VARIABILITATEA. Mutaţiile. Sursele variabilităţii. Variabilitatea asigură: Sursele variabilităţii Mutaţiile genice şi consecinţele lor

Μέγεθος: px

Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "VARIABILITATEA. Mutaţiile. Sursele variabilităţii. Variabilitatea asigură: Sursele variabilităţii Mutaţiile genice şi consecinţele lor"

Ἀπολλωνία Αθανασιάδης
6 χρόνια πριν
Προβολές:

VARIABILITATEA Sursele variabilităţii Mutaţiile genice şi consecinţele lor Variabilitatea proprietatea organismelor vii de a prezenta diferenţe interpopulaţionale, intrapopulaţionale sau

2 Sursele variabilităţii Variabilitatea genotipică Mutaţiile genice, cromozomiale şi genomice Recombinările genice, cromozomiale şi genomice Migraţiile populaţionale Variabilitatea fenotipică

acţiunea distructivă a factorilor de mediu, teratogeni 3 Variabilitatea asigură: Polimorfismul genetic individual; Polimorfismul fenotipic individual normal; Adaptarea organismelor în diferite

1 VARIABILITATEA Sursele variabilităţii Mutaţiile genice şi consecinţele lor Variabilitatea proprietatea organismelor vii de a prezenta diferenţe interpopulaţionale, intrapopulaţionale sau intrafamiliale. Variabilitatea poate fi ereditară sau neereditară. Poate implica modificări ale materialului genetic ale fenotipului sau numai ale fenotipului. 2 Sursele variabilităţii Variabilitatea genotipică Mutaţiile genice, cromozomiale şi genomice Recombinările genice, cromozomiale şi genomice Migraţiile populaţionale Variabilitatea fenotipică Modificaţii prin acţiunea modulatoare a factorilor de mediu în limitele normei de reacţie; Modificaţii prin acţiunea patologică a factorilor de mediu în afara normei de reacţie; Anomalii prin acţiunea distructivă a factorilor de mediu, teratogeni 3 Variabilitatea asigură: Polimorfismul genetic individual; Polimorfismul fenotipic individual normal; Adaptarea organismelor în diferite condiţii ale mediului selecţia naturală; Răspunsul diferit la acţiunea unor factori de mediu (medicamente, alimente, toxine); Susceptibilitatea la anumite infecţii; Predispoziţia la anumite boli (cancer, diabet, hipertensiune...); Apariţia diferitor stări patologice (anomalii de dezvoltare, boli genetice şi boli negenetice); Evoluţia speciei. 4 Modificări adaptive în limitele normei de reacţie Mutaţiile Fenotipică Modificări ontogenetice Anomalii spontane determinate de factorii de mediu Mutaţiile sunt modificări accidentale, permanente şi ereditare ale materialului genetic; Variabilitate Combinativă Genotipică Mutaţională Fenocopiile Recombinarea genomică Recombinarea intercromozomială Recombinarea intracromozomială Mutaţiile genomice Mutaţiile cromozomiale Mutaţiile genice 5 Pot afecta genomul nuclear sau genomul mitocondrial; Pot implica întreg genomul (poliploidii şi aneuploidii), un cromozom sau câţiva crs (aberaţii cromozomiale echilibrate şi neechilibrate); o genă sau o secvenţă de nucleotide (mutaţii genice, punctiforme) 6 1

Mutaţiile Mutaţii genice nucleare Pot fi omogene în toate celulele organismului (mutaţii generative) sau pot fi în mozaic, afectând numai un grup de celule somatice (mutaţii somatice); Cauze: Erori

per diviziune) Erori de reparaţie a leziunilor ADN ca rezultat a acţiunii RI, RUV, SC, modificărilor BA) Pot apărea spontan sau pot fi induse de acţiunea unor factori mutageni fizici, chimici sau

regiunile codante, producând modificări fenotipice patologie (mutaţii nefavorabile, morbide) sau modificări evaluante (mutaţii favorabile).

