ΑΝΤΛΡΑΑΚΕΣΕΛΣ. Λειτουργικι δυςπεψία. Αρχικι κεραπεία με

Transcript

1 ΑΝΤΛΡΑΑΚΕΣΕΛΣ Λειτουργικι δυςπεψία. Αρχικι κεραπεία με 33

2 PPI s ι άλλεσ κεραπείεσ Δ. Καμπζρογλου Γαςτρεντερολόγοσ Ειςαγωγι Με τον όρο λειτουργικι δυςπεψία (ΛΔ) ορίηεται ζνα ετερογενζσ κλινικό ςφνδρομο τθσ περιοχισ τθσ άνω κοιλίασ (ςτόμαχοσ 12δάκτυλο) με ςυμπτϊματα όπωσ επιγαςτρικόσ πόνοσ ι δυςφορία, πφρωςθ επιγαςτρίου, πρόωροσ κορεςμόσ και μεταγευματικό βάροσ ι πλθρότθτα χωρίσ τθν παρουςία οργανικισ ι άλλθσ ςυςτθματικισ ι μεταβολικισ νόςου. Τα ςυμπτϊματα πρζπει να είναι παρόντα κατά το τελευταίο 3μθνο και θ ζναρξθ τουσ να χρονολογείται από τουλάχιςτον 6 μθνϊν. Στθν τελευταία ςυμφωνία / διάςκεψθ ϊμθ ΙΙΙ ανακεωρικθκε ο οριςμόσ τθσ ΛΔ και προτάκθκε ο διαχωριςμόσ α) ςτο ςφνδρομο του επιγαςτρικοφ άλγουσ και β) ςτο ςφνδρομο μεταγευματικισ δυςχζρειασ. 1 Ρρόςφατεσ μελζτεσ ζδειξαν ότι θ ανακεϊρθςθ τθσ ϊμθσ ΙΙΙ εξυπθρετεί καλφτερα ωσ προσ τθν διάκριςθ των αςκενϊν ςε κατθγορίεσ και βελτιϊνει τθν κεραπευτικι προςζγγιςθ αυτϊν. 2 Θ ςυχνότθτα τθσ δυςπεψίασ είναι πολφ ςυχνι ςτον γενικό πλθκυςμό κυμαινόμενθ από 20% ζωσ40% ενϊ θ πλειονότθτα των περιςτατικϊν αφορά ΛΔ. 3 Δεδομζνου ότι περιορίηει ςθμαντικά τθν ποιότθτα ηωισ των αςκενϊν δθμιουργείται ςθμαντικό πρόβλθμα ςτθν οικονομία τθσ δθμόςιασ υγείασ. 4 Ραράγοντεσ ςυμμετζχοντεσ ςτθν πακογζνεια τθσ ΛΔ είναι θ γαςτρικι οξφτθτα, θ αλκαλικι παλινδρόμθςθ, θ λοίμωξθ από ελικοβακτθρίδιο του πυλωροφ (ΕΡ), οι κινθτικζσ διαταραχζσ του ςτομάχου, θ ςπλαχνικι υπερευαιςκθςία και οι διαταραχζσ κεντρικισ αντίλθψθσ των ερεκιςμάτων. Θ κεραπεία των αςκενϊν με ΛΔ είναι δφςκολθ λόγω τθσ πολυπαραγοντικισ αιτιολογίασ του ςυνδρόμου, λόγω του ότι πολλζσ πτυχζσ των πακοφυςιολογικϊν μθχανιςμϊν παραμζνουν ςκοτεινζσ και λόγω τθσ μθ ςτακερισ κλινικισ εικόνασ. Θ φαρμακευτικι αγωγι ςε αςκενείσ με ΛΔ είναι ςυχνά μθ ικανοποιθτικι ακόμα και ςτο 40% των περιπτϊςεων. 5 Το κεραπευτικό όφελοσ δεν υπερβαίνει το 15% αλλά και όταν το υπερβαίνει διαπιςτϊνεται ςοβαρό μεκοδολογικό πρόβλθμα των μελετϊν. 6,7 Επίςθσ, αξίηει να αναφερκεί ότι ςυχνά οι αςκενείσ ανταποκρίνονται ςτο εικονικό φάρμακο (placebo). Ο ρόλοσ τθσ δίαιτασ Αν και οι αςκενείσ ςυχνά αναφζρουν ότι οριςμζνεσ τροφζσ προκαλοφν ι επιδεινϊνουν τα ςυμπτϊματα τθσ δυςπεψίασ, οι μελζτεσ ζχουν δείξει αντικρουόμενα αποτελζςματα. Γενικά, οι περιςςότεροι ςυμφωνοφν ότι τα λίπθ διαδραματίηουν ςθμαντικό ρόλο ςτθν ζκλυςθ ςυμπτωμάτων ςε δυςπεπτικοφσ αςκενείσ. Μία μελζτθ ζδειξε ότι θ ζγχυςθ λίπουσ ςτο 12δάκτυλο προκάλεςε