Σύγκρουση συμφερόντων

Transcript

1 Η διπλή όψη των συμπτωμάτων του κατώτερου ουροποιητικού στον άνδρα: Από τις κλινικές μελέτες στην καθημερινή κλινική πράξη Αθανάσιος Οικονόμου Ουρολογική Κλινική Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Λάρισας Astellas Allergan Σύγκρουση συμφερόντων 1

2 Ταξινόμηση συμπτωμάτων κατώτερου ουροποιητικού σύμφωνα με την ICS 3 EAU Guidelines

3 LUTS: Κυρίαρχη συμβολή ΚΥΠ Πολυπαραγοντική αιτιολογία Συμμετοχή ΟΑΒ EAU Guidelines

4 ΟΑΒ και BPH-BOO Παρουσίαση Κλινικού περιστατικού Ηλικίας 59 ετών Δυσκολία στην έναρξη μειωμένη ακτίνα Συχνουρία (ανά 2-3 ώρες) Ενοχλείται από την επιτακτικότητα «Δεν προλαβαίνω μερικές φορές» Νυκτουρία (2-3 φορές)... Από 4ετίας αλλά τον τελευταίο χρόνο... Sex; «καλά είμαι γιατρέ» Ιστορικό: Αρτ. Υπέρταση υπό καπτοπρίλη (ΑΜΕ) Καπνιστής 4

5 IPSS Score Voiding 12 Storage 8 Overall: 20 (Moderate LUTS) QoL: 4 Αξιολόγηση ασθενή DRE: μετρίου μεγέθους, συμμετρικός, μαλακός, χωρίς ψηλαφητή σκληρία Νευροουρολογική εξέταση: κ.φ. Γενική ούρων:κ.φ.- Κ/α ούρων:στείρα Κυτταρολογικές ούρων: χωρίς παθολογικά ευρήματα PSA:0,75 ng/ml U/S: νεφροί κ.φ. άμφω, Vpr: 30 ml, ουροδόχος κύστη χωρίς εμφανή παθολογικά ευρήματα TRUS προστάτη: Vpr=32 ml, ομοιογενής 5

6 Ουροροομετρία Qmax: 9.1 ml/s Voided Vol: 230 ml PVR: 45 ml Ημερολόγιο ούρησης: Αποτελέσματα Όγκος ούρων 24ώρου Συνολικός αριθμός ουρήσεων Όγκος ούρων (ημέρα) Αριθμός ημερησίων ουρήσεων Όγκος ούρων (νύκτα) Αριθμός νυκτερινών ουρήσεων Μέγιστος όγκος ούρησης Δείκτης νυκτερινής πολυουρίας ml ml ml ml 0,24 6

7 EAU Assessment Algorithm for Male LUTS Ερώτηση 1: Τι θα κάνετε; 1) Απλή παρακολούθηση 2) Ανταγωνιστή α1-αδρενεργικών υποδοχέων 3) Αναστολέα 5α-αναγωγάσης 4) Αντιμουσκαρινικά 5) 2+3 IPSS: 20 (voiding 12+storage 8) PVol: 30 cc, Qmax: 9.1ml/s, PVR: 45 ml, PSA: 0.75ng/ml 7

8 EAU Guidelines 2015 Επανεξέταση Επανεξέταση σε 4 εβδ. υπό alfuzosin: Σχετική βελτίωση συμπτωμάτων ούρησης αλλά εξακολουθεί να παραπονιέται για συχνουρία με επιτακτικότητα και νυκτουρία IPSS: Voiding: 7 Storage: 7 QoL: 3 Ουροομετρία: Q max : 9.1 ml/s 12.2 ml/s Voided volume 280 ml PVR: 40 ml Θεραπεία 1 ο FU 2 ο FU Απλή παρακολούθηση 6m 12m Τροποποίηση συνηθειών 6m 12m Α-blocker 4-6wks 6m Α-blocker + 5aRI 4-6wks 6m 5aRI 12wks 6m Επεμβατική θεραπεία 4-6wks -- 8