2 Mutaţiile Mutaţii genice nucleare Pot fi omogene în toate celulele organismului (mutaţii generative) sau pot fi în mozaic, afectând numai un grup de celule somatice (mutaţii somatice); Cauze: Erori ale replicării (10-10 per p.b. per diviziune) Erori de reparaţie a leziunilor ADN ca rezultat a acţiunii RI, RUV, SC, modificărilor BA) Pot apărea spontan sau pot fi induse de acţiunea unor factori mutageni fizici, chimici sau biologici; Mecanisme: Substituţii nucleotidice = mutaţii punctiforme Deleţii sau inserţii nucleotidice Mutaţii dinamice Pot afecta regiunile necodante ale genomului mutaţii neutre, sau pot afecta regiunile codante, producând modificări fenotipice patologie (mutaţii nefavorabile, morbide) sau modificări evaluante (mutaţii favorabile). 7 Consecinţe: Polimorfisme ADN Proteină anormală cu proprietăţi noi, câştig sau pierdere de funcţie Proteină normală în cantităţi anormale cu câştig sau pierdere de funcţie 8 Mutaţiile punctiforme (50% din toate mutaţiile genice, se întâlnesc în majoritatea bolilor genice) Substituţiile pot fi: Tranziţii Transversii A G (Pu Pu) T C (Py Py) A T (Pu Py) A C (Pu Py) G T (Pu Py) G C (Pu Py) Substituţii la nivelul exonilor Codon sens nonesens samesens Codon STOP codon STOP codon sens Substituţiile pot interesa secvenţele nucleotidice: codificatoare - exonice necodificatoare - intronice la nivelul regiunilor reglatoare 9 missens Mecanisme: pot apărea spontan sau erori de replicare sau provocate de acţiunea unor factori mutageni. 10 Tranziţii Transversii Substituţii GAU (Asp) AAU (Asn) UUU (Phe) CAU (His) UAU (Tyr) UCU (Ser) UAG (Stop) Nonsens UAA (Stop) Nonsens UAC (Tyr) Samesens UGU (Cys)

Indivizii homozigoţi recesivi Hemoglobină anomală A T 17 Supraactivitatea măduvei osoase Creşterea cantităţii măduvei osoase Distrugerea rapidă a celulelor falciforme Anemie Diminuarea activităţii

activitatea cerebrale în tractul gastrointestinal Paralizie Acumularea celulelor falciforme în splină renale renale 13 scheletale cardiace Dureri nespecifice Fibroza 14 splinei Consecinţele

Intronice: fără modificări în sinteza polipeptidului; defecte de splicing proteină anormală; La nivelul regiunii reglatoare modificări în cantitatea de polipeptid sintetizat: Non-expresie; Activarea

15 Deleţiile şi inserţiile genice Tipuri: Mecanisme de producere: Consecinţe deleţia sau inserţia 1 sau mai multor nucleotide decalarea fazei de lectură (25% din mutaţii, majoritatea bolilor

3 Indivizii homozigoţi recesivi Hemoglobină anomală A T 17 Supraactivitatea măduvei osoase Creşterea cantităţii măduvei osoase Distrugerea rapidă a celulelor falciforme Anemie Diminuarea activităţii mintale Dilatarea cordului Hematii falciforme (în formă de seceră) cardiace Lipirea celulelor şi blocarea circulaţiei sanguine locale în alimentare sanguină Afectarea plămânilor Pneumonie în activitatea cerebrale în tractul gastrointestinal Paralizie Acumularea celulelor falciforme în splină renale renale 13 scheletale cardiace Dureri nespecifice Fibroza 14 splinei Consecinţele substituţiilor Exonice modificări calitative ale proteinelor: apariţia unui aminoacid diferit în polipeptid; scurtarea polipeptidului; alungirea polipeptidului. Intronice: fără modificări în sinteza polipeptidului; defecte de splicing proteină anormală; La nivelul regiunii reglatoare modificări în cantitatea de polipeptid sintetizat: Non-expresie; Activarea neautorizată. 15 Deleţiile şi inserţiile genice Tipuri: Mecanisme de producere: Consecinţe deleţia sau inserţia 1 sau mai multor nucleotide decalarea fazei de lectură (25% din mutaţii, majoritatea bolilor genetice); deleţia sau inserţia unor fragmente genice mai mari (6%) Crossing-over inegal; Schimbul inegal între cromatidele surori. proteină anormală sau absentă. 16 Mutaţii cu decalarea fazei de lectură Adiţia sau deleţia unei perechi de nucleotide (sau două sau patru) din secvenţa codificatoare a genei poate determina schimbarea fazei de lectură în ARNm şi ca rezultat modificarea polipeptidului. Aceste mutaţii pot provoca stoparea prematură a translaţiei, inserţia incorectă a unor aminoacizi în lanţul polipeptidic. Ca rezultat produsul genic este defect. Mutaţii dinamice Se caracterizează prin expansiunea repetărilor unor secvenţe trinucleotidice intragenice; Se caracterizează prin instabilitate în timpul diviziunilor celulare (în special în ovogeneză); Pot afecta funcţia genei şi determina fenotipuri patologice; Penetranţa mutaţiilor dinamice este determinată de numărul repetiţiilor: Stări benigne polimorfizme alelice; Premutaţii; Mutaţii complete

Boala Sindromul X-fragil 1:4000 Distrofia 1:8000 Ataxia Friedreich 1:50000 Boala Huntington 1:12000 Unele boli genetice sunt cauzate de expansiune secvenţei trinucleotidice Localiz. Mod de transm.

