BCG failure. BCGrefractory.Τί γίνεται μετά; (κυστεκτομή-επανάληψη ή BCG)

Transcript

1 BCG failure. BCGrefractory.Τί γίνεται μετά; (κυστεκτομή-επανάληψη ή BCG) Νίκολαος Γ. Καλογεράς MD, PhD, FEBU Χειρουργός Ουρολόγος Επιμελητής Α Γ.Ν.Θ. Ο Άγιος Δημήτριος

2 Bacillus Calmette-Guerin Εδραιωμένη θέση στη θεραπεία του NMIBC.

3

4

5

6 BCG failure - Ορισμός

7 Περαιτέρω ορισμοί BCG relapse (υποτροπή): υποτροπή της νόσου (3, 6 μήνες) μετά από μία disease free περίοδο. Πρώιμη (<1 χρόνο) Ενδιάμεση (1-2 χρόνια) Όψιμη (>2 χρόνια) Kamat AM et al, Expert consensus document: Consensus statement on best practice management regarding the use of intravesical immunotherapy with BCG for bladder cancer. Nat Rev Urol Apr;12(4):225-35

8 Defining Bacillus Calmette-Guerin Refractory Superficial Bladder Tumors HARRY W. HERR, GUIDO DALBAGNI From the Department of Urology, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York BCG-refractory disease (ανίατος) failure to achieve a disease-free state by 6 months after initial BCG therapy with either maintenance or retreatment at 3 months BCG-resistant disease (αντοχή) recurrence or persistence of disease at 3 months after the induction cycle. It is of lesser degree, stage, or grade, and is no longer present at 6 months from BCG retreatment BCG-relapsing disease (υποτροπή) recurrence of disease after achieving a disease-free status by 6 months. Relapse is further defined by time of recurrence as early (within 12 months), intermediate (12 to 24 months), or late (24months). BCG-intolerant disease (δυσανεξία)

9

10 EORTC και CUETO

11 Προγνωστικοί παράγοντες Τα μοντέλα της EORTC και του CUETO έχουν σημαντικούς περιορισμόυς. EORTC μικρός αριθμός ασθενών σε BCG CUETO 5-6 μήνες maintenance therapy Γνωστοί παράγοντες κινδύνου: Γυναικείο φύλο Ηλικία Πολυεστιακότητα Αριθμός υποτροπών CIS (ειδικά προστατικής ουρήθρας) Λεμφαγγειακή διήθηση Παραμονή νόσου στους 3 μήνες Βάθος διήθησης της βασικής μεμβράνης Early vs late υποτροπή 2 ή περισσότεροι κύκλοι BCG Fine-tuning Risk Stratification for Non Muscle-invasive Bladder Cancer Black, Peter C. European Urology, Volume 69, Issue 1, 70-71

12 BCG failure MIBC Ριζική θεραπεία Κυστεκτομή Multimodality θεραπεία

13 BCG refractory Η αντοχή στην induction θεραπεία με BCG αποτελεί ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα για την πρόοδο της νόσου και την επιβίωση. (1,2) Θεραπεία εκλογής: ριζική κυστεκτομή. Διατήρηση της κύστης σε ασθενείς που δεν μπορούν να υποβληθούν σε χειρουργείο. 1) Solsona E et al, The 3-month clinical response to intravesical therapy as a predictive factor for progression in patients with high risk superficial bladder cancer. J Urol Sep;164(3 Pt 1): ) Lerner SP et al, Failure to achieve a complete response to induction BCG therapy is associated with increased risk of disease worsening and death in patients with high risk non-muscle invasive bladder cancer. Urol Oncol Mar-Apr;27(2):155-9.

14 BCG recurrent / intolerance Ριζική κυστεκτομή Διατήρηση κύστης

15 Τα παλαιότερα δεδομένα.

16 Τα νεότερα δεδομένα.

17

18 Συντηρητικές μέθοδοι με τι τις συγκρίνουμε; Έλλειψη consensus για τα endpoints των μελετών και τη σύνθεση των control arms. Σύγκριση με guideline-recommended φάρμακα μόνο Σύσταση για CR τουλάχιστον 50% στους 6 μήνες, 30% στους 12 και 25% στους 18. Lerner, Seth P. et al. Summary and Recommendations from the National Cancer Institute s Clinical Trials Planning Meeting on Novel Therapeutics for Non-Muscle Invasive Bladder Cancer. Bladder Cancer 2.2 (2016): PMC. Web. 31 May 2017.