ςυμπτϊματα ςε αςκενείσ με ΛΔ. 8 Συνεπϊσ, ο περιοριςμόσ των λιπϊν ςε ςυνδυαςμό με αποφυγι ερεκιςτικϊν τροφϊν και τα μικρά γεφματα ςυνιςτοφν οριςμζνεσ διαιτθτικζσ ςυμβουλζσ ςε αςκενείσ με ΛΔ. Αναςτολείσ αντλίασ πρωτονίων (PPIs) Είναι ευρζωσ παραδεκτό ότι οι PPIs είναι ιδιαίτερα αποτελεςματικά φάρμακα ςτθν γαςτροοιςοφαγικι παλινδρομικι νόςο (ΓΟΡΝ) και ςτο πεπτικό ζλκοσ. Αντίκετα, ςτθ ΛΔ δεν εμφανίηουν τθν ίδια αποτελεςματικότθτα όπωσ δεικνφουν πολλζσ και καλά ςχεδιαςμζνεσ μελζτεσ. Φαίνεται ότι θ δράςθ τουσ, εκφραηόμενθ με τθν ικανοποίθςθ των αςκενϊν, είναι μεγαλφτερθ όταν ςυνυπάρχουν ςυμπτϊματα ΓΟΡΝ. Θ πρϊτθ ςθμαντικι μελζτθ δθμοςιεφκθκε το 1998 από τουσ Talley και ςυνεργ. (BOND & OPERA study) και ζδειξε υπεροχι τθσ ομεπραηόλθσ (10 ι 20mg) ζναντι του εικονικοφ φαρμάκου, αλλά όχι ςε αςκενείσ με ςυμπτϊματα τφπου κινθτικισ διαταραχισ (dysmotility). 9 Σε μία μικρι μελζτθ με 197 αςκενείσ οι Bolliig Sternevald και ςυνεργ. διαπίςτωςαν μικρι υπεροχι τθσ ομεπραηόλθσ (20mg X 2) μόνο ςτθν κατά πρωτόκολλο ανάλυςθ. 10 Σε 2 μελζτεσ ςτθν Κίνα και Αμερικι, θ αγωγι με λανςοπραηόλθ 15 ι 30mg δεν ιταν αποτελεςματικότερθ από το εικονικό φάρμακο. 11,12 Οι van Zanten και ςυνεργ. απζτυχαν να δείξουν ευνοϊκό αποτζλεςμα μετά από αγωγι 8 εβδομάδων με εςομεπραηόλθ 40mg. 13 Αντίκετα, ςε άλλθ μελζτθ διαπιςτϊκθκε υπεροχι τθσ παντοπραηόλθσ 20mg ζναντι του εικονικοφ φαρμάκου ςε δυςπεπτικοφσ αςκενείσ. 14 Μία μεταανάλυςθ 7 μελετϊν με 3725 αςκενείσ απζδειξε υπεροχι των PPIs ζναντι του εικονικοφ φαρμάκου 34

3 (NNT=14,6: αρικμόσ αςκενϊν που χρειάηεται να λάβει τθν αγωγι για να κεραπευκεί ζνασ), αλλά μόνο ςτα περιςτατικά δυςπεψίασ τφπου ζλκουσ ι ΓΟΡΝ. 15 Συνοψίηοντασ, θ αποτελεςματικότθτα των PPIs ςτθ ΛΔ είναι μζτρια με κεραπευτικό εφροσ 7-10%. 6 Ανταγωνιςτζσ Θ2 υποδοχζων ιςταμίνθσ (Θ2Α) Το βαςικό πρόβλθμα των μελετϊν με τουσ Θ2Α είναι ότι ζχουν ςοβαρά μεκοδολογικά προβλιματα. 6 Θ τελευταία μεγάλθ αναςκόπθςθ με βάςθ τα δεδομζνα τθσ βιβλιοκικθσ Cochrane με 2183 αςκενείσ, θ οποία δθμοςιεφκθκε το 2006, ζδειξε υπεροχι των Θ2Α (βελτίωςθ ςυμπτωμάτων ςτο 54% ζναντι 40% του εικονικοφ φαρμάκου). Ο NNT ιταν 7 και το κεραπευτικό εφροσ 8-35%. 