9 Ερώτηση 2: Τι θα κάνετε; 1) Αλλάζω α1-blocker 2) Συνδυασμός α1-blocker + 5aRI 3) Συνδυασμός α1-blocker + αντιμουσκαρινικό 4) TURP 9

10 Διαφορετικοί σχεδιασμοί Διαφορετικές δόσεις Διαφορετικές παράμετροι αξιολόγησης 10

11 Μελέτη NEPTUNE Προκαταρκτική θεραπεία με εικονικό φάρμακο Διπλά τυφλή περίοδος θεραπείας Τέλος της θεραπείας Εβδομάδα -2 Εβδομάδα 0 Εβδομάδα 12 Εικονικό φάρμακο (n=341) Ταμσουλοζίνη OCAS 0,4 mg (n=326) Προκαταρκτική Αξιολόγηση Τυχαιοποίηση Σολιφενασίνη 6 mg + TOCAS 0,4 mg (n=337) Δυνατότητα συνέχειας στη μελέτη NEPTUNE II Σολιφενασίνη 9 mg + TOCAS 0,4 mg (n=324) Στη μελέτη εντάχθηκαν 1690 ασθενείς και τυχαιοποιήθηκαν Ο σταθερός συνδυασμός σολιφενασίνης 6mg και TOCAS 0,4mg αποτελεί τις εγκεκριμένες δοσολογίες του VESOMNI van Kerrebroeck et al. Eur. Urol 64(2013) Πρωτεύοντα και Δευτερεύοντα Καταληκτικά Σημεία Πρωτεύοντα Καταληκτικά Σημεία Συνολική Βαθμολογία επιτακτικότητας και συχνουρίας (TUFS) Συνολική Διεθνής Βαθμολογία Συμπτωμάτων Προστάτη (IPSS) Δευτερεύοντα Καταληκτικά Σημεία Επιμέρους βαθμολογίες των συμπτωμάτων αποθήκευσης και ούρησης του IPSS Μεταβλητές του ημερολογίου ουρήσεων Αξιολόγηση της ποιότητας ζωής (QoL) Αξιολόγηση της ασφάλειας και ανεκτικότητας van Kerrebroeck et al. Eur. Urol 64(2013)

12 Κύρια κριτήρια εισαγωγής Κύρια κριτήρια εισαγωγής Άνδρες 45 ετών Συμπτώματα αποθήκευσης και συμπτώματα ούρησης που έχουν διαγνωσθεί πριν από τουλάχιστον 3 μήνες Συνολικό IPSS 13 Συμπτώματα αποθήκευσης (συχνότητα 8 ουρήσεις/24ωρο και 2 επεισόδια επιτακτικότητας/24ωρο) Qmax 4,0 12,0 ml/s, με αποβαλλόμενο όγκο 120 ml κατά την ελεύθερη ροή van Kerrebroeck et al. Eur. Urol 64(2013) Κύρια κριτήρια αποκλεισμού Κύρια κριτήρια αποκλεισμού Σημαντικός υπολειπόμενος όγκος ούρων μετά την ούρηση (> 150 ml) Εκτιμώμενο βάρος προστάτη 75 g Ενδείξεις συμπτωματικής ουρολοίμωξης ή γνωστό ιστορικό ή διάγνωση οποιασδήποτε άλλης ιατρικής κατάστασης, συμπεριλαμβανομένων ειδικών καταστάσεων του ουροποιητικού (π.χ. επίσχεση ούρων) van Kerrebroeck et al. Eur. Urol 64(2013)

