Τh17 λεµφοκύτταρα: νέος ρυθµιστής της ανοσιακής απόκρισης στην αθηροσκλήρωση

Transcript

1 Τh17 λεµφοκύτταρα: νέος ρυθµιστής της ανοσιακής απόκρισης στην αθηροσκλήρωση Αλέξανδρος Σαραντόπουλος Τµήµα Κλινικής Ανοσολογίας Β Παθολογική Κλινική ΑΠΘ

2

3 The$pathogenesis$of$atherosclerosis:$$ atherogenesis$and$inflamma5on$ $ Lab$Invest.$1988$Mar;58(3):249F61.$ $

4 Αθηροσκλήρωση και φλεγµονή ενεργοποιηµένο ενδοθήλιο Πρωτεογλυκάνες στρατολόγηση λευκοκυττάρων Κυτταροκίνες Αφρώδες κύτταρο Ελάχιστα τροποποιηµένη LDL ενεργοποίηση ΝFκΒ oxldl ROS σύνθεση κυτταροκινών, χηµειοκινών, µορίων προσκόλλησης Λεία µυϊκά κύτταρα προθροµβωτική διαδικασία

5 CD8 CD4 CD8 DEND MØ CD8 CD4 CD8 CD4 DEND MØ DEND CD4 CD8 CD8 CD4 CD8 DEND

6 J Intern Med May;263(5):464-78

7 Self-tolerance and autoimmunity. Br Med Bull.1976; 32: Mechanisms of tolerance and autoimmunity. Ann Rheum Dis Jul;32(4):

8 Human IL-17: a novel cytokine derived from T cells. J Immunol Dec 15;155(12): IL-17 is produced by some proinflammatory Th1/Th0 cells but not by Th2 cells. J Immunol Feb 1;162(3):

9

10

11 Th17! IL-23 in vivo έκπτυξη! TGFβ, IL-6 in vivo διαφοροποίηση (naïve T-λ) Reciprocal developmental pathways for the generation of pathogenic effector TH17 and regulatory T IL-21 cells. Nature May 11;441(7090):235-8

12 Th17! IL-17A, IL-17F! IFN-γ, IL-4, IL-10, IL-9! CCR4, CCR6 IL-2 (δυσκολία στις in vitro καλλιέργειες)

13 Regulation of TH17 cell differentiation by innate immune signals Cell Mol Immunol Jul;9(4):287-95

14 Th17 Αυτοάνοση εγκεφαλίτιδα! IL-23, IL-12p40 TH17 (Langrish et al., 2005) ΡΑ, ΨΑ, Πολλαπλή Σκλήρυνση, ΣΔ1, ΙΦΝΕ TH17 Cells in Autoimmunity and Immunodeficiency: Protective or Pathogenic? Front Immunol. 2012;3:129

15 Tregs Μηχανισµός οµοιόστασης κυτταρικής απόκρισης Th17 Οµοιόσταση! Κυτταρικός µηχανισµός άµυνας έναντι µικροβιακών λοιµώξεων! Κυτταρικός µηχανισµός επαγωγής και διατήρησης ιστικής βλάβης

16 Nature. 2006

17 Tregs Th17 IL-6

18 Th17 IL-17 TRAF6 (Nf-kβ) Nf-kβ IL-6 MMPs Οξειδωτικό stress Προθροµβοτικό περιβάλλον

19 The roles of the classical and alternative nuclear factor-kappab pathways: potential implications for autoimmunity? and rheumatoid arthritis. Brown KD, Claudio E, Siebenlist U. Arthritis Res Ther. 2008;10(4):212.?? Tregs / Th17

20

21 Emerging Role of IL-17 in Atherosclerosis J Innate Immun. 2010;2(4): Προφλεγµονώδες φορτίο ΜΜs, Ecs, SMCs Κυτταροκινικό milleu Th1/Th17 ΑΘ

22 IL-17 and IFN-γ are Produced Concomitantly by Human Coronary Artery-Infiltrating T Cells and Act Synergistically on Vascular Smooth Muscle Cells Circulation Mar 17;119(10): TH1 IL-17, IFN-γ TH17 SMc Pro-inflammatory effects of IL-17A on SMCs involve NAD(P)H- oxidase derived reactive oxygen species. J Vasc Res. 2011;48(1):52-8.

23 Chlamydophila pneumoniae phospholipase D (CpPLD) drives Th17 inflammation in human atherosclerosis Proc Natl Acad Sci U S A Jan 24;109(4):

24 J Innate Immun 2010;2:

25 Cellular immunity, low-density lipoprotein and atherosclerosis: Break of tolerance in the artery wall Thromb Haemost Nov;106(5): IL-17A or its receptor, and also neutralisation of IL-17 by administration of an anti-il-17 antibody all confer protection against Atherosclerosis......administration of a recombinant IL-17 limited early lesion development in LDLRdeficient mice... (IL-10 -> αντιφλεγµονώδη φαινότυπο ΜΜs)

26 Th17 cells, pathogenic or not? TGF-β3 imposes the embargo Cell Mol Immunol Feb...T(H)17 cells generated with transforming growth factor-β1 (TGF-β1) and IL-6 produce IL-17 but do not readily induce autoimmune disease without further exposure to IL-23...