16 Δεδομζνθσ τθσ υπεροχισ των PPIs ζναντι των Θ2Α, αναφορικά με τθν αντιεκκριτικι δράςθ, κεωρείται ςχεδόν απίκανο να ςυνεχιςκεί θ μελζτθ των τελευταίων ςε περιςτατικά ΛΔ. Ρροκινθτικά φάρμακα Τα προκινθτικά φάρμακα, κεωρθτικά τουλάχιςτον, κα ζπρεπε να βελτιϊνουν τα ςυμπτϊματα των αςκενϊν με ΛΔ διότι επιταχφνουν τθν γαςτρικι εκκζνωςθ. Το βαςικό πρόβλθμα ςτισ μελζτεσ με τα προκινθτικά είναι ότι αφοροφν μικρό αρικμό αςκενϊν και ότι ζχουν μεκοδολογικζσ ατζλειεσ. Επιπλζον, θ ςιςαπρίδθ, θ οποία ζχει χρθςιμοποιθκεί ςτισ περιςςότερεσ εξ αυτϊν, ζχει αποςυρκεί λόγω παρενεργειϊν καρδιολογικισ φφςεωσ. Θ πρϊτθ μετα-ανάλυςθ το 2001 ζδειξε ςθμαντικι υπεροχι τθσ ςιςαπρίδθσ και δομπεριδόνθσ ζναντι του εικονικοφ φαρμάκου. 17 Από μία ςυςτθματικι μελζτθ αναςκόπθςθσ 19 εργαςιϊν με 3178 αςκενείσ, με βάςθ τα δεδομζνα τθσ βιβλιοκικθσ Cochrane, διαπιςτϊκθκε ςθμαντικι υπεροχι των προκινθτικϊν ζναντι του εικονικοφ φαρμάκου με κεραπευτικό εφροσ 18-45%, αλλά οι ςυγγραφείσ διατθροφν επιφυλάξεισ ωσ προσ το αποτζλεςμα (publications bias). 16 Ομοίωσ, το 2007 οι Hiyama και ςυνεργ. ςε μετα-ανάλυςθ με 3400 αςκενείσ κατζλθξαν ςτο ςυμπζραςμα ότι θ μετοκλοπραμίδθ, θ δομπεριδόνθ, θ τριμεβουτίνθ, θ ςιςαπρίδθ και άλλα νεότερα προκινθτικά είναι δραςτικά ςτθ ΛΔ αλλά θ χρονικι περίοδοσ παρακολοφκθςθσ είναι μικρι. 18 Τα νεότερα προκινθτικά, όπωσ itopride 19, mosapride 20 και tegaserod 21 δεν ζχουν αποδειχκεί αποτελεςματικότερα των παλαιότερων μζχρι ςτιγμισ. Αντικατακλιπτικά φάρμακα Τα αντικατακλιπτικά φαίνεται ότι είναι αποτελεςματικά ςτο ςφνδρομο χρόνιου πόνου και ςτο ευερζκιςτο ζντερο. Αντίκετα, θ χριςθ τουσ ςτθ ΛΔ δίδει αντικρουόμενα αποτελζςματα ενϊ οι διάφορεσ μελζτεσ δεν είναι καλά ςχεδιαςμζνεσ και αναφζρονται ςε μικρό αρικμό αςκενϊν. Τα τρικυκλικά αντικατακλιπτικά, όπωσ θ αμιτριπτιλίνθ, αν και παρζχουν ικανοποιθτικό αποτζλεςμα, δεν ζχουν δοκιμαςκεί ςε μεγάλεσ μελζτεσ. Μία εργαςία με ιμιπραμίνθ ςε 107 αςκενείσ ζδειξε οριακά ςθμαντικό αποτζλεςμα με ΝΝΤ=5. 22 Νεότερεσ μελζτεσ με εκλεκτικοφσ αναςτολείσ επαναπρόςλθψθσ ςεροτονίνθσ (SSRIs) και αναςτολείσ επαναπρόςλθψθσ νοραδρεναλίνθσ (SNRIs) 23 ζχουν δϊςει πενιχρά αποτελζςματα ςτθ ΛΔ. Εκτόσ από τα αντικατακλιπτικά ζχουν δοκιμαςκεί και άλλα φάρμακα με δράςθ ςτο ΚΝΣ (anti-nociceptive drugs) όπωσ το pregabalin, το οποίο χρθςιμοποιείται ςτθν επιλθψία, με φφεςθ του άγχουσ και των εν γζνει ςυμπτωμάτων εκ του γαςτρεντερικοφ. 24 Νεότερα φάρμακα Κατά τα τελευταία χρόνια δοκιμάηονται με ενκαρρυντικά αποτελζςματα οριςμζνα νζα φάρμακα ςε αςκενείσ με ΛΔ, τα οποία ζχουν ωσ ςτόχο τθν βελτίωςθ κινθτικϊν διαταραχϊν και τθσ εκκζνωςθσ του ςτομάχου. 25 Ζνα από αυτά είναι θ ακοτιαμίδθ, θ οποία είναι ανταγωνιςτισ των Μ 1 και Μ 2 μουςκαρινικϊν υποδοχζων αυξάνοντασ τθν απελευκζρωςθ ακετυλχολίνθσ. Με αυτι τθν δράςθ βελτιϊνεται θ δυνατότθτα υποδοχισ του ςτομάχου κακϊσ και θ κινθτικότθτα αυτοφ. Σε μία πολυκεντρικι, τυχαιοποιθμζνθ μελζτθ, θ οποία ζγινε ςτθν Ιαπωνία με 892 αςκενείσ, θ ακοτιαμίδθ ςε δόςθ 100mg Χ 3 βελτίωςε ςθμαντικά τα ςυμπτϊματα μετά το γεφμα (52,2% ζναντι 34,8% του εικονικοφ φαρμάκου). 