Feldberg & Kellaway J.Physiol Borgeat &Samuelsson. J Biol. Chem Morris et all. Nature Dahlen et all. Nature.

Transcript

1 PULMONARY CLINIC ARISTOTLE UNIVERSITY OF THESSALONIKI LEUKOTRIENE ANTAGONISTS IN THE TREATMENT OF ADULTS ASTHMA ACCORDING TO THE NEW GINA Dimitris Gioulekas Professor in Pulmonology

2 LEUKOTRIENE ANTAGONISTS IN ADULTS ASTHMA ACCORDING TO THE NEW GINA Λευκοτριένια Ιστορία Τρόπος δράσης

3 It is the result of long research in the field of mediators participating in the allergic/asthmatic inflammation Πρόκειται για αποτέλεσμα πολυετών ερευνών στο πεδίο των μεσολαβητικών ουσιών που συμμετέχουν στην αλλεργική/ασθματική ασθματική φλεγμονή

4 Historical data SLOW REACTING SUBSTANCE(SRS-A) Feldberg & Kellaway J.Physiol.1938 LEUKOTRIENE DISCOVERY Borgeat &Samuelsson. J Biol. Chem Morris et all. Nature Dahlen et all. Nature NOBEL 1982, LEUKOTRIENE DISCOVERY 1984 LIGHT ON THE SYNTHESIS AND ACTION OF LTs Piper. Physiol.Rev.1984

5 (SUMMARY) Biologic action of LTs Κυστεινυλικά LTs(LTC4,LTD,LTD4,LTE,LTE4) Επιδρούν σε ειδικούς κυττ. υποδοχείς (CysLT CysLT1, CysLT2, BLT) Κύριες δράσεις βρογχόσπασμος ιστικό οίδημα έκκριση βλέννης κυτταρική διήθηση Cysteinyl leukotrienes(ltc4, LTD4, LTE4) (CysLT1, CysLT2, BLT) Main actions Bronchospasm tissue oedema mucous secration cell infitration

6 Οι υποδοχείς των λευκοτριενίων απαντώνται στους μεγάλους και μικρούς αεραγωγούς Central airways Peripheral airways Evans J, Figueroa DJ. Clin Exp Allergy 2000

7 LEUKOTRIENE ANTAGONISTS IN ADULTS ASTHMA ACCORDING TO THE NEW GINA Αντιλευκοτριενικά φάρμακα Τρόπος δράσης Σκευάσματα Κλινικές μελέτες

8 Research on the Biologic action of Leukotriens 1990 άρχισε η έρευνα για αντιλευκοτριενικά φάρμακα: Στην αναστολή της σύνθεσής των LTs (aναστολείς 5-λιποξυγενάση) Στον αποκλεισμός των υποδοχέων (ανταγωνιστές υποδοχέων Cys-LT LT1) 1990 Already known that LTs are produced in cell membrane they act on specific receptors they induce inflammation 1990 Starts the systemic research on anti-leukotriens, target: inhibition of LTs (5-lioxygenase antagonist) receptor blockage(cyslt1 antagonist)

9 Arachidonic Acid 5 HPETE Direct 5-Lipoxygenase or FLAP inhibitors Leukotriene A 4 LT C 4 LT B 4 LT D Mediator of 4 neutrophil chemotaxis LT E 4 Cys LT 1 Receptor Antagonists Mediators of allergy, bronchoconstriction, and mucous production

10 ΤΡΟΠΟΣ ΔΡΑΣΗΣ Montelukast -εκλεκτικός ανταγωνιστής υποδοχέων λευκοτριενίων LTD 4 Montelukast LTD 4 CysLT 1 LTD 4 Κύτταρα αεραγωγών (Ηωσινόφιλο,λείο μυικό κύτταρο, κλπ.) LTD4 Οίδημα των αεραγωγών Υπερέκκριση βλέννης Συνάθροιση ηωσινοφίλων Βρογχοσύσπαση Montelukast: Εκλεκτικά ανταγωνίζεται το LTD 4, που σχετίζεται με την παθοφυσιολογία του ασθματος Salvi SS et al. Chest 2001;119: ; Meltzer EO, Ann Allergy Asthma Immunol 2000;84:

11 LEUKOTRIENE ANTAGONISTS IN ADULTS ASTHMA ACCORDING TO THE NEW GINA ` Montelukast: Αντιφλεγμονώδης δράση Kαταστέλλει την παραγωγή κυτταροκινών (IL-4, IL-5, GM-CSF) Ελαττώνει τα εωσινόφιλα στο αίμα και στα πτύελα Ελαττώνει την εισροή μονοκυττάρων, μακροφάγων Αναστέλλει τον βρογχόσπασμο από LTD 4 Μειώνει την βρογχική υπεραντιδραστικότητα μετά από πρόκληση με ισταμίνη ή κρύο αέρα Salvi SS et al. Chest 2001;119: ; Meltzer EO, Ann Allergy Asthma Immunol 2000;84:

12 LEUKOTRIENE ANTAGONISTS IN ADULTS ASTHMA ACCORDING TO THE NEW GINA Αντιλευκοτριενικά σκευάσματα peros 4, 5 & 10mg/d ανταγωνιστής CysLT1 Pranlukast peros 450mg/d ανταγωνιστής CysLT Zafirlukast (accolate@)peros 20mgx2/d ανταγωνιστής CysLT1 Zileuton (zyflo@) peros 600mg/d αναστολέας 5-λιποξυγενάσης

13 ΣΥΝΔΥΑΣΜΕΝΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΤΟΝ ΕΛΕΓΧΟ ΤΗΣ ΦΛΕΓΜΟΝΗΣ ΤΩΝ ΑΕΡΑΓΩΓΏΝ Εισαγωγή στο `Ασθμα Φλεγμονώδης νόσος Ιστoρική ανδρομή θεραπείας GINA συνδυασμοί

14 PΑΤΗΟGENESIS OF ASTHMA `Ασθμα Φλεγμονώδης νόσος Inflammatory disease ΦΛΕΓΜΟΝΗ αποτελεί τον ακρογωνιαίο λίθο της παθογένειας του άσθματος Kάθε νέο θεραπευτικό βήμα στο άσθμα έχει σχέση με τις διεργασίες της ΦΛΕΓΜΟΝΗΣ Every new treatment step begins from the inflammation

15 υπενθύμιση Ετερογένεια στο άσθμα είναι πολύ μεγάλη Αιτιολογία Παθογένεια

16 ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ ΑΣΘΜΑΤΟΣ!!! Πολυπαραγοντική νόσος

17 ΑΣΘΜΑ &AΛΛΕΡΓΙΚΗ ΦΛΕΓΜΟΝΗ Μεσολαβητικές ουσίες και κύτταρα

18 Key Mediators SGA-04-B-0247-SS Ref : S. Salvi et al., Chest, 2001

19 Στη θεραπεία του άσθματος σημαντική επιλογή είναι!!! ΟΙ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΙ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΙ ΓΙΑ ΤΟΝ ΕΛΕΓΧΟ ΤΗΣ ΦΛΕΓΜΟΝΗΣ ΤΩΝ ΑΕΡΑΓΩΓΏΝ

20 Historical development of the pathogenesis & treatment of asthma

21 Historical development of the pathogenesis & treatment of asthma Θεραπεία με Peros φάρμακα BRONCHSPASM Βρογχόσπασμος INFLAMMATION Φλεγμονή 2000 REMODELING (Αναδιαμόρφωση)

22 Historical development of the pathogenesis & treatment of asthma Ευρεία χρήση εισπνεόμενων ß 2 -διεγερτών βραχ.δράσης Θεραπεία με Peros φάρμακα 1972 Προσθήκη ß 2 -διεγερτών μακράς δράσης σε συνδυασμό με στεροειδή Kips et al, AJRCCM 2000 Pauwels et al, NEJM 1997 Greening et al, Lancet Καθιερώθηκαν τα εισπνεόμενα στεροειδή BRONCHSPASM Βρογχόσπασμος INFLAMMATION Φλεγμονή 2000 REMODELING (Αναδιαμόρφωση)

