Γενετική Προδιάθεση Ψωρίασης - Πού βρισκόμαστε?

Μέγεθος: px

Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "Γενετική Προδιάθεση Ψωρίασης - Πού βρισκόμαστε?"

Κηφεύς Βασιλείου
8 χρόνια πριν
Προβολές:

1 Γενετική Προδιάθεση Ψωρίασης - Πού βρισκόμαστε? Κατερίνα Πατσατσή Λέκτορας Δερματολογίας Αφροδισιολογίας Β Κλινική Δερματικών & Αφροδισίων Νόσων ΑΠΘ Νοσοκομείο Παπαγεωργίου

2 ΓΕΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ Προσβάλλει % του πληθυσμού παγκοσμίως Χαμηλότερη επίπτωση στην Ασία Yψηλότερη στις Σκανδιναβικές Χώρες Άνδρες : Γυναίκες, 1:1 Περίπου 1/3 των ασθενών με ψωρίαση έχουν πάσχοντα συγγενή α βαθμού

3 ΓΕΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ Η εμφάνιση σε μικρή ηλικία συνδέεται ισχυρότερα με θετικό οικογενειακό ιστορικό, βαρύτερη κλινική εικόνα ανεύρεση του γενετικού καθοριστή, HLA-Cw6. Η πιθανότητα να εμφανίσει ένα παιδί ψωρίαση είναι 6% εαν εμφανίσει άλλο παιδί της οικογένειας 14% εάν πάσχει ο ένας από τους γονείς, 41% εαν πάσχουν και οι δύο γονείς!

4 Γενετική Προδιάθεση Ψωρίασης - Πού βρισκόμαστε?

5 Γενετική Προδιάθεση Ψωρίασης - Πού βρισκόμαστε?

6 Γενετική Προδιάθεση Ψωρίασης Οι πρώτες ενδείξεις.. Στη δεκαετία του 70 οι Farber et al μελέτησαν 61 ζεύγη διδύμων με ψωρίαση.. Μια πρώιμη ένδειξη τότε ότι η κληρονομικότητα διαδραματίζει κάποιο ρόλο στην ψωρίαση ήταν ότι: 40% των μονοζυγωτικών διδύμων είχαν ψωρίαση, ενώ το αντίστοιχο ποσοστό στους διζυγωτικούς ήταν 10%.. Farber EM, et al. Arch Dermatol 1974

7 Γενετική Προδιάθεση Ψωρίασης Ισχυρές Ενδείξεις Γενετικές μελέτες σε οικογένειες και σε διδύμους με ψωρίαση έχουν δείξει ότι υπάρχουν: γονίδια και γονιδιακοί επίτοποι που συνδέονται ισχυρά με την εμφάνιση ψωρίασης, καθώς ρυθμίζουν παράγοντες της ανοσολογικής απάντησης γονιδιακοί επίτοποι που συνυπάρχουν στην ψωρίαση και σε άλλες φλεγμονώδεις παθήσεις, όπως η νόσος του Crohn Farber EM, et al. Arch Dermatol 1974 Tiilikainen A, et al. Br J Dermatol Trembath RC, et al. Hum Mol Genet Liu Y, et al. Genes Immun. 2007

8 Γονίδια και επίτοποι που συνδέονται με την ψωρίαση Gene or Locus PSORS1 PSORS2 IL12B IL23R ZNF313 (RNF114) CDKAL1 PTPN22 IL-4 IL-13 cytokinegene cluster LCE3B/3C Comments Contains HLA-Cw6 (putative immune function) as major candidate gene and corneodesmosin Putative role in immune synapse formation T cell differentiation Also associated with Crohn s disease T cell differentiation Also associated with Crohn s disease, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis Ubiquitin pathway Also associated with Crohn s disease, type 2 diabetes mellitus T cell signaling Also associated with Type 1 diabetes mellitus, juvenile idiopathic arthritis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, autoimmune thyroid disease T cell differentiation Also associated with Crohn s disease (distinct variant) Epidermal differentiation Nestle FO, et al. N Engl J Med. 2009