27 Cellular immunity, low-density lipoprotein and atherosclerosis: Break of tolerance in the artery wall Thromb Haemost Nov;106(5): IL-17A or its receptor, and also neutralisation of IL-17 by administration of an anti-il-17 antibody all confer protection against Atherosclerosis... Όψιµα...administration of a recombinant IL-17 limited early lesion development in LDLRdeficient mice... Πρώιµα

28 Differential Regulation of Foxp3 and IL-17 Expression in CD4 T Helper Cells by IRAK-1 J Immunol May 1;182(9):5763-9

29 Fenofibrate Inhibited the Differentiation of T Helper 17 Cells In Vitro PPAR Res. 2012;2012: PPARα STAT3, IL-21

30 Fenofibrate Inhibited the Differentiation of T Helper 17 Cells In Vitro PPAR Res. 2012;2012:145654

31

32 The interleukin-6 pathway and atherosclerosis 2012 Interleukin-6 receptor pathways in coronary heart disease: a collaborative meta-analysis of 82 studies ασθενείς...large-scale human genetic and biomarker data are consistent with a causal association between IL6Rrelated pathways and coronary heart disease...

33 A pilot study of endothelial dysfunction and aortic stiffness after interleukin-6 receptor inhibition in rheumatoid arthritis. Atherosclerosis Dec; 219(2):734-6 Δυσλειτουργία ενδοθηλίου (FMD) Αγγειακή δυσκαµψία (PWV)

34 Γιατί ενώ όλοι µας εκτιθέµεθα σε προαθηρωµατικό φλεγµονώδες φορτίο, εντούτοις δεν εκδηλώνουµε όλοι αθηροθροµβωτική νόσο? Γιατί νορµολιπιδαιµικοί ασθενείς εκδηλώνουν αθηροσκλήρωση? Γιατί δεν υποστρέφεται η αθηροσκλήρωση όταν αποµακρύνονται οι παράγοντες κινδύνου (oxldl)? Γιατί ασθενείς µε συστηµατικά αυτοάνοσα νοσήµατα εµφανίζουν επιταγχυνόµενη αθηροσκλήρωση?

35 υπερλιπιδαιµία ηλικία /φύλο υπέρταση διαβήτης κάπνισµα παχυσαρκία λοίµωξη φλεγµονή

36 Cholesterol-induced membrane microvesicles as novel carriers of DAMPs: mechanisms of formation, action, and detoxification. Arterioscler Thromb Vasc Biol Sep;32(9):

37 J Lipid Res. 2009

38 IL-6: regulator of Treg/Th17 balance. Eur J Immunol Jul;40(7): however, it remains to be fully understood how Tocilizumab exerts its therapeutic effects. Future studies will be required to establish the safety and full benefit of Tocilitumab.

39 Ανοσοπαρέµβαση στατινών στην αθηροσκλήρωση Μηχανισµός Προσκόλληση Μετανάστευση Αποδοµή θεµέλιας ουσίας Λειτουργία Ενδοθηλίου Απόπτωση Θρόµβωση Φλεγµονώδεις µεσολαβητές Μεσολαβητές Mac-1, LFA-1, ICAM-1, VCAM-1, E-Selectin, L- Selectin ΜCP-1, IL-8, RANTES MMP-1,-3,-9, TIMP-1 enos, oxldl, ενδοθηλίνη-1 Κασπάση 3,9, Bcl-2 Ιστικού ενεργοποιητή πλασµινογόνου, PAI-1, Παράγοντα VIIa, θροµβοξάνες, PGI2 CD40/40L, Th1 κυτταροκινών, πρωτεϊνών οξείας φάσης, MHC II, Th2 κυτταροκίνες Κύτταρα MMs, Τ-κύτταρα, ενδοθήλιο Ενδοθήλιο, λ.µ.κ., MMs, Τ- κύτταρα Ενδοθήλιο, MMs Ενδοθήλιο Ενδοθήλιο, λ.µ.κ, MMs Ενδοθήλιο, MMs, PLTs Ενδοθήλιο, MMs Th17/Treg

40 Regulation of TH17 cell differentiation by innate immune signals Cell Mol Immunol Jul;9(4): TH17 Cells in Autoimmunity and Immunodeficiency: Protective or Pathogenic? Front Immunol. 2012;3:129 Emerging Role of IL-17 in Atherosclerosis J Innate Immun. 2010;2(4):325-33

41

42 Ευχαριστώ

43 TH17 Cells in Autoimmunity and Immunodeficiency: Protective or Pathogenic? Front Immunol. 2012;3:129