23 Historical development of the pathogenesis & treatment of asthma Ευρεία χρήση ß 2 -διεγερτών βραχείας δράσης Θεραπεία με Peros φάρμακα 1972 Προσθήκη ß 2 -διεγερτών μακράς δράσης σε συνδυασμό με στεροειδή Kips et al, AJRCCM 2000 Pauwels et al, NEJM 1997 Greening et al, Lancet 1992 MONDELUKAST 1998 Θεραπεία 2 σκευάσματα σε μια συσκευή 1985 Καθιερώθηκαν τα εισπνεόμενα στεροειδή BRONCHSPASM Βρογχόσπασμος INFLAMMATION Φλεγμονή 2000 REMODELING (Αναδιαμόρφωση)

24 2002 ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΙ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΙ ΓΙΑ ΤΟΝ ΕΛΕΓΧΟ ΤΗΣ ΦΛΕΓΜΟΝΗΣ ΤΩΝ ΑΕΡΑΓΩΓΏΝ

25 Θεραπεία Άσθματος GINA 2002 ΣΥΝΔΥΑΣΜΕΝΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΤΟΝ ΕΛΕΓΧΟ ΤΗΣ ΦΛΕΓΜΟΝΗΣ ΤΩΝ ΑΕΡΑΓΩΓΏΝ ΣΤΑΔΙΟ 1 Διαλείπον άσθμα ΣΤΑΔΙΟ 2 Ήπιο επιμένον άσθμα 2002 Β2-διεγερτες βρ.δράσης ΚΕ μέχρι 3-4 φορες / 24ωρες Συνεχής θεραπεία δεν είναι απαραίτητη Προσοχή στο ΜΑΑ Εισπ. βουδεσονίδη μg ήάλλο ανάλογο Χρωμόνες ή Αντιλευκοτριενικά ή Θεοφυλλίνη βραδ. αποδέσμευσης

26 Θεραπεία άσθματος GINA 2002 ΣΤΑΔΙΟ 3 Μέτριο επιμένον άσθμα ΣΥΝΔΥΑΣΜΕΝΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΤΟΝ ΕΛΕΓΧΟ ΤΗΣ ΦΛΕΓΜΟΝΗΣ ΤΩΝ ΑΕΡΑΓΩΓΏΝ Εισπ. Βουδεσονίδη μg ή άλλο ανάλογο β2-διεγέρτες μακρας δράσης ή βραδ. Αποδέσμευσης Θεοφυλλίνη ή Αντιλευκοτριενικά ή Αντιχολινεργικό ή Βουδεσονίδη >800μg ή ανάλογο ΣΤΑΔΙΟ 4 Βαρύ επιμένον άσθμα Βουδεσονίδη >800μg ή ανάλογο και μία ή περισσότερες απιλογές από τα παρακάτω β2-διεγέρτες μακρας δράσης ή βραδ. Αποδέσμευσης Θεοφυλλίνη ή Αντιλευκοτριενικά ή Αντιχολινεργικό ή Per os κορτικοειδή 2002

27 Originallity

28 Σταδιοποίηση βαρύτητας άσθματος

29

30 Reminding!!

31 Reminding!! Asthma and Allergic Rhinitis: One Linked Airway Disease Asthma Rhinitis Allergic rhinitis Up to 80% of asthmatics have allergic rhinitis Adapted from The Workshop Expert Panel. Management of Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) Pocket Guide. A Pocket Guide for Physicians and Nurses. 2001; Bousquet J and the ARIA Workshop Group J Allergy Clin Immunol 2001;108(5):S147-S334; Sibbald B, Rink E Thorax 1991;46: ; Leynaert B et al J Allergy Clin Immunol 1999;104:

32 Clinical Trials Ρινίτιδα 6 Leukotrienes Are Recovered at Increased Concentrations in Allergic Rhinitis p=0.01** 5 p=0.02** Total cys-lt (ng/ml) p=0.03* p=0.004** 1 0 (n=17) Pre Diluent 10 challenge Ragweed pollen grains/challenge dose *vs. baseline; **vs. previous pollen dose and baseline Adapted from Creticos PS et al N Engl J Med 1984;31:

33 Clinical Trials Allergic Rhinitis Summary and Conclusion Τα Λευκοτριένια είναι αυξημένα σε αλλεργική Ρινίτιδα Η ενστάλλαξη LΤ s προκαλεί συμπτώματα αλλεργικής ρινίτιδας Tα αντιλευκοτριενικά Φ ελαττώνουν τα συμπτώματα της αλλεργικής Ρινίτιδας Adapted from Creticos PS et al N Engl J Med 1984;31: ; Okuda M et al Ann Allergy 1988;60: ; Knapp HR N Engl J Med 1990;323(25): ; Donnelly AL et al Am J Respir Crit Care Med 1995;151(6): ; Drazen JM in Asthma and Rhinitis, vol. 2, 2nd ed. London: Blackwell Science, 2000, pp ; Volovitz B et al J Allergy Clin Immunol 1988;82(3 pt 1):

34 Clinical Trials Μετα από άσκηση άσθμα (ΜΑΑ) Exercise-Induced Asthma (EIA)

35 Κλινικές μελέτες Montelukast στο `Ασθμα από Ασκηση Η αγωγή με montelukast συσχετίσθηκε με σημαντική (p=0.002) μείωση του βρογχόσπασμου που προκαλείται απο την άσκηση FEV 1 % μεταβολή (μέση± SE) Montelukast (n=52) Placebo (n=54) Χρόνος μετά την άσκηση (λεπτά) Leff JA et al. New ngl J Med 1998;339:

36 Exercise-Induced Asthma J All Clin Immunol 2000; 106: Doping ΕΠΙΤΡΕΠΟΝΤΑΙ Εισπνεόμενα στεροειδή και Εισπνεόμενα β2-διεγερτικά βραχείας δράσης(β2- agonists, salbutamol, terbutaline, 1993) Εισπνεόμενα β2-διεγερτικά μακράς δράσης (salmeterol, 1996, formoterol) Αντιλευκοτριενικά φάρμακα(mondelucast, 2000) ΑΠΟΓΟΡΕΥΟΝΤΑΙ Συστηματική χορήγηση στεροειδών και Συστηματική χορήγηση β2-διεγερτών ACI International 2001;13:140-6

37 Clinical Trials Κλινικές μελέτες Aspirin Study Αποτελέσματα Am J Respir crit care medicine 2002;165:9-14

38 Clinical Trials Aspirin Study Conclusions Το Μontelucast βοήθησε σημαντικά τους ασθενείς (μέτριο και βαρύ άσθμα) προσθετικά στα κορτικοειδή που έπαιρναν. Η Η συνεχής ύπαρξη της LTE4 στα ούρα των ασθενών δείχνει ότι τα κορτικοειδή δεν αναστέλλουν τη σύνθεση των LTs Am J Respir crit care medicine 2002;165:9-14

39 ADULTS ASTHMA AND THE POWER OF LEUKOTRIENE ANTAGONISTS ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ CLINICAL TRIALS Dimitris Gioulekas Professor in Pulmonology

40 CLINICAL TRIALS Montelukast Κατοχύρωσαν τη δράση του Φaρμάκου στο άσθμα Εξοικειώθηκαν γιατροί και ασθενείς με το φάρμακο Αναγνωρίσθηκε η δράση του Φ σε ειδικές μορφές άσθματος (ΜΚΑ, ΑΣΑ-`ασθμα, άσθμα από λοίμωξη) Αναγνωρίσθηκε η δράση του Φ και στη Ρινίτιδα Pediatr Res 24: ,1988 Am J Respir Crit C Med 1997; 155(4Part2):A975 New Engl J Med 1998;339: Ann Intern Med 1999;130(6): J All.Immunοl 1999,103:630-6 Am J Respir Crit Care Med 1999;160: Pediatr Pulmonol.2000;30: ) Clin Exp Allergy 2001;31: ;