9 Κεντρικός ο ρόλος του ανοσοποιητικού συστήματος στην παθογένεση της ψωρίασης, καθώς.. Τα σημαντικότερα συνδεόμενα γονίδια κωδικοποιούν παράγοντες της ανοσολογικής απάντησης: HLA-Cw6, που βρίσκεται στον τόπο PSORS1 IL12B, γονίδιο που κωδικοποιεί την κοινή υποομάδα p40 της IL-12 και της IL-23 IL23R, γονίδιο που κωδικοποιεί την υποομάδα IL- 23R του υποδοχέα της IL-23 IL-4/IL-13 σύμπλεγμα γονιδίων κυτταροκινών Cargill M, et al. Am J Hum Genet Nestle FO, et al. N Engl J Med. 2009

10 Σημαντικότερο από «τα γονίδια της ψωρίασης» ο επίτοπος PSORS1 Chromosome 6 MHC 6p21.1-6p Class II DP b a DN DM a LMP/TAP a b 2500 DO DQ DR C4 C2 HSP70 ERVK 3500 kb Class I TNF a b a b b a HLA-C 3000 Class III HCG27 HLA-B 2000 B C E A G F PSORS1 POU5F1 PSORS1C3 CCHCR1 TCF19 SEEK1 SPR1 CDSN STG HLA-E Illustration adapted from: Bowcock AM, Krueger JG. Nat Rev Immunol. 2005;.

11 HLA-Cw6 υπάρχει σε 60% των ψωριασικών ασθενών με πρώιμη έναρξη της νόσου υπάρχει σε υψηλό ποσοστό ασθενών με σταγονοειδή ψωρίαση έχει σχέση με την ανάπτυξη του φαινομένου Koebner έχει σχέση με αυξημένη βαρύτητα της νόσου έχει σχέση με αυξημένο δείκτη μάζας σώματος σε γυναίκες φορείς συχνότερα η ύφεση της ψωρίασης κατά την κύηση 10-15% του υγιούς πληθυσμού φέρει αυτό τον επίτοπο, ενώ 10% αυτών θα αναπτύξει ψωρίαση Αρα: υπάρχει συνεργιστική δράση και άλλων γενετικών παραγόντων Asumalahti K, et al. J Invest Dermatol 2003 Gudjonsson JE, et al. J Invest Dermatol 2006

12 HLA-Cw6 ΔΕ φαίνεται να συνδέεται με Όψιμη έναρξη της νόσου Παλαμοπελματιαία φλυκταίνωση Ψωρίαση ονύχων Ψωρίαση τριχωτού κεφαλής Allen M, et al. J Invest Dermatol 2005 Fan X, et al. Acta Derm Venereol 2007

13 IL12B και IL23R Μελέτη γονιδιώματος σε 467 ψωριασικούς ασθενείς Ανιχνεύθηκαν γονιδιακοί πολυμορφισμοί (SNPs) στα γονίδια IL12Β και IL23R Cargill et al, Am J Hum Genet 2007

14 IL12 και IL23 ΙL12: αποτελείται από τις υποομάδες p40 και p35 IL23: αποτελείται από τις υποομάδες p40 και p19 Σε βλάβες ψωριασικές βλάβες ανευρίσκονται υψηλά επίπεδα mrna των p40 και p19 H ΙL 23 θεωρείται περισσότερο νοσογόνος, μετά και από μελέτες σε ποντίκια Miossec P. Microbes Infect 2009 Lee E, et al. J Exp Med 2004

Τα Τ κύτταρα που ανιχνεύονται στις ψωριασικές πλάκες είναι κυρίως Th1 and Th17 Υποομάδα Th1 Κυταροκίνες1-3 IFN- IL-4 IL-17 IL-22 IL-10 TGF-b ναι όχι ναι Χαμηλά επίπεδα Ανιχνεύονται στις ψωριασικές

17 Τα Τ κύτταρα που ανιχνεύονται στις ψωριασικές πλάκες είναι κυρίως Th1 and Th17 Υποομάδα Th1 Κυταροκίνες1-3 IFN- IL-4 IL-17 IL-22 IL-10 TGF-b ναι όχι ναι Χαμηλά επίπεδα Ανιχνεύονται στις ψωριασικές πλάκες4 Th2 Th17 Tre g 1. Kindt TJ, et al. Immunology. 6th ed. New York: WH Freeman; Wilson NJ, et al. Nat Immunol. 2007;8(9): Kagen MH, et al. Ernst Schering Res Found Workshop. 2006(56): Lowes MA, et al. J Invest Dermatol. 2008;128:

