κύστης (παθολογοανατομικό στάδιο PTα). Ωστόσο, το 70% κατά τη διάρκεια μιας νοσηρότητα ενώ, το 4-8%

Transcript

1 Κ. Σταματίου Τζάνειο Γενικό Νοσοκομείο Πειραιά Οι ενδοκυστικές εγχύσεις στη θεραπεία του επιφανειακού καρκίνου της ουροδόχου κύστης. ΜΕρΟς πρωτο Η άμεση μετεγχειρητική έγχυση χημειοθεραπευτικού και η χρησιμότητά της στην πρόληψη της υποτροπής και της προόδου. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Οι περισσότεροι καρκίνοι της ουροδόχου κύστης από μεταβατικό επιθήλιο (85-90%) δεν διηθούν τον εξωστήρα μυ και θεωρούνται επιφανειακοί όγκοι. Για τον λόγο αυτό δεν θεωρούνται άμεσα απειλητικοί για τη ζωή και δεν απαιτούν μείζονα χειρουργική επέμβαση αλλά αντίθετα στην πλειονότητά τους εκτέμνονται εύκολα από το εσωτερικό της ουροδόχου κύστης με διουρηθρική προσπέλαση. Στην πραγματικότητα δεν αποτελούν μια ενιαία ομάδα γιατί περιλαμβάνουν διαφορετικά κλινικά στάδια (Τa, Τ1 και Τis) αλλά και ιστολογικούς βαθμούς διαφοροποίησης (grade I-III) που έχουν διαφορετική συμπεριφορά όσον αφορά στις υποτροπές και στην εξέλιξή τους. Η πλειονότητα των επιφανειακών ουροθηλιακών καρκινωμάτων είναι μη διηθητικοί (δεν εισβάλουν στους υποκείμενους ιστούς), θηλώδεις όγκοι (παθολογοανατομικό στάδιο PTα). Ωστόσο, το 70% αυτών των όγκων θα υποτροπιάσει κατά τη διάρκεια μιας παρατεταμένης κλινικής πορείας, προκαλώντας σημαντική νοσηρότητα ενώ, το 4-8% τελικά θα εξελιχθούν σε διηθητικά καρκινώματα. Οι όγκοι αυτοί παθολογικά βαθμολογούνται είτε ως χαμηλού κακοήθους δυναμικού, είτε ως χαμηλού βαθμού (παλαιότερα ενδιάμεσου βαθμού) ή grade II είτε τέλος ως υψηλού βαθμού κακοήθειας ή grade III. Οι τελευταίοι έχουν υψηλότερο κίνδυνο εξέλιξης σε μυοδιηθητικό καρκίνο. [1] Το καρκίνωμα-in-situ (παθολογοανατομικό στάδιο ptis) είναι επίπεδοι όγκοι. Αποτελούν μια πρώιμη μορφή του διηθητικού καρκίνου που εάν δεν αντιμετωπιστεί μπορεί να εξελιχθεί σε μια απειλητική για τη ζωή κατάσταση. Είναι υψηλού βαθμού κακοήθειας, εξαιρετικά επιθετικό και προοδέυει με ταχύτερους ρυθμούς από ό, τι τα θηλώδη καρκινώματα. [2] Τα επιφανειακώς διηθητικά ουροθηλιακά καρκινώματα διηθούν μόνο επιφανειακά το συνδετικό ιστό (lamina propria) της ουροδόχου κύστης (παθολογοανατομικό στάδιο ρτ1). Οι όγκοι αυτοί υποτροπιάζουν στο 80% των περιπτώσεων, και τελικά διηθούν τον εξωστήρα μυ στο 30% των περιπτώσεων. Είναι πάντα είτε grade II είτε grade III. [1] Στο 70% του συνόλου των παραπάνω τύπων οι όγκοι θα υποτροπιάσουν αν οι ασθενείς δεν υποβληθούν σε κάποιας μορφής συμπληρωματική θεραπεία. Ειδικότερα για το καρκίνωμαin-situ οι περισσότεροι ασθενείς μπορούν να θεραπευτούν με το συνδυασμό διουρηθρικής εκτομής και τοπικής θεραπείας με εγχύσεις θεραπευτικών παραγόντων μέσα στην ουροδόχο κύστη. Με βάση αυτές τις παρατηρήσεις, οι ενδοκυστικές εγχύσεις έχουν καθιερωθεί ως βασικό κομμάτι της θεραπείας του επιφανειακού καρκίνου της ουροδόχου κύστης. [3] 24