19 Valrubicin Έλαβε άδεια από τον FDA με RCT φάσης III, με ποσοστά πλήρους ανταπόκρισης (CR) 21% στις 6 εβδομάδες. Efficacy and safety of valrubicin for the treatment of Bacillus Calmette-Guerin refractory carcinoma in situ of the bladder. The Valrubicin Study Group.Steinberg G, Bahnson R, Brosman S, Middleton R, Wajsman Z, Wehle M J Urol Mar; 163(3):761-7 Μελέτη που ακολούθησε έδειξε ποσοστά CR 18%. Urol Oncol Nov;31(8): doi: /j.urolonc Epub 2012 May 9. Intravesical valrubicin in patients with bladder carcinoma in situ and contraindication to or failure after bacillus Calmette-Guérin. Dinney CP 1, Greenberg RE, Steinberg GD.

20 Gemcitabine Γνωστός ο ρόλος της στο MIBC Πρωτοεφαρμόστηκε στο NMIBC από τους Dalbagni et al. το 2002 RCT φάσης ΙΙΙ, έδειξε CR 72% στους 36 μήνες vs 61% για το arm της MMC. Αντίστοιχα σε RTC φάσης III, vs 2 ο κύκλο BCG μετά από 1 αποτυχημένο κύκλο BCG, 47,5 % disease free vs 12,5% (!), με παρόμοια ποσοστά προόδου της νόσου Gemcitabine versus bacille Calmette-Guérin after initial bacille Calmette-Guérin failure in non-muscleinvasive bladder cancer: a multicenter prospective randomized trial.di Lorenzo G, et al. Cancer Apr 15; 116(8):

21 Taxanes (paclitaxel & docetaxel ) Doxetaxel phase I - II CTs Brooks, Nathan A., and Michael A. O Donnell. Treatment Options in Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer after BCG Failure. Indian Journal of Urology : IJU : Journal of the Urological Society of India 31.4 (2015): Paclitaxel μικρές phase II CTs με nab-paclitaxel 35,7% (10 στους 28 ασθενείς) CR στο έτος για τους McKiernan et al. Phase II trial of intravesical nanoparticle albumin bound paclitaxel for the treatment of nonmuscle invasive urothelial carcinoma of the bladder after bacillus Calmette-Guérin treatment failure.mckiernan et al. J Urol Dec; 192(6):

22 BCG + INF

23 Θερμοχημειοθεραπεία (Synergo) 59% σχετική μείωση υποτροπής συγκριτικά με MMC μόνο. The Role of a Combined Regimen With Intravesical Chemotherapy and Hyperthermia in the Management of Non-muscle-invasive Bladder Cancer: A Systematic Review Lammers, Rianne J.M. et al. European Urology, Volume 60, Issue 1, % CR στη διετία (European Synergo Working party) Alfred Witjes, J. et al. Intravesical Hyperthermia and Mitomycin-C for Carcinoma in Situ of the Urinary Bladder: Experience of the European Synergo Working Party. World Journal of Urology 27.3 (2009): PMC. Web. 31 May Υποσχόμενη μέθοδος, αναμονή RCT III (HYMN, ClinicalTrials. gov identifier NCT )

24 Άλλες μέθοδοι MMC + gemcitabine μικρή μελέτη 10 ασθενών με 60% ανταπόκριση στο 6μηνο Breyer BN, Whitson JM, Carroll PR, Konety BR. Sequential intravesical gemcitabine and mitomycin C chemotherapy regimen in patients with non-muscle invasive bladder cancer. Urol Oncol 2010;28: PDT + 5-ALA μικρές σειρές ασθενών, με υψηλά ποσοστά υποτροπής Berger AP, Steiner H, Stenzl A, Akkad T, Bartsch G, Holtl L. Photodynamic therapy with intravesical instillation of 5-aminolevulinic acid for patients with recurrent superficial bladder cancer: a singlecenter study. Urology 2003;61:

25 Ακτινοθεραπεία για NMIBC;

26 Guidelines EAU

27 Ερευνητικοί στόχοι Αναγνώριση biomarkers για ακριβέστερη πρόγνωση του κινδύνου BCG-failure Ανάπτυξη μεγάλων RCTs φάσης ΙΙΙ για τις ήδη υπάρχουσες θεραπείες Ανάπτυξη νέων θεραπευτικών παραγόντων.

28 Lerner, Seth P. et al. Summary and Recommendations from the National Cancer Institute s Clinical Trials Planning Meeting on Novel Therapeutics for Non-Muscle Invasive Bladder Cancer. Bladder Cancer 2.2 (2016): PMC. Web. 31 May 2017.

29 Σας Ευχαριστώ!