Ο ρόλος των IL12 και IL23 στην παθογένεση της ψωρίασης DC DC Naïve T cell Naïve T cell IL-23 IL-1b IL-12 Cytokines including IFN- TNF-a IL-2 Cytokines Th1 Th17 including IL-17

18 Ο ρόλος των IL12 και IL23 στην παθογένεση της ψωρίασης DC DC Naïve T cell Naïve T cell IL-23 IL-1b IL-12 Cytokines including IFN- TNF-a IL-2 Cytokines Th1 Th17 including IL-17 IL-22 TNF-a Inflammation, keratinocyte hyperplasia, neovascularisation, vasodilatation, T cell/neutrophil influx Plaque formation Nestle FO, et al. J Invest Dermatol. 2004;123:xiv-xv.

19 Οι Th1 κυτταροκίνες στη φλεγμονώδη απάντηση Activation Th1 Cytokine Release IFN- TNF-a Adapted from: Lowes MA, et al. Dermatol Clin. 2004; 22:349-69, vii. inos (NO) CXCL8, CXCL9, CXCL10 VEGF MHC Class II ICAM-1 VCAM-1 Vasodilation Neutrophil influx T cell influx Neovascularisation Keratinocyte and endothelial cell activation

Οι Th17 κυτταροκίνες στη φλεγμονώδη απάντηση Activation Cytokine Release Inflammation CCL2 CXCL1 Th17 IL-17A IL-17F IL-22 TNF-a CXCL8 G-CSF GM-CSF IL-6 PGE2 ICAM-1

20 Οι Th17 κυτταροκίνες στη φλεγμονώδη απάντηση Activation Cytokine Release Inflammation CCL2 CXCL1 Th17 IL-17A IL-17F IL-22 TNF-a CXCL8 G-CSF GM-CSF IL-6 PGE2 ICAM-1 VCAM-1 Aggarwal S, Gurney AL. J Leukoc Biol. 2002;71(1):1-8. Monocyte and neutrophil recruitment Neovascularisation Vasodilatation T cell influx Keratinocyte hyperplasia

21 Αλληλοεπικαλύψεις γονιδίων και σε άλλα αυτοάνοσα και μη δερματικά νοσήματα

23 Αλληλοεπικαλύψεις γονιδίων και σε άλλα αυτοάνοσα και μη δερματικά νοσήματα Gene PsA CD UC IL12B Asthm a MS AD RA SLE AS T1D CeD T2D 5q31 TNFAIP3 IL23R IL2/IL21 COG6 PTPN22 ADAM33 CDKAL1 PsA: Psoriatic arthritis; CD: Crohn s disease; UC: Ulcerative Colitis; MS: multiple sclerosis; AD: Atopic dermatitis; RA: Rheumatoid arthritis; SLE: Systemic lupus erythematosus; AS: Ankylosing spondylitis; T1D: Type 1 diabetes; CeD: Coeliac disease; T2D: Type 2 diabetes. Adapted from: Roberson EDO, Bowcock AM. Trends Genet. 2010;26(9):

24 Φαρμακογενετική και στοχευμένη θεραπευτική : το μέλλον

26 Με όσα γνωρίζουμε εως σήμερα..

27 Έχει νόημα η πρώιμη γενετική ανίχνευση της ψωρίασης?

28 Σας ευχαριστώ

Σχετικά έγγραφα

ΦΛΥΚΤΑΙΝΩΔΗΣ ΨΩΡΙΑΣΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ADALIMUBAB

ΦΛΥΚΤΑΙΝΩΔΗΣ ΨΩΡΙΑΣΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ADALIMUBAB Γυναίκα ετών 52 με ΡΑ από 20ετίας Θεραπεία με DMARDS έως το 2004 2005-2006 θεραπεία με ANAKINRA 2007-2008 θεραπεία με ETANERCEPT 2009-2010 θεραπεία με ADALIMUMAB