26 Θ βουςπιρόνθ, ζνασ ςυναγωνιςτισ των 5-ΘΤ1Α υποδοχζων, ελάττωςε το ςκορ ςυμπτωμάτων 17 αςκενϊν ενϊ ςυγχρόνωσ βελτιϊκθκε και θ γαςτρικι υποδοχι (μζτρθςθ με barostat). 27 Ο ανταγωνιςτισ τθσ χολοκυςτοκινίνθσ dexloxiglumide βοικθςε δυςπεπτικοφσ αςκενείσ όταν προκλικθκε γαςτρικι διάταςθ μετά από ζγχυςθ λιπιδίων. 8 Υπό διερεφνθςθ είναι ακόμα θ επίδραςθ ςυνκετικοφ παραγϊγου τθσ ghrelin, θ οποία επιταχφνει τθν γαςτρικι εκκζνωςθ

4 Φάρμακα φυτικισ προζλευςθσ Το φυτικισ προζλευςθσ STW 5 ι Iberogast, περιζχον iberis, μζντα και χαμομιλι, δοκιμάςκθκε ςε πολυκεντρικι μελζτθ με 315 δυςπεπτικοφσ αςκενείσ και βελτίωςε το ςκορ δυςπεψίασ ςθμαντικά ζναντι του εικονικοφ φαρμάκου. 29 Επίςθσ, το παραδοςιακό Ιαπωνικό ςκεφαςμα Rikkunshito ζχει χορθγθκεί με ικανοποιθτικά αποτελζςματα ςε αςκενείσ με ΛΔ ενϊ υπάρχουν και ενδείξεισ ότι βελτιϊνει οριςμζνεσ πακοφυςιολογικζσ παραμζτρουσ. 30 Επιπλζον, ζχουν δοκεί με κάποιο όφελοσ εκχφλιςμα φφλλων αγκινάρασ κακϊσ και το κόκκινο πιπζρι (capsaicin). Άλλεσ κεραπείεσ Ζχουν χρθςιμοποιθκεί διαφορετικζσ ψυχολογικζσ κεραπείεσ ςε αςκενείσ με ΛΔ, όπωσ τεχνικζσ χαλάρωςθσ, ψυχοδυναμικι ψυχοκεραπεία, γνωςιακι κεραπεία ςυμπεριφοράσ (cognitive therapy) και υπνοκεραπεία. Μία ςυςτθματικι αναςκόπθςθ το 2004 κατζλθξε ςτο ςυμπζραςμα ότι δεν υπάρχουν ςαφι ςτοιχεία για τθν εφαρμογι τζτοιου είδουσ κεραπειϊν ςε δυςπεπτικοφσ αςκενείσ. 31 Θ υπνοκεραπεία, εκτόσ από τθν αποτελεςματικότθτα τθσ ςτο ευερζκιςτο ζντερο, φάνθκε ςε ςυγκριτικι μελζτθ μεταξφ ρανιτιδίνθσ ι εικονικοφ φαρμάκου, να υπερζχει ςε παρακολοφκθςθ ενόσ ζτουσ ςε 126 αςκενείσ. 32 Τζλοσ, ςε μία μεγάλθ μελζτθ από τθν Κίνα με 712 δυςπεπτικοφσ αςκενείσ διαπιςτϊκθκε μεγάλθ αποτελεςματικότθτα του βελονιςμοφ με ανταπόκριςθ ςτο 70%. 33 Συγκρίςεισ μεταξφ κεραπευτικϊν επιλογϊν Αν και ο ςκοπόσ τθσ παροφςασ αναςκόπθςθσ είναι θ διερεφνθςθ τθσ δράςθσ των PPIs και των άλλων κεραπευτικϊν επιλογϊν ςτθ ΛΔ κα ιταν παράλειψθ να μθν ςχολιαςκεί ο ρόλοσ του ελικοβακτθριδίου του πυλωροφ (ΕΡ) και ειδικότερα θ ςφγκριςθ μεταξφ τθσ εκρίηωςθσ του μικροβίου και των άλλων κεραπειϊν. Θ εκρίηωςθ του ΕΡ ςε αςκενείσ με ΛΔ παραμζνει ζνα αμφιςβθτοφμενο κζμα δεδομζνου ότι οι διάφορεσ μελζτεσ ζχουν δείξει αντικρουόμενα αποτελζςματα. Θ τελευταία μετα-ανάλυςθ βαςιηόμενθ ςτθν βάςθ δεδομζνων Cochrane κατζλθξε ςτο ςυμπζραςμα ότι θ εκρίηωςθ του ΕΡ ςε δυςπεπτικοφσ αςκενείσ οδιγθςε ςε μικρό αλλά ςθμαντικό κεραπευτικό όφελοσ (10% ελάττωςθ του ςχετικοφ κινδφνου με ΝΝΤ = 14, δθλαδι πρζπει να λάβουν τθν κεραπεία 14 αςκενείσ για να κεραπευκεί ζνασ). 