13 Αποτελεσματικότητα-IPSS Ο σταθερός συνδυασμός σολιφενασίνης 6mg και TOCAS 0,4mg, η ταμσουλοσίνη OCAS βελτιώνουν σημαντικά το IPSS σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο Απόλυτη μείωση της συνολικής IPSS σε σχέση με την έναρξη της θεραπείας Έναρξη: Εικονικό φάρμακο (n=318) -5.4 Ταμσουλοσίνη OCAS 0,4 mg (n=297) 15% -6.2 σχετική μείωση έναντι εικονικού φαρμάκου p<0,05 p<0, % σχετική μείωση έναντι εικονικού φαρμάκου VESOMNI (n=311) Προσαρμογή από van Kerrebroeck et al. Eur. Urol 64(2013) για τις μόνες εγκεκριμένες δοσολογίες σολιφενασίνης 6mg και TOCAS 0,4mg του σταθερού συνδυασμού van Kerrebroeck et al. Eur. Urol 64(2013) Αποτελεσματικότητα-TUFS Ο σταθερός συνδυασμός σολιφενασίνης 6mg και TOCAS 0,4mg μειώνει σημαντικά την επιτακτικότητα και τη συχνουρία, σύμφωνα με την κλίμακα TUFS σε σύγκριση με την ταμσουλοσίνη OCAS Μέση μεταβολή της επιτακτικότητας και της συχνουρίας ανά 24ωρο σε σχέση με την έναρξη της θεραπείας Έναρξη: Εικονικό φάρμακο (n=318) -4.4 Ταμσουλοσίνη OCAS 0,4 mg (n=299) % σχετική μείωση έναντι εικονικού φαρμάκου % σχετική μείωση έναντι εικονικού φαρμάκου VESOMNI (n=314) p<0,05 Προσαρμογή από van Kerrebroeck et al. Eur. Urol 64(2013) για τις μόνες εγκεκριμένες δοσολογίες σολιφενασίνης 6mg και TOCAS 0,4mg του σταθερού συνδυασμού van Kerrebroeck et al. Eur. Urol 64(2013)

14 Ποιότητα ζωής Οι ασθενείς που έλαβαν σολιφενασίνη 6mg και TOCAS 0,4mg ανησυχούσαν λιγότερο για τα συμπτώματα και δεν χρειάστηκε να αλλάξουν πολύ τις συνήθειές τους για να τα αντιμετωπίσουν σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν ταμσουλοζίνη OCAS (p<0,05) van Kerrebroeck et al. Eur. Urol 64(2013)

15 Ερώτηση 3 : Αντιμουσκαρινικό-είναι ασφαλές σε αυτή την ηλικία? 1) Ναι, με προβληματίζει 2) Όχι, δεν υπάρχει πρόβλημα 3) Βλέποντας και κάνοντας 4) Who knows?- God knows Ο σταθερός συνδυασμός σολιφενασίνης 6mg και TOCAS 0,4mg είναι καλά ανεκτός Συχνότητα εμφάνισης οφειλόμενων στη θεραπεία ανεπιθύμητων συμβάντων (TEAE) που σχετίζονται με το φάρμακο 1% των ασθενών σε οποιαδήποτε ομάδα θεραπείας: % (n) ⁷ Παλίνδρομη εκσπερμάτιση Εικονικό φάρμακο (n=341) Ταμσουλοσίνη OCAS (n=326) Σταθερός συνδυασμός σολιφενασίνης 6mg και TOCAS 0,4mg (n=337) % (1) Ναυτία 0.3% (1) 1.2% (4) 0.3%(1) Κόπωση 0.6% (2) 0.6% (2) 1.2% (4) Κεφαλαλγία 0.6% (2) 0.6% (2) 1.2% (4) Δυσπεψία 0.3% (1) 0.3% (1) 1.8% (6) Δυσκοιλιότητα 0.3% (1) 0.3% (1) 2.7% (9) Ξηροστομία 1.2% (4) 0.3% (1) 8.0% (27) Προσαρμογή από van Kerrebroeck et al. Eur. Urol 64(2013) για τις μόνες εγκεκριμένες δοσολογίες σολιφενασίνης 6mg και TOCAS 0,4mg του σταθερού συνδυασμού 15