41 Montelukast Clinical Trials Κλινικές μελέτες Chronic asthma Χρόνιο άσθμα n=889) Thorax 2003;58: J Allergy Clin Immunol 2003;111(1 suppl):s37-s42; Am J Respir Crit Care Med 1999;160: ; Allergy 2001;56(suppl 66):7-11; n=689) 1490 ασθενείς Thorax 2003;58:

42 Clinical Trials Clinical Trials SAFETY Μελέτη ασφάλειας Μελέτη ασφάλειας σε συνθήκες συνταγογράφησης στο ΗΒ Prescription-Event Monitoring για όλα τα νέα φάρμακα 15,612 ασθενείς

43 Anti-leukotriene Drugs in asthma Κεφαλαλγία ισως η μοναδική σημαντική παρενέργεια

44 Antileukotrienes can be safely used in the whole spectrum of asthma treatment ΕΠΙΛΟΓΟΣ Τα αντιλευκοτριενικά φάρμακα (Montelukast) έχουν θέση σ όλα τα επίπεδα βαρύτητας άσθματος και ρινίτιδας Αποτελούν θαυμάσιο συμπλήρωμα όπου αποφασίζεται αντιφλεγμονώδης αγωγή και μπορεί να συμβάλλει σημαντικά στην ελάττωση κορτικοστεροειδών συγχορηγούμενο Υπάρχει υψηλού βαθμού ασφάλεια στη χορήγησή των

45 WHAT NEW IN LEUKOTRIENE ANTAGONISTS?

46 WHAT NEW IN LEUKOTRIENE ANTAGONISTS? Asthma control in patients with asthma and allergic rhinitis receiving add-on montelukast therapy for 12 months: a retrospective observational study Curr Med Res Opin Apr;23(4): Treatment Heterogeneity in Asthma : Genetics of Response to Leukotriene Modifiers. Mol Diagn Ther. 2007;11(2): Επιβεβαίωση των κλινικών εφαρμογών!! Επιβεβαίωση!! Γενετικής συμμετοχής Safety of leukotriene receptor antagonists in pregnancy. J Allergy Clin Immunol Mar;119(3): Polyposis Nasi - Improvement in Quality of Life by the Influence of Leukotrien Receptor Antagonists Laryngorhinootologie Apr;86(4): ):

47 WHAT THE NEWS IN LEUKOTRIENE ANTAGONISTS? Smoking affects response to inhaled corticosteroids or leukotriene receptor antagonists in asthma. Am J Respir Crit Care Med Apr 15;175(8): Effect of leukotriene modifier drugs on the safety of oral aspirin challenges. Ann Allergy Asthma Immunol Nov;97(5): ): Επιβεβαίωση των κλινικών Treatment and outcomes in patients with asthma and allergic rhinitis in εφαρμογών!! the United kingdom. Int Arch Allergy Immunol. 2007;142(4): ): Urine leukotriene E4 levels are associated with decreased pulmonary function in children with persistent airway obstruction J Allergy Clin Immunol Sep;118(3): ):

48 LEUKOTRIENE ANTAGONISTS IN THE TREATMENT OF ADULTS ASTHMA ACCORDING TO THE NEW GINA 2006

49 ΣΥΜΜΟΡΦΩΣΗ ΣΤΗ ΛΗΨΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ

50 Κακή συμμορφωση ασθματικών με τις οδηγίες Επιθυμούν θεραπείες που παρέχουν άμεση ανακούφιση Ανησυχούν για τη λήψη υπερβολικής ποσότητας φαρμάκων όταν νιώθουν καλά Όταν αισθάνονται καλά πιστεύουν πως δεν είναι απαραίτητο να λαμβάνουν καθημερινά τη θεραπεία τους Προτιμούν να αντιμετωπίζουν το άσθμα μόνοι τους, παρά να επισκεφθούν το γιατρό τους όταν αρχίζουν οι ενοχλήσεις και τα συμπτώματα Pulmonary Medicine 2006

