Mηχανισμοί Φλεγμονής στο Άσθμα. Μίνα Γκάγκα ΝΝΘΑ

Transcript

1 Mηχανισμοί Φλεγμονής στο Άσθμα Μίνα Γκάγκα ΝΝΘΑ

2

3 Άσθμα Κλινικά: Δύσπνοια βήχας συριγμός υποξυγοναιμία Πιθανώς γενικά συμπτώματα Ήπια έως σοβαρά Αραιά, συχνά ή συνεχώς

4 Άσθμα Παθογενετικά: Στένωση του αυλού των βρόγχων από σπασμό οίδημα φλεγμονώδη διήθηση εκκρίσεις μόνιμη «ινωτική» στένωση Υπεραντιδραστικότητα, Βρογχόσπασμος, Φλεγμονή, Remodelling

5

6 Άσθμα Υπεραντιδραστικότητα, Βρογχόσπασμος, Φλεγμονή, Remodelling Παρέμβαση στόυς μηχανισμούς- Εξάλειψη άσθματος

7 Άσθμα : Υπεραντιδραστικότητα, Βρογχόσπασμος, Φλεγμονή, Remodelling

8 Παθογόνο Ανοσοαναγνώριση Φλεγμονή Καταστροφή

9 Αντιγόνο Ανοσοαναγνώριση Φλεγμονή Καταστροφή

10 ASTHMA: CELLULAR EFFECTS Virus? Adenosine Exercise Fog Antigen chemotaxis Mast cell Bronchoconstriction Plasma leak Sensory nerve activation Macrophage Eosinophil Virus? AIRWAY HYPERRESPONSIVENESS T-lymphocyte Barnes 2001

11 Mast cells Histamine Leukotrienes Prostaglandins Bradykinin,, PAF Immediate symptoms Chemotaxis IgE Allergen Antigen IL-4 B-lymphocytes VCAM-1 macrophages IL-3, IL-5 GM-CSF Chronic ongoing symptoms hyper- reactivity T-lymphocytes Durham, Allergy (1994)

12 The two phases of the allergic reaction Symptoms Immediate reaction Late-phase reaction Histamine Pro-inflammatory mediators Adhesion cascade inflammatory cell migration Priming Persistant inflammation Allergen Time (hours)

13 Πρώιμη Aντίδραση Bρογχόσπασμος Oίδημα Εκκρίσεις Δύσπνοια-Βήχας Χημειοταξία P Howarth Berlin 1999

14 Oψιμη Αντίδραση Κυτταρική διήθηση Καταστροφή Πρώιμες βλάβες αναδόμησης P Howarth Berlin 1999

15 Παθογόνο Ανοσοαναγνώριση Φλεγμονή Καταστροφή Επούλωση (Φυσιολογικός ή ουλώδης ιστός)

16 Αντιγόνο Ανοσοαναγνώριση Φλεγμονή Καταστροφή Επούλωση Χρονιες βλάβες

17 Epithelium Asthma Normal P Howarth Berlin 1999

18 Basement membrane thickening P Jeffery, in: Asthma, Academic Press 1998

19 Airway submucosal vascularity Widdicombe, Asthma & Rhinitis 1, 2000

20 Li et al, AJRCCM, 1997

21 Καταστροφή ιστού Επούλωση Airway Remodelling Υπερπλασία κυττάρων Αύξηση του εξωκυττάριου στρώματος P Howarth Berlin 1999

22 Ασθματική αντίδραση Πρώιμη αντίδραση Οψιμη αντίδραση Airway Remodelling Bρογχόσπασμος Oίδημα Εκκρίσεις Δύσπνοια-Βήχας Κυτταρική διήθηση Καταστροφή Πρώιμες βλάβες αναδόμησης Υπερπλασία κυττάρων Αύξηση του εξωκυττάριου στρώματος P Howarth Berlin 1999

23 Ανοσοαναγνώριση Antigen presenting cell MHC class II protein and epitope Th2-cell Activation and cytokine release

24 Ανοσοπαρουσιαστικά κύτταρα Μακροφάγα Δενδριτικά Επιθηλιακά Παράγουν παράλληλα μεταβιβαστές που αυξάνουν ή μειώνουν τη φλεγμονώδη απάντηση