16 Ερώτηση 4: Θα αυξηθεί ο υπολειπόμενος όγκος ούρων; Υπάρχει κίνδυνος επίσχεσης ούρων; 1) Ναι, με προβληματίζει 2) Όχι, δεν υπάρχει πρόβλημα 3) Βλέποντας και κάνοντας 4) Who knows?- God knows Ο σταθερός συνδυασμός σολιφενασίνης 6mg και TOCAS 0,4mg είναι καλά ανεκτός 7 Συχνότητα εμφάνισης οφειλόμενων στη θεραπεία ανεπιθύμητων συμβάντων (TEAE) που σχετίζονται με το φάρμακο 1% των ασθενών σε οποιαδήποτε ομάδα θεραπείας: % (n) ⁷ Εικονικό φάρμακο (n=341) Ταμσουλοσίνη OCAS (n=326) Σταθερός συνδυασμός σολιφενασίνης 6mg και TOCAS 0,4mg (n=337) Επίσχεση ούρων 0 0.3% (1) 0.6% (2) Προσαρμογή από van Kerrebroeck et al. Eur. Urol 64(2013) για τις μόνες εγκεκριμένες δοσολογίες σολιφενασίνης 6mg και TOCAS 0,4mg του σταθερού συνδυασμού 16

17 ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΟΞΕΙΑΣ ΕΠΙΣΧΕΣΗΣ ΟΥΡΩΝ Η συχνότητα εμφάνισης AUR που απαιτεί καθετηριασμό ήταν μόνο 0,3% AUR που χρήζει καθετηριασμού Συχνότητα εμφάνισης AUR %(n) ⁷ Εικονικό φάρμακο (n=341) Ταμσουλοσίνη OCAS (n=326) VESOMNI (n=337) 0 0.3% (1) 0.3% (1) Προσαρμογή από van Kerrebroeck et al. Eur. Urol 64(2013) Επανεξέταση 4εβδ. μετά τη νέα θεραπεία Χορήγηση σταθερού συνδυασμού Soli 6 + TOCAS Στην πρώτη επίσκεψη ο ασθενής αισθάνεται πολύ καλύτερα Σηκώνεται μια φορά τη νύκτα IPSS: Voiding: 7 Storage: 4 QoL: 2 Ουροροομετρία: Q max : 12.2 ml/s 12.3 ml/s Voided volume 300 ml PVR: 45 ml 17

18 Ερώτηση 5 : Πότε να ξαναδώ τον ασθενή; Θα εξακολουθήσει να είναι αποτελεσματική η αγωγή; Από ότι θυμάμαι η NEPTUNE κράτησε 12 εβδομάδες!!! Και οι περισσότερες μελέτες για ΟΑΒ ήταν και αυτές για 12 εβδομάδες!!! 1) Αν έχει πρόβλημα 2) Σε 15 ημέρες 3) Σε 4-6 εβδομάδες 4) Σε 6 μήνες Πότε θα ξαναδείτε τον ασθενή σας; Θεραπεία 1 ο FU 2 ο FU Απλή παρακολούθηση 6m 12m Τροποποίηση συνηθειών 6m 12m Α-blocker 4-6wks 6m Α-blocker + 5aRI 4-6wks 6m 5aRI 12wks 6m Επεμβατική θεραπεία 4-6wks -- Οι ασθενείς πρέπει να ελέγχονται προκειμένου να αξιολογηθεί η ανταπόκριση στη θεραπεία, η ύπαρξη ανεπιθύμητων ενεργειών Το διάστημα καθορίζεται από το είδος της θεραπείας και η επανεκτίμηση γίνεται ανά 6 μήνες και κατόπιν ετησίως EAU Guidelines 2015; 18