51 Ασθενείς και γιατροί διαφωνούν στο περιεχόμενο της εκπαίδευσης που παρέχεται και λαμβάνεται Ερωτήσεις Συζητάτε με το γιατρό σας κάποιο από τα παρακάτω; Συζητάτε με τους ασθενείς σας κάποιο από τα παρακάτω;

52 Ασθενείς και γιατροί 25% των διαφωνούν ασθενών στο πιστεύουν περιεχόμενο πως της εκπαίδευσης καμία που παρέχεται επίσκεψη και στο λαμβάνεται ιατρείο δεν αφιερώνεται στην εκπαίδευση Σωστή χρήση συσκευής Εξατομικευμένος σχεδιασμός δράσης 50% 69% 75% 97% Παρακολούθηση της PEF 43% 75% Ημερολογιακές κάρτες συμπτωμάτων/φαρμάκων Επικοινωνία με γιατρό/ νοσοκομείο 12% 21% 29% 43% Ασθενείς Γιατροί 0% 50% 100% Αναφερόμενη συχνότητα Συζητάτε με το γιατρό σας κάποιο από τα παρακάτω; Συζητάτε με τους ασθενείς σας κάποιο από τα παρακάτω;

53 2006

54

55 2006 Component 4: Asthma Management and Prevention Program Controller Medications (ρυθμιστικά φάρμακα) Inhaled glucocorticosteroids Leukotriene modifiers Long-acting inhaled β2-agonists Systemic glucocorticosteroids Theophylline Cromones Long-acting oral β2-agonists Anti-IgE Systemic glucocorticosteroids

56 Control-driven Approach to Asthma Management Προσέγγιση θεραπείας ανάλογα με το επίπεδο ελέγχου

57 LEVEL OF CONTROL controlled partly controlled uncontrolled exacerbation REDUCE INCREASE TREATMENT OF ACTION maintain and find lowest controlling step consider stepping up to gain control step up until controlled treat as exacerbation REDUCE STEP 1 STEP 2 TREATMENT STEPS STEP 3 STEP 4 INCREASE STEP 5

58

59

60

61

62

63

64 2006 Ο ρόλος γενικά των αντιασθματικών φαρμάκων από την προηγούμενη έκδοση των GINA μέχρι σήμερα The roles of several medications have evolved since previous versions of the report: Long-acting ß 2 -agonists: Recent data has indicated a possible increased risk of asthma-related death associated with the use of long-acting ß 2 -agonists in a small group of individuals. As a result, increased emphasis is placed on the recommendation that long-acting ß 2 -agonists should not be used as monotherapy in asthma. These medications must only be used in combination with an appropriate dose of inhaled glucocorticosteroid. Long-acting oral ß 2 -agonists alone are no longer presented as an option for add-on treatment at any step of therapy, unless accompanied by inhaled glucocorticosteroids. Leukotriene modifiers: : Now have a more prominent role as controller treatment in asthma, particularly in adults. Cromones: Monotherapy is no longer given as an alternative to monotherapy with a low dose of inhaled glucocorticosteroids in adults. Τα αντιλευκοτριενικά φάρμακα τώρα έχουν ένα πιο σημαντικό ρόλο GINA ως 2006 ρυθμιστικά στη θεραπεία του άσθματος

65 2006 ΤΕΛΙΚΟ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ ΤΑ ΑΝΤΙΛΕΥΚΟΤΡΙΕΝΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΣΤΙΣ GINA 2006 ΕΧΟΥΝ ΑΝΑΒΑΘΜΙΣΘΕΙ ΠΟΛΥ ΣΗΜΑΝΤΙΚΑ ΓΙΑ ΑΝΤΙΜΕΤΏΠΙΣΗ ΤΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ ΣΤΟΝ ΕΝΗΛΙΚΑ Dimitris Gioulekas Professor in Pulmonology

66

67 Πόσοι ασθενείς επιτυγχάνουν έλεγχο του άσθματος? Μόνο 5% των ασθενών επιτυγχάνει τον έλεγχο κατά GINA!!! Επαρκής έλεγχος Χωρίς έλεγχο Rabe et al. Eur Respir J 2000