2 Υπάρχουν δυο κύριες κατηγορίες φαρμάκων που μπορούν να χρησιμοποιηθούν. Στην πρώτη κατηγορία περιλαμβάνονται τα ανοσοτροποποιητικά φάρμακα τα οποία δρούν έμμεσα ενάντια στα καρκινικά κύτταρα με μοναδικό εκπρόσωπο το BCG. Στην δεύτερη κατηγορία περιλαμβάνονται τα χημειοθεραπευτικά φάρμακα, τα οποία καταστρέφουν τα καρκινικά κύτταρα με άμεση επαφή. Στην κατηγορία αυτή υπάγονται πολλά διαφορετικά φάρμακα με πιο κοινό εκπρόσωπο την doxorubicin και τα παράγωγά της. [4] Η ενδοκυστική έγχυση μπορεί να γίνει άπαξ ή σε τακτικά επαναλαμβανόμενες συνεδρείες. Στην πρώτη περίπτωση χορηγείται ως άμεσο βοηθητικό μέσο της διουρηθρικής εκτομής και για το λόγο αυτό χρησιμοποιούνται μόνο τα χημειοθεραπευτικά. Στη δεύτερη περίπτωση χορηγείται με σκοπό να σταματήσει ή να καθυστερήσει την ανάπτυξη του καρκίνου καθώς και την εξάπλωσή του στα βαθύτερα στρώματα της ουροδόχου κύστης. Τα διαλύματα των χημειοθεραπευτικών (mitomycin, epirubicin, doxorubicin) χορηγούνται άπαξ εβδομαδιαίως για 6 weeks. Το BCG χορηγείται επίσης άπαξ εβδομαδιαίως για 6 εβδομάδες αλλά η χορήγηση επαναλαμβάνεται 6 εβδομάδες μετά την τελευταία έγχυση και έπειτα κάθε μήνα για τα επόμενα 3 έτη. [4] Αν και οι θεραπείες αυτές είναι τοπικές δεν στερούνται σοβαρών παρενεργειών ενώ και η αποτελεσματικότητά τους μπορεί να ποικίλλει. Πράγματι, κάθε μεμονωμένη περίπτωση επιφανειακού καρκίνου διαφέρει ως προς την επανεμφάνιση και την εξέλιξη δεδομένου ότι αυτές εξαρτώνται από μια σειρά παραγόντων που αφορούν το υπόβαθρο του αρρώστου (κατάσταση ανοσοποιητικής λειτουργίας, επαφή με καρκινογόνους παράγοντες, επίπεδο συμμόρφωσης στην θεραπεία και την παρακολούθηση κλπ), την χειρουργική επέμβαση που προηγήθηκε (πιθανότητα εμφύτευσης καρκινικών κυττάρων, βαθμός εκρίζωσης καρκινικού φορτίου, επάρκεια και κατάσταση αναγνωρισιμότητας του βιοπτικού υλικού, συνυπάρχουσες βλάβες από ύποπτες περιοχές κλπ) και κυρίως τα χαρακτηριστικά του όγκου (εστιακότητα, βαθμός ιστολογικής διαφοροποίησης, στάδιο κλπ). Το γεγονός αυτό καθιστά το καθορισμό της ιδανικής τοπικής θεραπείας εξαιρετικά δυσχερή. Ο σκοπός του παρόντος άρθρου είναι να εξετάσει τη χρησιμότητα της άμεσης μετεγχειρητικής έγχυσης χημειοθεραπευτικού στην πρόληψη της υποτροπής και της εξέλιξης της νόσου. Λέξεις ευρετηριασμού: καρκίνος της ουροδόχου κύστης, διήθηση του εξωστήρα μυ, επιφανειακοί όγκοι, ενδοκυστικές εγχύσεις, ενσταλάξεις φαρμάκων στην ουροδόχο κύστη, συμπληρωματική τοπική θεραπεία. 25

3 ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ Αναζητήθηκαν άρθρα από τις βάσεις δεδομένων Medline και PubMed από το για τους ακόλουθους όρους, μόνους ή σε συνδυασμό, στην αγγλική γλώσσα: καρκίνος της ουροδόχου κύστης, διήθηση του εξωστήρα μυ, επιφανειακοί όγκοι, ενδοκυστικές εγχύσεις, ενσταλάξεις φαρμάκων στην ουροδόχο κύστη, συμπληρωματική τοπική θεραπεία. Μέσω της αναζήτησης στη βάση δεδομένων ΙΑΤΡΟΤΕΚ χρησιμοποιήθηκαν οι ίδιοι όροι στην ελληνική γλώσσα για άρθρα που δημοσιεύτηκαν την ίδια χρονική περίοδο. Οι βιβλιογραφικές αναφορές στα άρθρα που επιλέχθηκαν ελέγχθηκαν για την περίπτωση δημοσιεύσεων που δεν περιελήφθησαν στην αρχική αναζήτηση στις βάσεις δεδομένων. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Με βάση τις αναζητήσεις που περιγράφονται ανωτέρω βρέθηκε πληθώρα δημοσιευμάτων που σχετίζονταν με το θέμα. Σε ότι αφορά συγκεκριμένα την άμεση μετεγχειρητική ενδοκυστική έγχυση και την χρησιμότητά της βρέθηκαν και αναλύθηκαν 28 άρθρα εκ των οποίων τα 3 είναι μεταναλύσεις. ΣΥΖHΤΗΣΗ Με βάση την παραδοχή ότι η πλήρης διουρηθρική εκτομή των όγκων της ουροδόχου κύστης (state-of-the-art TUR- ΒΤ) είναι -κατ ουσία- ατελής θεραπεία καθότι ο επιφανειακός καρκίνος συνήθως υποτροπιάζει (μολονότι η TUR-ΒΤ από μόνη της μπορεί να εκριζώσει πλήρως τους όγκους σταδίου Ta και T1), θεωρείται απαραίτητο να ληφθεί υπόψη η δυνατότητα συμπληρωματικής θεραπείας σε όλους τους ασθενείς. [5] Πράγματι, η μεγάλη ποικιλία στους καταγεγραμμένους ρυθμούς της υποτροπής στους τρεις μήνες από την ΤUR-ΒΤ ενοχοποιεί την επέμβαση καθ εαυτή για την δημιουργία υποτροπής μέσω της εμφύτευσης καρκινικών κυττάρων κατά την διάρκειά της. Υπό αυτό το πρίσμα και με την επίγνωση ότι η παραπάνω διεργασία δεν είναι μετρήσιμη, η άμεση, μετεγχειρητική ενδοκυστική έγχυση χημειοθεραπευτικού είναι λελογισμένη. Εικάζεται επίσης ότι μια μόνο έγχυση αρκεί όχι μόνο για την καταστροφή των κυκλοφορούντων κυττάρων του όγκου που απελευθερώνει η TUR-ΒΤ αλλά και για την εκρίζωση (chemoresection) των υπολειμματικών καρκινικών κυττάρων στην περιοχή της εκτομής αλλά και εκείνα μικρότατων όγκων που παραβλέφθηκαν στην εκτομή. [6] Στοιχεία από μια μετανάλυση 26

4 ικανού αριθμού ασθενών (περίπου 1500) απέδειξαν μειωμένο αριθμό υποτροπών σε όσους ασθενείς υποβάλλονται σε μια μετεγχειρητική ενδοκυστική έγχυση έναντι όσων υποβάλλονται σε TUR-ΒΤ μόνο. [7] Η ποσοστιαία διαφορά βρέθηκε να είναι μικρή (11.7%) αλλά στατιστικά σημαντική και επιβεβαιώνεται σε επόμενες μεμονωμένες μελέτες. [8,9] Δεν υπήρξε διαφορά στην αποτελεσματικότητα μεταξύ των φαρμάκων που χρησιμοποιήθηκαν (Mitomycin C, epirubicin, και doxorubicin). Μία ανάλυση υποομάδων της μελέτης αυτής φανέρωσε ότι η άμεση ενστάλαξη είναι πιο αποτελεσματική σε μονήρεις, πρωτοεμφανιζόμενους και μικρού μεγέθους όγκους. Τα παραπάνω καθώς και το γεγονός ότι η πλειοψηφία των ασθενών (>80%) που συμπεριλαμβάνονταν στις μελέτες που αξιολόγησε η μετανάλυση είχαν μικρούς/μονήρης όγκους περιορίζουν στην πραγματικότητα την αξία της άμεσης μονής δόσης μετεγχειρητικής ενδοκυστικής έγχυσης ως μέσο πρόληψης της υποτροπής δεδομένου ότι ακριβώς αυτά τα χαρακτηριστικά σχετίζονται με τη μικρότερη πιθανότητα επανεμφάνισης και εξέλιξης του επιφανειακού καρκίνου της κύστης. [10] Το αντίστοιχο συμπέρασμα προκύπτει για τους όγκους με την χαμηλότερη τάση για υποτροπή όπως είναι οι TaG1 δεδομένου ότι ο βαθμός ιστολογικής διαφοροποίησης G1 και το στάδιο Τa αποτελούνται συνήθως απο νεοπλάσματα μικρού αριθμού και μεγέθους. Ωστόσο, ενώ το 10ετές ελεύθερο προόδου σε Τ1 ή G3 ποσοστό των TaG1 καρκίνων της ουροδόχου κύστης που δεν θεραπεύοναι με μετεγχειρητική ενδοκυστική έγχυση είναι 96,6%, το αντίστοιχο ελεύθερο υποτροπής είναι μόλις 64,2%. [11] Σήμερα, ο καθορισμός των ομάδων κινδύνου για τον μη διηθητικό καρκίνο της ουροδόχου κύστης βασίζεται στον ιστολογικό βαθμό και το κλινικό στάδιο. Με βάση αυτά ως χαμηλού κινδύνου χαρακτηρίζονται οι θηλωματώδεις όγκοι pta, χαμηλού ιστολογικού βαθμού. Όπως προαναφέρθηκε οι όγκοι με αυτά τα χαρακτηριστικά έχουν την ευνοϊκότερη ογκολογική έκβαση. Παρά το γεγονός ότι ο κίνδυνος εξέλιξης είναι μικρότερος από 1% στην 5ετία απο την διάγνωση, σχεδόν το 15% θα υποτροπιάσει μετά από 1 έτος και το 32% μετά από 5 χρόνια. [12] ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Van Batavia J, Yamany T, Molotkov A, Bladder cancers arise from distinct urothelial sub-populations. Nat Cell Biol. 2014;16(10):982-91, Librenjak D, Novaković ZS, Milostić K. Carcinoma in situ of urinary bladder: incidence, treatment and clinical outcomes during ten-year follow-up. Acta Clin Croat. 