19 Μελέτη NEPTUNE II Πολυκεντρική ανοιχτού σχεδιασμού, ευέλικτης δοσολογίας, διάρκειας 40 εβδομάδων μελέτη φάσης ΙΙΙ ( Μελέτη επέκτασης της μελέτης NEPTUNE διάρκειας 12 εβδομάδων) Στόχοι Οι στόχοι της μελέτης ήταν να αξιολογηθεί η μακροχρόνια ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του σταθερού συνδυασμού της σολιφενασίνης 6 mg ή 9 mg και TOCAS 0,4 mg για τη θεραπεία μέτριων έως σοβαρών συμπτωμάτων αποθήκευσης (επιτακτικότητα, συχνουρία) και συμπτωμάτων ούρησης σε άνδρες με συμπτώματα από το κατώτερο ουροποιητικό που σχετίζονται με καλοήθη υπερπλασία του προστάτη. Drake M. J et al. Eur. Urol 67(2015) NEPTUNE II - Αποτελεσματικότητα Drake MJ et al. Eur Urol 2015; 67:

20 Μέση βαθμολογία ενόχλησης από συμπτώματα (OAB-q )με βάση τη διάρκεια της θεραπείας με FDC Μέση βαθμολογία ενόχλησης από τα συμπτώματα (OAB-q) Έκθεση σε θεραπεία, εβδομάδες Drake MJ et al. Eur Urol 2015; 67: Διατήρηση βελτίωσης HRQoL για 52 εβδομάδες Mean HRQoL subscores Treatment exposure, weeks Coping Concern Sleep Social Total Drake MJ et al. Eur Urol 2015; 67:

21 Μακροχρόνια ασφάλεια Total (n = 1066) Dry mouth 132 (12.4%) Constipation 52 (5.2%) Dyspepsia 29 (2.7%) Hypertension 26 (2.4%) Urinary tract infection 24 (2.3%) Back pain 21 (2.0%) Bronchitis 12 (1.1%) Erectile dysfunction 11 (1.0%) Nasopharyngitis 11 (1.0%) Urinary Retention 8 (0.8%) AUR requiring catheterization 3 (0.3%) Only 9.9% of patients discontinued treatment through up to 52 weeks Drake MJ et al. Eur Urol 2015; 67: Συμπεράσματα Ο Σταθερός συνδυασμός σολιφενασίνης και TOCAS 0,4mg ήταν αποτελεσματικός και καλά ανεκτός κατά τη διάρκεια και της μακροχρόνιας θεραπείας (διάρκεια 52 εβδομάδων) Το ποσοστό εμφάνισης επίσχεσης ούρων ήταν χαμηλό (<1%), καταδεικνύοντας πως ο σταθερός συνδυασμός (σολιφενασίνης και TOCAS) μπορεί να προσφέρει σημαντικά κλινικά οφέλη σε άνδρες με μέτρια έως σοβαρά συμπτώματα αποθήκευσης και συμπτώματα ούρησης. 21

22 FDC: Διπλή δράση σε ένα μόνο δισκίο Η σολιφεν ασίνη 6 mg αν τιμετωπίζει κυρίως τα συμπτώματα αποθήκευσης, στα οποία περιλαμβάν εται η επιτακτικότητα και η συχνουρία, όπως εκτιμάται με βάση την κλίμακα TUFS Προσαρμογή από SPC Vesomni Chapple C, et al. BJU Int 2014; 113: Μουσκαρινικός υποδοχέας α-αδρενεργικός υποδοχέας Η ταμσουλοζίν η OCAS 0,4mg αν τιμετωπίζει κυρίως τα συμπτώματα ούρησης, στα οποία περιλαμβάν εται η ασθενής ή διακεκομμένη ροή ούρων, διστακτικότητα κατά την έναρξητης ούρησης και η τελική σταγονοειδής ούρηση, όπως εκτιμάται με βάση το IPSS Αποτελεσματικότητα: Ναι Ασφάλεια : Ναι Συμμόρφωση: Ναι Όλοι οι ασθενείς: Όχι 22