Νεότερες εξελίξεις στη φαρμακευτική θεραπεία της υπερλειτουργικής κύστης

Transcript

1 Νεότερες εξελίξεις στη φαρμακευτική θεραπεία της υπερλειτουργικής κύστης Α.AΝΑΣΤΑΣΙΑΔΗΣ Πανεπιστημιακός Υπότροφος Α Ουρολογικής Κλινικής Α.Π.Θ. Δεν υπάρχει καμία σύγκρουση συμφερόντων. 1

2 Υπερλειτουργική κύστη (ΟΑΒ) 8-14% του γενικού πληθυσμού έπειξη για ούρηση με ή χωρίς ακράτεια από έπειξη συχνά με συχνουρία και νυκτουρία ICS Φαρμακευτική θεραπεία ΟΑΒ αντιμουσκαρινικά δραστικότητα ποικίλει μέτρια συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών σπάνια οδηγούν σε ίαση μεγάλο ποσοστό απογοητευμένων ασθενών αναζήτηση καλύτερων σκευασμάτων 2

3 Η επιστήμη της OAB περίπλοκη βασική έρευνα πρόσθετοι στόχοι, εκτός των μουσκαρινικών υποδοχέων Ερωτηματικά ΟΑΒ μόνο το 46% των ασθενών έχει κυστεομετρικά ευρήματα τα αντιμουσκαρινικά δρουν και σε ασθενείς χωρίς ευρήματα 60-80% ασυμπτωματικών ανθρώπων έχει κυστεομετρικά ευρήματα 3

4 Παθοφυσιολογία OAB Decreased capacity to handle afferent information Decreased suprapontine inhibition Increased afferent activity Myogenic activity Urothelial signaling Andersson, Ther Adv Urol 2009 Φαρμακευτική θεραπεία ΟΑΒ αντιμουσκαρινικά (τολτεροδίνη, φεσοτεροδίνη, τρόσπιο, σολιφενακίνη, δαριφενακίνη) δρώντα σε μεμβρανικούς διαύλους μικτή δράση (οξυβουτινίνη, προπιβερίνη) αντικαταθλιπτικά α-αποκλειστές β-αγωνιστές αναστολείς PDE5 αναστολείς COX τοξίνες ορμόνες (δεσμοπρεσίνη) 4

5 Δυο προσαγωγές οδοί Βλεννογόνος (ουροθήλιο) Μυογενής οδός Ο ορίζοντας Φάρμακα με στόχο την οδό του βλεννογόνου Φάρμακα με στόχο τη μυογενή οδό Φάρμακα με στόχο το ΚΝΣ 5

6 Kavia et al, J Comp Neurol 2005 DasGupta et al, BJU Int 2007 de Groat

7 Fowler et al, Nat Rev Neurosci 2008 Βλεννογόνος κύστηςλειτουργική μονάδα Ουροθήλιο Υποουροθηλιακά διάμεσα κύτταρα Προσαγωγά νεύρα 7

8 Yoshida et al, J Pharmacol Sci 2010 Birder et al, Nature Clin Pract Urol

9 Η οδός του βλεννογόνου ως στόχος ΑCh: ανταγωνιστές μουσκαρινικών υποδοχέων NGF: αντισώματα ATP: ανταγωνιστές P2X3 Δίαυλοι Κ + (KCNQ/Kv7): διάνοιξη Προσταγλανδίνες: ανταγωνιστές ΕP1 Δίαυλοι TRP: ανταγωνιστές TRPV1 Προσαγωγά νεύρα: αλλαντική τοξίνη nerve growth factor-ngf Kuo et al, Rev Urol

10 nerve growth factor-ngf πειραματική χορήγηση-επιτακτικότητα NGF ούρων-διαγνωστικός δείκτης OAB NGF αντισώματα-θεωρητική δυνατότητα Kuo et al, Rev Urol 2010 Ochodnický et al, Neurourol Urodyn 2011 ATP wild type P2X3 knockout mouse σημαντικός νευροδιαβιβαστής έλλειψη κλινικών μελετών Burnstock, BJU Int

11 retigabine K + channel opener αντιεπιληπτικό δίαυλοι Κ + προκαλεί επίσχεση retigabine δίαυλοι Κ + πειράματα σε ποντικούς αύξηση χωρητικότητας κύστης, μείωση της πίεσης του εξωστήρα και μείωση του αριθμού των ουρήσεων Svalø et al, Basic Clin Pharmacol Toxicol

12 προσταγλανδίνες ανταγωνιστές EP-1 υποδοχέων C. Chapple et al. "A randomised, doubleblind, placebo-controlled phase II study to investigate the efficacy and safety of the EP-1 receptor antagonist ONO-8539 in overactive bladder syndrome" αρνητική μελέτη AUA 2011 δίαυλοι TRP "transient receptor potential" μηχανοαισθητική μεταγωγή TRPV1, TRPV2, TRPV4, TRPM8, TRPA1 στην ουροδόχο κύστη κλινικές εφαρμογές αναμένονται Andersson KE, BJU Int 2010 AUA

13 Μυογενής οδός Andersson, Eur Urol 2011 Η οδός των μυϊκών κυττάρων ως στόχος ανταγωνιστές μουσκαρινικών υποδοχέων αγωνιστές β 3 -υποδοχέων αναστολείς PDE5 αναστολείς Rho κινάσης χολινεργικά νεύρα-αλλαντική τοξίνη 13

14 σύσπαση εξωστήρα 1. μικροσυσπάσεις κατά την πλήρωση της κύστης 2. σύσπαση κατά την κένωση της κύστης mirabegron νέα προσέγγιση στη θεραπεία της OAB διέγερση β 3 υποδοχέων ττ ττ ττ 14

15 mirabegron-μελέτες Βορειοαμερικανική μελέτη Phase III 1328 ασθενείς placebo, 50mg, 100mg σημαντική μείωση αριθμού ουρήσεων/24h επεισοδίων ακράτειας/24h Nitti et al, EAU Vienna 2011 mirabegron-μελέτες Ευρωπαϊκή-Αυστραλιανή μελέτη Phase III 1978 ασθενείς placebo, 50mg, 100mg, tolterodine SR 4mg σημαντική μείωση αριθμού ουρήσεων/24h επεισοδίων ακράτειας/24h ανεπιθύμητες ενέργειες παρόμοιες με placebo Khullar et al, EAU Vienna

16 mirabegron-ασφάλεια ασφάλεια καλύτερη από αντιμουσκαρινικά μακροχρόνια παρακολούθηση λείπει ανεπιθύμητες ενέργειες γαστρεντερικό κεφαλαλγία Tyagi et al, Expert Opin Drug Saf 2011 mirabegron Ιαπωνία: έγκριση (Ιούλιος 2011) Betanis δισκία 25/50mg συνήθης δόση 50mg 1x1 μετά γεύμα Ευρώπη-Αμερική: αίτηση (Αύγουστος 2011) 16

17 αναστολείς PDE5 δραστικοί σε άνδρες με ΟΑΒ (και ED) μελέτες με σιλδεναφίλη, τανταλαφίλη, βαρδεναφίλη άγνωστος μηχανισμός δράσης αύξηση αιματικής ροής πυέλου; τροποποίηση προσαγωγών ώσεων; Andersson et al, Neurourol Urodyn 2011 ΟΑΒ 2017-συμπεράσματα χρήση β 3 διεγερτών στην αντιμετώπιση της OAB η αναζήτηση συνεχίζεται 17

18 ΟΑΒ-άμεσο μέλλον αναστολείς PDE5 Σας ευχαριστώ 18