2012;51(2): van Lingen AV, Witjes JA. Current intravesical therapy for non-muscle invasive bladder cancer. Expert Opin Biol Ther. 2013;13(10): Guy L, Mahammedi H, Bastide C, et al. Medical treatment of bladder carcinoma. Prog Urol. 2013;23(15): Brausi M, Collette L, Kurth K, et al; EORTC Genito-Urinary Tract Cancer Collaborative Group. Variability in the recurrence Rate at first follow-up cystoscopy after TUR in stage Ta T1 transitional cell carcinoma of the bladder: a combined analysis of seven EORTC studies. Eur Urol 2002;41(5): Brocks CP, Büttner H, Böhle A. Inhibition of tumor implantation by intravesical gemcitabine in a murine model of superficial bladder cancer. J Urol 2005;174(3): Sylvester RJ, Oosterlinck W, van der Meijden AP. A single immediate postoperative instillation of chemotherapy decreases the risk of recurrence in patients with stage Ta T1 bladder cancer: a metaanalysis of published results of randomized clinical trials. J Urol 2004;171(6 Pt 1): Berrum-Svennung I, Granfors T, Jahnson S, et al. A Single instillation of epirubicin after transurethral resection of bladder tumors prevents only small recurrences. J Urol 2008;179(1): Gudjonsson S, Adell L, Merdasa F, et al. Should all patients with non-muscle-invasive bladder cancer receive early intravesical chemotherapy after transurethral resection? The results of a prospective randomised multicentre study. Eur Urol 2009;55(4): Olsson H, Hultman P, Rosell J, Jahnson S. Population-based study on prognostic factors for recurrence and progression in primary stage T1 bladder tumours. Scand J Urol. 2013;47(3): Olivier Bosset P, Neuzillet Y, Paoletti X, et al. Long-term follow-up of TaG1 non-muscle-invasive bladder cancer. Urol Oncol Oct 1. pii: S (14) Falke J, Witjes JA. Contemporary management of low-risk bladder cancer. Nat Rev Urol. 2011;8(1): Porten SP, Cooperberg MR. High-risk nonmuscle invasive bladder cancer: definition and epidemiology. Curr Opin Urol. 2012;22(5): Li NC1, Ye ZQ, Na YQ. Efficacy of immediate instillation combined with regular instillations of pirarubicin for Ta and T1 transitional cell bladder cancer after transurethral resection: a prospective, randomized, multicenter study. Chin Med J (Engl). 2013;126(15):

5 Αντίστοιχα, ως υψηλού κινδύνου χαρακτηρίζονται οι υψηλού ιστολογικού βαθμού θηλωματώδεις όγκοι Ta ή T1 καθώς και το καρκίνωμα in situ (CIS). Οι όγκοι με αυτά τα χαρακτηριστικά έχουν την χειρότερη ογκολογική έκβαση. Ωστόσο περίπου το 50% των ασθενών που έχουν διαγνωστεί ως υψηλού κινδύνου, στην πραγματικότητα δεν εξελίσσονται εντός 3 ετών. [13] Οι υπόλοιποι όγκοι συμπεριλαμβάνονται στην ομάδα ενδιάμεσου κινδύνου. Η συμπεριφορά τους είναι ακόμα πιο αβέβαια: Η ανάλυση των υποομάδων μιας προοπτικής τυχαιοποιημένης μελέτης [14] έδειξε ότι το ποσοστό υποτροπής σε ασθενείς χαμηλoύ και ενδιάμεσου κινδύνου ήταν λιγότερο από το μισό στην