4 Boala Sindromul X-fragil 1:4000 Distrofia 1:8000 Ataxia Friedreich 1:50000 Boala Huntington 1:12000 Unele boli genetice sunt cauzate de expansiune secvenţei trinucleotidice Localiz. Mod de transm. Alela normală Microsatelit Premutaţie Mutaţie completă Efect parental Xq27.3 XL CGG < >200 Matern 19q13.3 AD CTG < >100 Matern 9q13 AR GAA < >100 Matern 4p16.3 AD CAG <36? >36 Patern 19 Sindromul X-fragil cu retard mental ereditar 1: 4000 din bărbaţi; 1:7000 din femei; Fenotip: Retard mental Achiziţie tardivă a limbajului Anomalii de comportament Dismorfie facială Macroorhidie pospubertară Semne generate de displazia ţesutului conjunctiv 1:500 femei este purtătoare de premutaţii 20 Sindromul X-fragil Mutaţia Consecinţa Boala Substituţia unui nucleotid de tip tranziţie (C T) în insulele CpG din gena pentru FGFR3 (4p16.3); Activitatea permanentă, Acondroplazia chiar şi în absenţa ligandului, a receptorului de tip 3 pentru factorul de creştere a fibroblaştilor; deleţia a 3 p.n. din gena CF în poziţia 508 (F508del); Pierderea Phe din poziţia Fibroza 508 a proteinei CFTR (ce chistică are funcţia de canal de (Mucoviscidoza) clor la polul apical a celulelor epitaliale); mutaţia de tip missens (GAC GTC) în codonul 6 al genei pentru β- globină (Glu6 Val); Substituţia aminoacidului Sicklemia Glu cu Val din poziţia 6 în β- (Anemia globină şi sinteza HbS; falciformă) mutaţia la nivelul exonului 6 a genei pentru GAL-1-P-uridil transferaza (Gln188Arg); Deficitul sau absenţa enzimei galactozo-1-fosfaturidilt ransferazei; Galactozemia mutaţia de tip non-sens în gena pentru β-globină (Gln39X); Se produce substituţia Gln β - talasemia din poziţia 39 cu un stopcodon şi sinteza unei forme trunchiate de β-globină; mutaţia genei PAH (peste 400 tipuri de mutaţii); Deficitul fenilalaninhidroxilazei, enzimă ce transformă Phe în Tyr; Fenilcetonuria inserţia a 4 nucleotide între nucleotidele 1277 şi 1278 ale genei pentru HEXA ( insTATC); Deficienţa sau absenţa enzimei lizozomale β- hexozaminidaza A (HEXA) şi acumularea gangliozidului GM2 în neuronii SNC; Boala Tay- Sachs (Gangliozidoza GM2) deleţii în regiunea 59 sau zona centrală a genei pentru distrofină (Xp21); Modificarea structurii distrofinei - proteină ce menţine integritatea membranelor celulelor musculare; Distrofia Duchenne (DMD)

5 Efectul fenotipic al mutaţiilor patogene Mutaţiile sunt cauze frecvente ale bolilor sau predispoziţiei la boală; Efectul fenotipic al mutaţiilor depinde de: Efectul mutaţiei asupra funcţiei proteinei (pierdere sau câştig) Tipul şi funcţia proteinei (enzimă, receptor, canal, proteină structurală...) Gradul de manifestare a fenotipului la heterozigoţi; Fondul genetic al persoanei (interacţiuni nealelice); % de celule afectate; Originea parentală a genei în cazul bolilor de amprentare. 25 Boli cu pierdere de funcţie: FH hipercolesterolemia familială 1:500 lipsa receptorului la LDL; PKU FENILCETONURIA; BOLILE LIZOSOMALE Boli cu câştig de funcţie efect de dozaj: Boala Charcot-Marie-Tooth degenerescenţă nervoasă periferică; Acondrodisplazia activitate permanentă a receptorului de creştere a fibroblaştilor, în absenţa ligandului; Inversia sexuală la indivizii 46,XY prin duplicaţia genei DAX Boli prin achiziţia unor proprietăţi noi a proteinelor mutante Alela Pittsburg a alfa1-antitripsina (care în mod normal inhibă elastaza) inhibă trombina tulburare de coagulare letală; Boala Alzheimer producerea unei proteine toxice prin mutaţia genei pentru β-ameloid Boli prin expresia heterocronică sau ectopică: Diferite forme de cancer; Persistenţa ereditară a hemoglobinei fetale 26 5

Σχετικά έγγραφα

Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie Nicolae Testemiţanu. Catedra Biologie moleculară şi Genetică umană. Curs.

Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie Nicolae Testemiţanu Catedra Biologie moleculară şi Genetică umană Curs Genetica umană Chişinău, 2015 Cuprinsul CURS 1... 4 GENETICA UMANĂ ŞTIINŢĂ FUNDAMENTALĂ