunitné funkcie, a tým ovplyvňovať proliferáciu nádorových buniek. Glukokortikoidy znižujú tvorbu viacerých cytokínov a mediátorov zápalu a znižujú účinky niektorých zápalových molekúl v rôznych tkanivách(reiche a spol., 2004). Na druhej strane existujú dôkazy, že zvýšená aktivita HPA osi môže pôsobiť prozápalovo a zvyšovať tvorbu mediátorov zápalu, napríklad cytokínov stimulujúcich rast, zvyšovať tvorbu angiogénnych faktorov, a tým potencovať nádorovú progresiu a tvorbu metastáz (Spiegel, 2011). U žien s metastázujúcim nádorom prsníka bol pozorovaný oploštený cirkadiánny rytmus plazmatických hladín kortizolu, pričom stupeň poklesu cirkadiánnej variácie plazmatických hladín kortizolu bol spojený so skráteným prežívaním. Dysregulácia HPA osi sa spája s narušením spánku a ďalších cirkadiánnych rytmov. Narušené vyplavovanie kortizolu môže okrem iného ovplyvniť expresiu onkogénov(napr. BRCA1) a spomaliť apoptózu malígne transformovaných buniek. Dysregulácia vo vyplavovaní kortizolu môže pôsobiť stimulačne na proliferáciu nádorových buniek prostredníctvom rozdielnych mechanizmov glukoneogenézy v normálnom a nádorovom tkanive, ako aj aktiváciou receptorov pre kortizol v nádorových bunkách(spiegel, 2011). Okrem stimulačného účinku glukokortikoidov na nádorovú proliferáciu buniek karcinómu prsníka, pôsobí kortizol a jeho metabolit kortizón stimulačne aj na rast nádorových buniek pros-

4 218 STRES A ADAPTÁCIA taty v neprítomnosti androgénov a pri zvýšenej sekrécii prostata špecifického antigénu (Thaker a Sood, 2008). Obohatené prostredie a stresová reakcia Výskum, v ktorom sa sledoval vplyv obohateného prostredia na rast viacerých typov nádorov(napr. nádor hrubého čreva, melanóm) a prežívanie laboratórnych zvierat preukázal, že myši s indukovanými nádormi chované v obohatenom prostredí vykazovali nižšiu nádorovú proliferáciu a prežívali dlhšie. Zistilo sa, že u myší žijúcich v obohatenom prostredí dochádza k zvýšenej génovej expresii mozgového rastového faktora(bdnf) v hypotalame. Bolo preukázané, že BDNF znižuje plazmatické hladiny leptínu prostredníctvom zvýšenia aktivity sympatikového nervového systému a následnej aktivácie β-adrenergických receptorov nachádzajúcich sa na adipocytoch bieleho tukového tkaniva. Autori štúdie zároveň preukázali priamy vzťah medzi hladinami leptínu a nádorovým rastom. Podobný účinok ako obohatené prostredie malo aj umelo vyvolané zvýšenie expresie BDNF v mozgu. Naopak, vyradenie BDNF prostredníctvom RNA interferenčnej metódy, odstránilo inhibičný účinok obohateného prostredia na nádorový rast. Podobne, podanie β-blokátorov obmedzilo inhibičný vplyv obohateného prostredia na rast nádorov. Na základe uvedených nálezov sa predpokladá, že život v komplexnejšom fyzickom a sociálnom prostredí zvyšuje hladiny BDNF v mozgu, čo následne prostredníctvom aktivácie sympatikového nervového systému znižuje sekréciu leptínu z bieleho tukového tkaniva, čím dochádza k zníženiu nádorového rastu(obr. 35). Uvedené nálezy doplňujú štúdie skúmajúce vplyv sociálnych vzťahov na zdravotný stav, ktoré preukázali, že sociálna podpora výrazne zlepšuje psychický stav jedinca a spája sa so zlepšeným prežívaním pacientov s nádormi. Vyššie uvedené nálezy poukazujú na to, že zatiaľ čo sociálna izolácia v prostredí s monotónnymi podnetmi aktivuje stresovú reakciu a zrýchľuje nádorovú progresiu, fyzicky a sociálne komplexnejšie(obohatené) prostredie pôsobí na nádorovú progresiu inhibične. Z pohľadu vplyvu prostredia na nádorový rast je ale zaujímavé, že rovnaký faktor, ktorý sprostredkúva negatívny vplyv stresu na nádorovú progresiu(napr. glukokortikoidy a noradrenalín), je taktiež faktorom, ktorý predstavuje spojenie medzi obohateným prostredím a inhibíciou nádorového rastu. Vysvetlením tohto paradoxu môže byť kontext, v ktorom glukokortikoidy a noradrenalín pôsobia na činnosť buniek. Oba hormóny sú uvoľňované vo vyšších množstvách počas stresovej reakcie, kedy okrem iného modulujú metabolizmus tým, že zabezpečujú akútne zvýšené energetické požiadavky organizmu exponovaného pôsobeniu stresorov. Obohatené prostredie a fyzická aktivita kladú nároky na energiu, ktoré sú uspokojené prostredníctvom procesov aktivovaných zvýšenými hladinami glukokortikoidov a noradrenalínu. Zdá sa teda, že tak ako pôvodne predpokladal už Selye, účinok neuroendokrinnej stresovej reakcie výraznou mierou závisí od toho, či je daná situácia vnímaná negatívne(distres) alebo naopak pozitívne(eustres) a na základe toho je ovplyvňovaný zdravotný stav jedinca (Cao a spol., 2010; Kappeler a Meaney, 2010).

5 29. Nádorové choroby 219 Obrázok 35. Schematické znázornenie mechanizmov a dráh podieľajúcich sa na regulácii nádorového rastu v dôsledku distresu a eustresu(upravené podľa Kappeler a Meaney, 2010). Klinický význam Určiť význam neuroendokrinnej stresovej reakcie pri progresii nádorových chorôb u ľudí je obtiažne, a to vzhľadom na viaceré faktory, ako sú napríklad štádium choroby a správanie jedinca ovplyvňujúce jeho zdravotný stav. Okrem priameho vplyvu psychosociálnych stresorov na fyziologické funkcie organizmu sa u jedincov, ktorí sú vystavení chronickému stresu, a u ktorých je prítomná depresia, častejšie vyskytujú zdravotné návyky, ktoré zvyšujú riziko vzniku nielen nádorových chorôb. Medzi tieto návyky patria príjem alkoholu a návykových látok, nesprávne stravovacie návyky a neadekvátna fyzická aktivita, čo má za následok alteráciu v činnosti imunitného a endokrinného systému. Na význam redukcie stresovej reakcie u pacientov s nádormi poukazuje viacero klinických štúdií. Vyplýva z nich, že zníženie pôsobenia psychosociálnych stresorov prostredníctvom adekvátnej sociálnej podpory predlžuje čas prežívania a znižuje tvorbu metastáz(reiche a spol., 2004). Pokusy na hlodavcoch preukázali, že izolácia zvierat, ktoré žijú v skupinách, u nich vyvoláva zmeny v stresovej reakcii. Zároveň bolo preukázané, že u izolovaných samíc

6 220 STRES A ADAPTÁCIA potkanov vznikajú častejšie nádory prsníka. Tieto nálezy sa dávajú do súvislosti s vyššou reaktivitou HPA osi u týchto zvierat(hermes a spol., 2009). Uvedené experimentálne štúdie poukazujú na význam vonkajších faktorov, ktoré prostredníctvom modulácie psychických procesov a následne činnosti systémov stresovej reakcie ovplyvňujú vznik a progresiu nádorov.