34 Σφμφωνα με τισ τελευταίεσ οδθγίεσ τθσ ςυνδιάςκεψθσ Maastricht IV το 2010 ςτθ Φλωρεντία, θ εκρίηωςθ του ΕΡ επιτυγχάνει το καλφτερο κεραπευτικό όφελοσ από οποιαδιποτε άλλθ κεραπεία ςτθ ΛΔ. 35 Το πρόβλθμα με τισ ςυγκριτικζσ μελζτεσ (κφρια μεταξφ PPIs και εκρίηωςθσ ΕΡ) είναι ότι αφοροφν μικρό αρικμό αςκενϊν και μικρό χρόνο παρακολοφκθςθσ. Σε εργαςία από τθν Σιγκαποφρθ με 136 αςκενείσ δεν διαπιςτϊκθκε διαφορά ςε 12μθνθ παρακολοφκθςθ μεταξφ προκινθτικϊν και εκρίηωςθσ τθσ ΕΡ λοίμωξθσ. 36 Αναφορικά με τθν ςφγκριςθ μεταξφ κεραπείασ εκρίηωςθσ και PPIs, ςε άλλεσ μελζτεσ δεν παρατθρείται διαφορά ενϊ ςε άλλεσ υπερζχει θ εκρίηωςθ του μικροβίου. 41,42 Σε μία μετα-ανάλυςθ με 9 μελζτεσ και 1911 αςκενείσ δεν φάνθκε διαφορά μεταξφ εκρίηωςθσ ΕΡ και αγωγισ με PPIs, με βελτίωςθ ςυμπτωμάτων ςτο 43% και 39% των αςκενϊν αντιςτοίχωσ. 43 Σφνοψθ Συμπεράςματα Θ κεραπεία τθσ λειτουργικισ δυςπεψίασ παραμζνει μία πρόκλθςθ δεδομζνθσ τθσ αναποτελεςματικότθτασ των διάφορων κεραπευτικϊν επιλογϊν. Αυτό ςυμβαίνει λόγω τθσ ετερογζνειασ των πακοφυςιολογικϊν μθχανιςμϊν και των ςυμπτωμάτων, τα οποία δεν είναι ςτακερά οφτε ςε ζνταςθ οφτε ςε διάρκεια οφτε ςε ςυχνότθτα. Τα προβλιματα με τθν πλθκϊρα των φαρμακευτικϊν μελετϊν είναι ότι οι περιςςότερεσ δεν είναι υψθλισ ποιότθτασ (ειδικά αυτζσ οι οποίεσ αςχολοφνται με τουσ Θ2Α, τα προκινθτικά και τα αντικατακλιπτικά), εμφανίηουν υψθλό ποςοςτό ςτθν αποτελεςματικότθτα του εικονικοφ φαρμάκου και δεν παρακζτουν ςτοιχεία αναφορικά με τθν παρακολοφκθςθ των αςκενϊν ςε βάκοσ χρόνου. Οι πλζον δοκιμαςμζνεσ και δραςτικζσ κεραπευτικζσ επιλογζσ είναι θ αντιεκκριτικι αγωγι με PPIs και θ εκρίηωςθ του ΕΡ. Υπάρχει προβλθματιςμόσ ωσ προσ τθν ςχζςθ αποτελεςματικότθτασ κόςτουσ τθσ κεραπείασ εκρίηωςθσ (κεωρείται ακριβι θ αγωγι ςτισ ΘΡΑ) και ωσ προσ τθν δθμιουργία αντίςταςθσ ςτα αντιβιοτικά και τισ παρενζργειεσ αυτϊν. Τελευταία αναφζρονται ενκαρρυντικά αποτελζςματα από νεότερα φάρμακα όπωσ θ ακοτιαμίδθ, θ οποία φαίνεται να διορκϊνει τισ κινθτικζσ διαταραχζσ με αποτζλεςμα φφεςθ των ςυμπτωμάτων αςκενϊν με μεταγευματικό ςφνδρομο. Θ ζρευνα ςτθν κεραπεία τθσ ΛΔ κα πρζπει να εςτιαςκεί ςε καλά ςχεδιαςμζνεσ προοπτικζσ μελζτεσ με παρακολοφκθςθ των αςκενϊν ςε βάκοσ χρόνου και ςε φάρμακα ςτοχεφοντα τθν βελτίωςθ των κινθτικϊν διαταραχϊν. 36