ομάδα άμεσης μετεγχειρητικής έγχυσης χημειοθεραπευτικού (6,8%) σε σχέση με εκείνο της ομάδα ελέγχου (14,0%) ενώ δεν βρέθηκαν σημαντικές διαφορές σε ασθενείς υψηλού κινδύνου. [14] Μια αντίστοιχου μεγέθους και σχεδίασης μελέτη αντίθετα, βρήκε ότι το όφελος είναι ελάχιστο στους ασθενείς με ενδιάμεσο κίνδυνο υποτροπής. [15] Αξιοσημείωτα, μία νεώτερη μετανάλυση που περιλάμβανε 2548 ασθενείς απο 13 κλινικές δοκιμές, διαπίστωσε οτι η άμεση έγχυση συνδέεται με αύξηση σε ποσοστό 38% του ελεύθερου υποτροπής διαστήματος καθώς και με διαφορά στην πιθανότητα πρώϊμης υποτροπής σε ποσοστό 12%. [16] Ωστόσο, σύμφωνα με τους συγγραφείς, προβλήματα μεθοδολογίας και ταξινόμησης στις 12 απο τις 13 μελέτες τις καθιστούν χαμηλής ποιότητας και τα αποτελέσματά τους μαχητά. [16] Μολονότι η καθιερωμένη πρακτική για την άμεση μετεγχειρητική έγχυση χημειοθεραπευτικού είναι να χορηγείται αδιακρίτως σε όλους τους ασθενείς που υποβάλλονται σε TUR-BT εκτός απο εκείνες τις περιπτώσεις που υπάρχει ρήξη του μυικού τοιχώματος και IntrAvesIcAl chemotherapy The type of intravesical therapy should be based on the risk groups One immediate chemotherapy instillation is recommended in tumours presumed to be at low or intermediate risk. κίνδυνος διαφυγής του χημειοθεραπευτικού και συστηματικής απορρόφησής του, υπάρχει αβεβαιότητα σχετικά με την αποτελεσματικότητά της. Αυτή αποτυπώνεται στα guidelines όπου ο βαθμός σύστασης (grade of recommendation) για την άμεση μετεγχειρητική έγχυση χημειοθεραπευτικού είναι πολύ χαμηλός πράγμα που αποδεικνύει οτι στην ουσία δεν έχουμε αποδεικτικά στοιχεία. One immediate instillation should be administered within 24 hours after TURB. The optimal schedule of further intravesical chemotherapy instillation and its duration is not defined and should not exceed 1 year. If intravesical chemotherapy is given, it is advised to use the drug at its optimal ph and to maintain the concentration of the drug during instillation by reducing fluid intake. The length of individual instillation should be 1-2 hours Gr A A C C B C 28

6 Με την προυπόθεση της σημαντικής μείωσης των υποτροπών, η σχέση κόστους-αποτελεσματικότητας και οι οι ήπιες παρενέργειες κάνουν την άμεση έγχυση χημειοθεραπευτικού μια πολύτιμη προσθήκη στη διουρηθρική εκτομή. [17] Σε κάθε άλλη περίπτωση η πρακτική αυτή καθιστά δαπανηρή την θεραπεία του μη διηθητικού καρκίνου της ουροδόχου κύστης. Έτσι, η ιδανική χρήση της περιορίζεται σε όσους τείνουν να υποτροπιάζουν αλλα ανταποκρίνονται στην αγωγή. Έτσι οι χαμηλού κινδύνου όγκοι δεν χρειάζονται άμεση μετεγχειρητική έγχυση χημειοθεραπευτικού, ενώ στους υψηλού κινδύνου όγκους δεν αρκεί και χρειάζεται να επαναχορηγείται σε τακτικά επαναλαμβανόμενες συνεδρίες. Γίνεται λοιπόν κατανοητό ότι ο καθορισμός των παραγόντων κινδύνου έχει κομβική σημασία για την επιλογή της θεραπείας. Εάν δεν αξιολογηθούν σωστά οι παράγοντες αυτοί δεν μπορεί να χορηγηθεί στοχευμένα και με επιτυχία η άμεση έγχυση χημειοθεραπευτικού. Στην πραγματικότητα, οι ασθενείς με επιφανειακό καρκίνο της κύστης υπόκεινται σε πολλαπλούς και ετερογενείς παράγοντες κινδύνου υποτροπής και προόδου όπως είναι η ηλικία, το φύλο, ο αριθμός το μέγεθος και το ιστορικό. [18] Η επίδραση αυτών των παραγόντων είναι ισχυρή τόσο ώστε επηρεάζει την συμπεριφορά όγκων με ήπια εξέλιξη όπως είναι οι TaG1. [18] Άλλοι σχετιζόμενοι με τον επιφανειακό καρκίνο της κύστης παράγοντες όπως ο ρυθμός εμφάνισης του όγκου, [19] αλλα και κυτταρολογικά [20] ή παθολογαανατομικά στοιχεία [21] καθώς και σωματομετρικά χαρακτηριστικά [22] ή τρόπου ζωής, [23] είναι πιθανό να συνδέονται επίσης με την επανεμφάνιση των όγκων. Σε ότι αφορά στην εξέλιξη, επίσης φαίνεται ότι τόσο οι κλινικοί όσο και οι παθολογοανατομικοί παράγοντες δεν είναι αρκούντως συγκεκριμένοι ώστε να προβλέψουμε την έκβαση. [24] Πρόσφατα, έχουν γίνει προσπάθειες να ενσωματώθούν οι παραπάνω κλινικές μεταβλητές σε εργαλεία αξιολόγησης και νομογράμματα πρόβλεψης της συμπεριφοράς της νόσου. Επιπλέον, μοριακοί βιοδείκτες διερευνώνται ως εργαλεία βελτίωσης της διαστρωμάτωσης του κινδύνου. Ωστόσο, τα αποτελέσματα εξακολουθούν να είναι προκαταρκτικά και χρειάζονται επικύρωση. [24] 15. Gudjónsson S, Adell L, Merdasa F, et al. Should all patients with non-muscle-invasive bladder cancer receive early intravesical chemotherapy after transurethral resection? The results of a prospective randomised multicentre study. Eur Urol. 2009;55(4): Perlis N, Zlotta AR, Beyene J, et al. Immediate post-transurethral resection of bladder tumor intravesical chemotherapy prevents non-muscle-invasive bladder cancer recurrences: an updated meta-analysis on 2548 patients and quality-of-evidence review. Eur Urol. 2013;64(3): Engel RP, Witjes JA. Perioperative instillation therapy in superficial bladder cancer: is it effective regarding outcome and costs? Curr Opin Urol. 2009;19(5): Rieken M1, Xylinas E, Kluth L, et al. Long-term cancer-specific outcomes of TaG1 urothelial carcinoma of the bladder. Eur Urol. 2014;65(1): Süer E1, Özcan C, Baltacı S, et al. Time between first and second transurethral resection of bladder tumors in patients with high-grade T1 tumors: is it a risk factor for residual tumor detection? Urol Int. 2013;91(2): Koga F, Kobayashi S, Fujii Y, et al. Significance of positive urine cytology on progression and cancer-specific mortality of non-muscle-invasive bladder cancer. Clin Genitourin Cancer. 2014;12(3):e Kim M1, Ro JY, Amin MB, et al. Urothelial eddies in papillary urothelial neoplasms: a distinct morphologic pattern with low risk for progression. Int J Clin Exp Pathol. 2013;6(8): Kluth LA1, Xylinas E, Crivelli JJ, et al. Obesity is associated with worse outcomes in patients with T1 high grade urothelial carcinoma of the bladder. J Urol. 2013;190(2): Simonis K, Shariat SF, Rink M. Smoking and smoking cessation effects on oncological outcomes in non-muscle invasive bladder cancer. Curr Opin Urol. 2014;24(5): Rosenberg E1, Baniel J, Spector Y, et al. Predicting progression of bladder urothelial carcinoma using microrna expression. BJU Int. 2013;112(7): Ofude M1, Kitagawa Y, Yaegashi H, et al. Selection of adjuvant intravesical therapies using the European Organization for Research and Treatment of Cancer scoring system in patients at intermediate risk of non-muscle-invasive bladder cancer. J Cancer Res Clin Oncol Aug 10. [Epub ahead of print] 26. Malkowicz SB. Bladder cancer: Defining intermediate-risk non-muscle-invasive bladder cancer. Nat Rev Urol Aug;11(8): Kamat AM, Witjes JA, Brausi M, et al. Defining and treating the spectrum of intermediate risk nonmuscle invasive bladder cancer. J Urol. 2014;192(2): Kaasinen E, Rintala E, Hellstrom P, et al. Factors explaining recurrence in patients undergoing chemo-immunotherapy regimens for frequently recurring superficial bladder carcinoma. Eur Urol 2002;42(2):

7 Το σύστημα βαθμολόγησης της European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) ενσωματώνει επιπλέον κλινικούς και παθολογοανατομικούς παράγοντες: ιστολογικός βαθμός του όγκου, στάδιο του όγκου, αριθμό των βλαβών, μέγεθος του όγκου, προηγούμενο ιστορικό υποτροπής, και παρουσία ταυτόχρονου καρκινώματος in situ. Το σύστημα αυτό είναι ένα σημαντικό βοήθημα στην πρόβλεψη της υποτροπής καθότι η αναλογία κινδύνου αυξάνεται ανάλογα με την βαθμολογία EORTC. [25] Ειδικά για τους ασθενείς που βρίσκονται σε ενδιάμεσο κίνδυνο υποτροπής και αποτελούν την ιδανική ομάδα στόχο (target group) το σύστημα αυτό παρέχει χρήσιμες πληροφορίες για την επιλογή επικουρικής θεραπείας. [26] Πράγματι, οι τρέχοντες ορισμοί και συστάσεις για τη διαχείριση του ενδιάμεσου κινδύνου επιφανειακού καρκίνου της ουροδόχου κύστης ποικίλλουν. Ο πιο απλός και πρακτικός ορισμός που προτείνεται από τους IBCG και AUA είναι οι πολλαπλοί ή/και υποτροπιάζοντες χαμηλού ιστολογικού βαθμού όγκοι Ta. [27] Στο σύστημα βαθμολόγησης EORTC οι παράγοντες κινδύνου που χαρακτηρίζουν την κατηγορία αυτή είναι ο αριθμός (μεγαλύτερος από 1) και το μέγεθος (μεγαλύτερο από 3 cm) των όγκων, το χρονοδιάγραμμα και η συχνότητα της υποτροπής (εντός 1 έτους και πάνω από 1 χρόνο αντίστοιχα) καθώς και η προηγούμενη θεραπεία. Σε αυτούς τους ασθενείς η άμεση έγχυση χημειοθεραπευτικού φαίνεται ότι προσφέρει θεραπευτικό όφελος. [27] Από ορισμένες μελέτες διαφαίνεται ότι η πρακτική της άμεσης μετεγχειρητικής έγχυσης χημειοθεραπευτικού μπορεί να μην έχει άμεσα ορατα αποτελέσματα αλλά να προσφέρει σε μακροχρόνια βάση. Στοιχεία από μια συνδυασμένη ανάλυση υποδεικνύουν ότι η άμεση έγχυση μπορεί να έχει περαιτέρω επίδραση στην μείωση της πιθανότητα υποτροπής ακόμη και στην περίπτωση που χορηγούνται τακτικά σχήματα εγχύσεων μετά την TUR-BT. [28] Τα παραπάνω, συμφωνούν με ευρήματα που καθιστούν πιθανό να είναι περισσότερο αποτελεσματική η άμεση έγχυση στην μακροπρόθεσμη πρόληψη της υποτροπής από οποιαδήποτε από τις επιμέρους εγχύσεις που την ακολουθούν. [6] Επιπλέον, η ανάλυση υποομάδας μίας πρόσφατης μετανάλυσης που περιλάμβανε 4216 ασθενείς από 13 κλινικές δοκιμές έδειξε ότι ενώ γενικά δεν διαφαίνεται όφελος από την μακροχρόνιας διάρκειας θεραπεία, όσοι ασθενείς ξεκίνησαν με μια άμεση έγχυση επωφελήθηκαν μακροπρόθεσμα από αυτήν. [29] Για κάποιους άγνωστους λόγους (που δεν αποκλείεται να περιλαμβάνουν και την εμπειρία της περιορισμένης αποτελεσματικότητας στην μείωση των υποτροπών) η άμεση έγχυση φαίνεται πως παραμένει υποχρησιμοποιούμενη σε μεγάλο βαθμό: Από ένα πληθυσμό 1273 αμερικανών με επιφανειακό καρκίνο της ουροδόχου κύστης που συμπεριλαμβάνονται στην βάση δεδομένων ACS- NSQIP (American College of Surgeons National Surgical Quality Improvement Program) μόλις 33 (2,6%) έλαβαν, συμπληρωματικά στην TUR-BT, άμεση έγχυση χημειοθεραπευτικού. Στη σειρά αυτή, η πλειοψηφία των ασθενών (67%) είχαν όγκους μέσου και μεγάλου μεγέθους. Απο τις παραμέτρους που μελετήθηκαν (χειρουργικός χρόνος, χρόνος νοσηλείας, περιεγχειρητικές επιπλοκές) δεν υπήρξαν διαφοροποιήσεις μεταξύ όσων δεν υποβλήθηκαν και όσων υποβλήθηκαν σε άμεση έγχυση χημειοθεραπευτικού. [30] Από την άλλη πλευρά (του Ατλαντικού), στην Ευρώπη η 30

8 πρακτική της άμεσης έγχυσης χημειοθεραπευτικού μετα την TUR-BT είναι μικρότερη του αναμενόμενου ενώ η αποδοχή της ποικίλλει, [31,32] με το μεγαλύτερο ποσοστό στην Αγγλία, το μικρότερο στην Γαλλία και ένα ευρωπαϊκό μέσο όρο της τάξης του 43.3%. Εκτός από τους γνωστούς παράγοντες κινδύνου εξέλιξης (στάδιο T1, μέγεθος όγκου >3 cm, παρουσία in situ, με τις συνθήκες χαμηλότερου κινδύνου να την καθιστούν λιγότερο πιθανή), άλλες αιτίες υποχρησιμοποίησης της είναι η ογκολογική κατάρτιση των ουρολόγων [16] καθώς και ο κίνδυνος τοξικών παρενεργειών απο τη χρήση της, ειδικά μάλιστα σε περιπτώσεις πιθανολογούμενης ενδο ή εξωπεροτοναϊκής διάτρησης. [33,34] 29. Li T, Xing Y, Liu SC, et al. Long-term versus short-term introvesical chemotherapy in patients with non-muscle-invasive bladder cancer: A systematic review and meta-analysis of the published results of randomized clinical trials. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci. 2014;34(5): Kowalik C, Gee JR, Sorcini A, et al. Underutilization of immediate intravesical chemotherapy following TURBT: results from NSQIP. Can J Urol. 2014;21(3): Reek C, Bloch M. Intravesical therapy for nonmuscle invasive bladder tumours with doxorubicin. An update of the standard of care in urological practices. Aktuelle Urol. 2014;45(5): Palou-Redorta J, Rouprêt M, Gallagher JR, Heap K, Corbell C, Schwartz B. The use of immediate postoperative instillations of intravesical chemotherapy after TURBT of NMIBC among European countries. World J Urol. 2014;32(2): Oddens JR, van der Meijden AP, Sylvester R. One immediate postoperative instillation of chemotherapy in low risk Ta, T1 bladder cancer patients. Is it always safe? Eur Urol 2004;46(3): Elmamoun MH, Christmas TJ, Woodhouse CR. Destruction of the bladder by single dose Mitomycin C for low-stage transitional cell carcinoma (TCC)--avoidance, recognition, management and consent. BJU Int. 2014;113(5b):E34-8. ΣυΜΠΕρAΣΜΑΤΑ Με βάση τα παραπάνω γίνεται σαφές ότι η υφιστάμενη αντίληψη για την την χρησιμότητα της άμεσης μετεγχειρητικής ενδοκυστικής έγχυσης χημειοθεραπευτικού μετά την TUR-BT δεν στηρίζεται σε στέρεες αποδείξεις και θα μπορούσε να αναθεωρηθεί. Προκειμένου να αναδειχθεί με αδιαμφισβήτητο τρόπο η πραγματική επίδραση της απαιτούνται νέες, καλά σχεδιασμένες τυφλές τυχαιοποιημένες μελέτες. Εφόσον καθοριστεί η πραγματική επίδρασή της, η άμεση έγχυση χημειοθεραπευτικού θα μπορούσε να προσφέρεται μόνο σε ασθενείς οι οποίοι έχουν πραγματικό κλινικό όφελος. Προυποθέσεις για την παραπάνω αξιολόγηση αποτελούν η ποιότητα της αρχικής TUR-BT και η επιλογή σαφών κλινικών κριτηρίων για τον καθορισμό της ομάδας κινδύνου. Έμφαση πρέπει επίσης να δοθεί στην ογκολογική κατάρτιση των ουρολόγων. 31