25 Immunological mechanisms involved in asthma Sensitization Allergen Antigen presenting cell MHC class II protein and epitope B-cell Ενεργοποίηση και παράταση επιβίωσης Th2-cell Εοsinophil

26 Ανοσοαναγνώριση Antigen presenting cell MHC class II protein and epitope Production of antigenspecific IgE Mast cell degranulation Οίδημα Th2-cell B-cell Mediators β/σπασμος χημειοταξία

27 Specific hyper-responsiveness Sensitized B-cell Allergen binding Mast cell Histamine Leukotrienes Prostaglandins Smooth muscle contraction

28 Immunological mechanisms involved in allergic disease Sensitization Allergen Allergen Re-exposure Environment Submucosa Antigen presenting cell MHC class II protein and epitope Production of antigenspecific IgE Mast cell degranulation Clinical effects Th2-cell + B-cell Mediators asthma, hayfever, urticaria

29 Eosinophil recruitment 1. Rolling 2. Activation 3. Adhesion 4. Diapedesis E-Selectin ligand E-Selectin Chemokine (Eotaxin, RANTES) VLA-4 Chemokine R (CCR3) VLA-4 VCAM-1 Endothelial cell Αυλός αγγείου Ενδοθήλιο IL-1R Allergen IL-1 IgE IgE TNF Chemokines (eg Eotaxin, RANTES) Chemotactic gradient Βρογχικός ιστός Mast cell

30 Κύτταρα φλεγμονής Ηωσινόφιλα Ουδετερόφιλα Τ λεμφοκύτταρα Β λεμφοκύτταρα Μαστοκύτταρα Βασεόφιλα

31

32 ASTHMA Histology of Asthmatic Bronchi

33

34 T-lymphocyte cytokine profile TH 1 TH 2 IL-2 IFN-γ TNFβ TNFα IL-3 GM-CSF IL-6 IL-4 IL-5 IL-13 TNFα IL-3 GM-CSF IL-6 IL-9 IL-10

35 Μεταβιβαστές φλεγμονής Κυτταροκίνες Χημοκίνες Μεταβιβαστές-λιπίδια Ενδοθηλίνες ΝΟ Οξειδωτικό stress Παράγοντες μεταγραφής

36 Παράγοντες μεταγραφής NFkB NFkB Antiinflammatory activity NFkB Inflammatory gene activation Johnson 2001

37 Αντιγόνο Ανοσοαναγνώριση Φλεγμονή Καταστροφή Επούλωση Χρονιες βλάβες

38

39 TNF-α IL-4 IL-13 IL-5 P Howarth Berlin 1999

40 Remodelling Asthma

41 Δράσεις της φλεγμονής Επιθήλιο- καταστροφή Στρώμα- ίνωση Λείες μυικές ίνες- υπερπλασία Αγγειακός ιστός- υπερπλασία Παραγωγή βλέννης- αύξηση Νευρικός ιστός- διέγερση Αύξηση υπεραντιδραστικότητας

42 Οι μηχανισμοί φλεγμονής, επούλωσης και απόπτωσης είναι ευεργετικοί και απαραίτητοι Η εκτροπή οποιουδήποτε μηχανισμού μπορεί να δημιουργήσει νόσο Δεν εκτρέπονται πάντα στον ίδιο βαθμό οι μηχανισμοί στο άσθμα Συχνές κρίσεις-καλή σπιρομέτρηση Ήπια συμπτώματα-μόνιμη στένωση

43 Μηχανισμοί καταστολής της φλεγμονής Allergen IgE APC Steroids IL-4 B-cell CD80/86 CD28 HLA CD3 T cell Th2 Steroids Allergic response CD4 IL-5 Eosinophils Απόπτωση Αντιφλεγμονώδη, σταθεροποιητές μαστοκυττάρων, ανταγωνιστές μεταβιβαστών και υποδοχέων Ανοσοπαρέμβαση

44 Allergen IgE synthesis Mast cell degranulation Inflammatory mediators Clinical symptoms Allergic rhinitis Mechanism Asthma Atopic eczema, urticaria Food allergy Treatment Allergen avoidance Hyposensitization Mast-cell stabilization: cromones, isoprenaline Mediator antagonists: antihistamines, antileukotrienes Late-phase inhibitors: steroids Adapted from Roitt J. Essential Immunology 1994