5 ΒΛΒΛΛΟΓΑΦΛΑ 1. Talley N, Ruff K, Jiang X, et al. The Rome III classification of dyspepsia: will it help research? Dig Dis 2008;26: Bisschops R, Karamanolis G, Arts J, et al. Relationship between symptoms and ingestion of a meal in functional dyspepsia. Gut 2008;57: Camilleri M, Dubois D, Coulie B, et al. Prevalence and socioeconomic impact of upper gastrointestinal disorders in the United States: results of the US Upper Gastrointestinal Study. Clin Gastroenterol Hepatol 2005;3: Moayyedi P, Mason J. Clinical and economic consequences of dyspepsia in the community. Gut 2002;50(Suppl. IV): Monkemuller K, Malfertheiner P. Drug treatment of functional dyspepsia. World J Gastroenterol 2006;12: Lacy B, Talley N, Lock III G, et al. Review article: current treatment options and management of functional dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther 2012;36: Abraham N, Moayyedi P, Daniels B, et al. Systematic review: the methological quality of trials affects estimates of treatment efficacy in functional (nonulcer) dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther 2004;19: Feinle C, Meier O, Otto B, et al. Role of duodenal lipid and cholecystokinin a receptors in the pathophysiology of functional dyspepsia. Gut 2001;48: Talley N, Meineche Schmidt V, Pare P, et al. Efficacy of omeprazole in functional dyspepsia: double blind, randomized, placebo controlled trials (the Bond and Opera studies). Aliment Pharmacol Ther 1998;12: Bolling Sternevald E, Lauritsen K, Aalykke C, et al. Effect of profound acid suppression in functional dyspepsia: a double blind, randomized, placebo controlled trial. Scand J Gastroenterol 2002;37: Wong W, Wong B, Hung W, et al. Double blind, randomized, placebo controlled study of four weeks of lansoprazole or the treatment of functional dyspepsia in Chinese patients. Gut 2002;51: Peura D, Kovacs T, Metz D, et al. Lansoprazole in the treatment of functional dyspepsia: two double blind, randomized, placebo controlled trials. Am J Med 2004;116: van Zanten S, Armstrong D, Chiba N, et al. Esomeprazole 40mg once a day in patients with functional dyspepsia: the randomized, placebo controlled ENTER trial. Am J Gastroenterol 2008;101: van Rensburg C, Berghofer P, Enns R, et al. Efficacy and safety of pantoprazole 20mg once daily treatment in patients with ulcer like functional dyspepsia. Curr Med Res Opin 2008;24: Wang W, Huang J, Zheng G, et al. Effects of proton pump inhibitors on functional dyspepsia: a meta-analysis of randomized, placebo controlled trials. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5: Moayyedi P, Shelly S, Deeks J, et al. Pharmacological interventions for non-ulcer dyspepsia. Cochrane Database Syst Rev 2006;4:CD Veldhuyzen van Zanten S, Jones M, Verlinden M, et al. Efficacy of cisapride and domperidone in functional (nonulcer) dyspepsia: a meta-analysis. Am J Gastroenterol 2001;96: Hiyama T, Yashihara M, Matsuo K, et al. Meta-analysis of the effects of prokinetic agents in patients with functional dyspepsia. J Gastroenterol Hepatol 2007;22: Talley N, Tack J, Ptak T, et al. Itopride in functional dyspepsia: results of two phase III multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled trials. Gut 2008;57: Hallerback B, Bommelaer G, Bredberg E, et al. Dose finding study of mosapride in functional dyspepsia: a placebo-controlled, randomized study. Aliment Pharmacol Ther 2002;16: Vakil N, Laine L, Talley N, et al. Tegaserod treatment for dysmotility-like functional dyspepsia: results of two randomized, controlled trials. Am J Gastroenterol 2008;103: Wu J, Cheong P, Chan Y, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of low dose imipramine for treatment of refractory functional dyspepsia (FD). Gastroenterology 2011;140(Suppl. 1):S

6 23. van Kerkhoven L, Laheij R, Aparicio N, et al. Effect of the antidepressant venlafaxine in functional dyspepsia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6: Stein D, Bruce Lydiard R, Herman B, et al. Impact of gastrointestinal symptoms on response to pregabalin in generalized anxiety disorder: results of six-study combined analysis. Int Clin Psychopharmacol 2009;24: Tack J, Janssen P. Emerging drugs for functional dyspepsia. Expert Opin Emerg Drugs 2011;16: Matsuedo K, Hongo M, Tack J, et al. A placebo-controlled trial of acotiamide for mealrelated symptoms of functional dyspepsia. Gut 2012;61: Tack J, Janssen P, Masaoko T, et al. Efficacy of buspirone, a fundus-relaxing drug in patients with functional dyspepsia. Clin Gastroenterol Hepatol 2012;10: Murray C, Martin N, Patterson M, et al. Ghrelin enhances gastric emptying in diabetic gastroparesis: a double-blind, placebo-controlled, cross-over study. Gut 2005;54: von Arnim U, Peitz U, Vinson B, et al. STW 5, a phytopharmacon for patients with functional dyspepsia: results of a multicenter, placebo-controlled double-blind study. Am J Gastroenterol 2007;102: Kusunoki H, Haruma K, Hata J, et al. Efficacy of Rikkunshito, a traditional Japanese medicine (Kampo) in treating functional dyspepsia. Intern Med 2010;49: Soo S, Forman D, Delaney B, et al. A systematic review of psychological therapies for nonulcer dyspepsia. Am J Gastroenterol 2004;99: Calvert E, Houghton L, Cooper P, et al. Long-term improvement in functional dyspepsia using hypnotherapy. Gastroenterology 2002;123: Ma T, Yu S, Li Y, et al. Randomized clinical trial: an assessment of acupuncture on specific meridian or specific acupoint vs. sham acupuncture for treating functional dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther 2012;35: Moayyedi P, Soo S, Deeks J, et al. Eradication of Helicobacter pylori for non-ulcer dyspepsia. Cochrane Database Syst Rev 2005;2:CD Malfertheiner P, Megraud F, O Morain C, et al. Management of Helicobacter pylori infection the Maastricht IV / Florence Consensus Report. Gut 2012;61: Ang T, Fock K, Teo E, et al. Helicobacter pylori eradication versus prokinetics in the treatment of functional dyspepsia: a randomized, double-blind study. J Gastroenterol 2006;41: Koskenpato J, Farkkila M, Sipponen P. Helicobacter pylori and standardized 3-month omeprazole therapy in functional dyspepsia. Am J Gastroenterol 2001;96: Veldhuyzen van Zanten S, Fedorak R, Lambert J, et al. Absence of symptomatic benefit of lansoprazole, clarithromycin, and amoxicillin triple therapy in eradication of Helicobacter pylori positive, functional (nonulcer) dyspepsia. Am J Gastroenterol 2003;98: Koelz H, Arnold R, Stolte M, et al. Treatment of Helicobacter pylori in functional dyspepsia resistant to conventional management: a double-blind randomized trial with a six month follow up. Gut 2003;52: Delaney B, Qume M, Moayyedi P, et al. Helicobacter pylori test and treat versus proton pump inhibitor in initial management of dyspepsia in primary care: multicentre randomized controlled trial (MRC-CUBE trial). BMJ 2008;336: Malfertheiner P, MOssner J, Fischbach W, et al. Helicobacter pylori eradication is beneficial in the treatment o functional dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther 2003;18: Mazzoleni L, Sander G, Francesconi C, et al. Helicobacter pylori eradication in functional dyspepsia: HEROES trial. Arch Intern Med 2011;171: Gisbert J, Calvet X, Gabriel R, et al. Helicobacter pylori infection and functional dyspepsia. Meta-analysis of efficacy of eradication therapy. Med Clin (Barc) 2002;118: