Υποπλαστικά Μυελοδυσπλαστικά Σύνδρομα. Έλενα Σολωμού Αιματολόγος Επικ. Καθηγήτρια Παθολ.-Αιματολογίας Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Πατρών

Μέγεθος: px

Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "Υποπλαστικά Μυελοδυσπλαστικά Σύνδρομα. Έλενα Σολωμού Αιματολόγος Επικ. Καθηγήτρια Παθολ.-Αιματολογίας Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Πατρών"

Αἴολος Κολιάτσος
8 χρόνια πριν
Προβολές:

1 Υποπλαστικά Μυελοδυσπλαστικά Σύνδρομα Έλενα Σολωμού Αιματολόγος Επικ. Καθηγήτρια Παθολ.-Αιματολογίας Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Πατρών

2 ΜΔΣ Κλωνικη αιμοποίηση Μη αποτελεσματκή διαφοροποίηση πενίες Αυξημένος κίνδυνος για εκτροπή σε ΟΜΛ Κατηγορίες ΜΔΣ βάση Αριθμός δυσπλαστικών σειρών Ποσοστό μυελοβλαστών Κυτταρογενετικές ανωμαλίες Μεταλλάξεις γονιδίων λείπουν από όλα τα προγνωστικά συστήματα

Αριθμός δυσπλαστικών σειρών Ποσοστό μυελοβλαστών

3 Προγνωστικά Συστήματα ΜΔΣ WPSS

4 IPSS

5 IPSS-R

6 Υποπλαστικά ΜΔΣ (hmds) Αποτελούν το 10%-20% περίπου των ΜΔΣ Πιθανά συχνότερα σε γυναίκες Πιο νεες ηλικίες σε σχέση με άλλους τύπους ΜΔΣ Στη πλειονότητα (περίπου 70%) ταξινομούνται ως ανθεκτική αναιμία Συνήθως χαμηλού ή ενδιάμεσου κινδύνου-1 ΙPSS και WPSS

άλλους τύπους ΜΔΣ Στη πλειονότητα (περίπου 70%) ταξινομούνται

7 Υποπλαστικά ΜΔΣ (hmds) Καλύτερη πρόγνωση με μικρότερη πιθανότητα εξέλιξης σε ΟΜΛ (25%) Χαρακτηριστικές κυτταρογενετικές ανωμαλίες Κυτταροβρίθεια <30% σε ηλικία <60 ετών, ή <20% σε ηλικία >60 ετών Δύσκολη διάκριση υποπλαστικού ΜΔΣ vs απλαστικής αναιμίας Δεν υπάρχει σαν ξεχωριστή κατηγορία βάση WHO

<30% σε ηλικία <60 ετών, ή <20% σε ηλικία >60 ετών Δύσκολη διάκριση

8 hmds Απλαστική Αναιμία hmds

9 Υποπλαστικά ΜΔΣ Vs Απλαστική Αναιμία Δεν υπάρχει διαγνωστικό gold standard για τη διάκριση hmds και AA Μεγαλύτερη ηλικία εμφάνισης στα hmds Μεγαλύτερη κυτταροβρίθεια στα hmds Λιγότερο βαριές πενίες στα hmds Μεγαλύτερος αριθμός PLT (MPV τόσο στα hmds οσο και στην AA ειναι μικρότερο σε σχέση με πενίες αλλης αιτίας π.χ. έλλειψη Β12) MPV hmds/aa: 6.6 ± 1.65fl, Β12 def:7.97 ± 1.92, healthy controls: 8.39 ± 1.04)

hmds Μεγαλύτερος αριθμός PLT (MPV τόσο στα hmds οσο και στην AA ειναι μικρότερο σε σχέση με πενίες

10 Υποπλαστικά ΜΔΣ Vs Απλαστική Αναιμία Πιο συχνές καρυοτυπικές ανωμαλίες στα hmds Αυξημένα CD34+κύτταρα στα hmds σε σχέση με την ΑΑ Πιο συχνα εξαλλάσονται σε ΟΜΛ τα hmds Κοινή Παθογένεια : Τ κύτταρα-επαγώμενη καταστολή μυελού Ανταπόκριση στην ανοσοκατασταλτική θεραπεία

ΑΑ Πιο συχνα εξαλλάσονται σε ΟΜΛ τα hmds Κοινή Παθογένεια : Τ

11 Υποπλαστικά ΜΔΣ Vs Απλαστική Αναιμία Και στις δυο περιπτώσεις μπορεί να υπάρχουν PNH κλώνοι (καλύτερη ανταπόκριση στην ανοσοκατασταλτική θεραπεία) Μεγαλύτερη επιβίωση στην απλαστική αναιμία (201m Vs 83m, p=0.007)

ανταπόκριση στην ανοσοκατασταλτική θεραπεία)

12 Καρυοτυπικές Ανωμαλίες Αν υπάρχει καρυοτυπική ανωμαλία πρόκειται για hmds και όχι ΑΑ??? Υπάρχουν καρυοτυπικές ανωμαλίες στην ΑΑ?? Χαμηλός μιτωτικός δείκτης στα κύτταρα μυελού στην ΑΑ με αποτέλεσμα με το κλασσικό καρυότυπο δυνατόν να μην αναδειχθούν όλες οι βλάβες FISH, SNP-A Αν υπάρχουν βλάβες στην ΑΑ μπορεί να μην αποτελούν πραγματικούς κλώνους, και δεν επηρεάζουν την OS

? Χαμηλός μιτωτικός δείκτης στα κύτταρα μυελού στην ΑΑ με αποτέλεσμα με το κλασσικό καρυότυπο

13 Καρυοτυπικές Ανωμαλίες hmds: 50-60%, AA: 4% Πιο συχνές καρυοτυπικές ανωμαλίες: del5q, 7/7qdel, trisomy 8, trisomy 1q, del20q Trisomy 1q: μικρότερη επιβίωση (OS) και πιο συχνή εκτροπή σε ΟΜΛ SNP-array based karyotype: Μπορεί να δείξει τις βλάβες πιο νωρίς Με SNP-A: 54% στο hmds Vs 19% στην AA

μικρότερη επιβίωση (OS) και πιο συχνή εκτροπή σε ΟΜΛ SNP-array based

15 hmds-παθοφυσιολογία Διαταραχές κυτταροκινών- Αυξημένη έκφραση ΤNFα, IFNγ Αυξημένη έκφραση TRAIL (TNF-related apoptosis-inducing ligand) και μειωμένη έκφραση FLIP Ενεργοποίηση ανοσοποιητικού συστήματος- Αυξημένη έκφραση κυτταροτοξικών Τ κυττάρων

apoptosis-inducing ligand) και μειωμένη έκφραση FLIP

16 Κυτταροκίνες Αυξημένη έκφραση TNF-α και IFN-γ αυξημένη απόπτωση (Fas, ΝΟ) και καταστολή αιμοποίησης Φαίνεται να υπάρχει ένα διαφορετικό προφίλ κυτταροκινών στα hmds σε σχέση με την ΑΑ Πιο χαμηλά επίπεδα Tpo Πιο υψηλά επίπεδα CCL3, CXCL11, CCL5, CD40L, CCL11, TNF-α, IL-1rα, IL-6, CXCL5, VEGF

κυτταροκινών στα hmds σε σχέση με την ΑΑ Πιο χαμηλά επίπεδα Tpo Πιο

17 Αυξημένη έκφραση IFN-γ σε hmds Selleri C et al., Cancer 2002

18 Αυξημένη έκφραση TNF-α σε ασθενείς με hmds Hematologica, 2011

19 Hematologica, 2011

20 Αυξημένη έκφραση TRAIL (TNF-related apoptosisinducing ligand) TRAIL: Προάγει την απόπτωση κυρίως σε κύτταρα με κυτταρογενετικές ανωμαλίες αλλά όχι σε φυσιολογικά κύτταρα Mειωμένη έκφραση FLIP: Κυτταροπλασματική πρωτείνη που φυσιολογικά καταστέλλει την απόπτωση μέσω TNF-α, Fas, και TRAIL

αλλά όχι σε φυσιολογικά κύτταρα Mειωμένη έκφραση FLIP:

22 hmds - Τ κύτταρα Η ανταπόκριση στην ανοσοκατασταλτική θεραπεία φανερώνει το πιθανό ρόλο των Τ κυττάρων στην παθογένεια Κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα T cell clones: expansion of Vβ subfamilies (81% hmds) Κυτταροτοξικά Τ κύτταρα: εμποδίζουν τη δημιουργία αποικιών in vitro

24 Αυξημένη έκφραση SMAD2 και μειωμένη έκφραση SMAD7 αυξημένα επίπεδα TGFβ μη αποτελεσματική ερυθροποίηση Αυξημένα επίπεδα microrna-21 που μειώνουν την έκφραση του SMAD7 με αποτέλεσμα αυξημένη έκφραση ΤGF-b

25 Bhagat TD et al, Blood 2013

26 hmds και del 7 Φαρμακολογικές δόσεις GCSF αύξηση του κλώνου με del7 Ο κλώνος με del 7, εκφράζει την υποτάξη IV GCSFR. Παρουσία GCSF ο κλώνος μεγαλώνει χωρίς να ωριμάζει Ο κλώνος παρουσιάζει διαταραχές στη μετάδοση των ενδοκυττάριων μηνυμάτων μέσω του μεταγραφικού παράγοντα STAT-1 Παρουσία έστω και μικρού κλώνου με del 7 μη ανταπόκριση σε IST

28 hmds - Τρισωμία 8 Καλύτερη πρόγνωση, και ανταπόκριση στην ανοσοκατασταλτική θεραπεία (CsA) Expanded Vβ T cells in vitro καταστρέφουν επιλεκτικά τα κύτταρα με τρισωμία 8 και καταστέλλουν τη δημιουργία αποικιών Μετα IST ο κλώνος με τρισωμία 8 αυξάνεται σε αντίθεση με άλλες κυτταρογενετικές βλάβες

29 hmds- Τρισωμία 8 Τα CD34 κύτταρα με τρισωμία 8 εκφράζουν δείκτες απόπτωσης (Fas, annexin) και αποτελούν στόχο των κυτταροτοξικών Τ κυττάρων In vitro, τα κύτταρα αυτά υπερεκφράζουν c- myc, cyclin D1, και survivin (αντιαποπτωτική δράση) με αποτέλεσμα να επιβιώνουν από την «επίθεση» των Τ κυττάρων

31 Τρισωμία 8 Τα κύτταρα με τρισωμία 8 φέρονται να υπερεκφράζουν το μεταγραφικό παράγοντα WT1 (11p13) Υπερέκφραση σε κακοήθειες και στη PNH Επίπεδα RNA-WT1 σχετίζονται με την πρόοδο της νόσου και με το στάδιο βάση IPSS

32 H υπερέκφραση του WT1, που δρα σαν αντιγόνο, αναγνωρίζεται από τα αυτοαντιδραστικά Τ κύτταρα αυξημένη έκφραση TNFα, IFN-γ καταστολή αιμοποίησης

34 Υποπλαστικά ΜΔΣ-Θεραπεία Επιλογή θεραπείας βάση: ηλικίας υπάρξη συμβατού δότη παρουσία βλαστών κυτταροπενίες ανάγκη για υποστήριξη Επιλογή θεραπείας ώστε να προληφθεί η εκτροπή σε ΟΜΛ

35 Υποπλαστικά ΜΔΣ-Θεραπεία Αντιθυμοκυτταρικός ορός (ATG) Κυκλοσπορίνη Alemtuzumab TPO-agonists Allo-BMT

36 Υποπλαστικά ΜΔΣ-ΑΤG Παράγοντες καλύτερης ανταπόκρισης στην IST Ηλικία <60 ετη IPSS low/int 1 Χαμηλή κυτταροβρίθεια Υπαρξη PNH κλώνου HLA-DR15 Ratio of CD4/CD8 Χρόνος από τη διάγνωση Χρόνος μεταγγίσεων Η ανταπόκριση στην ΙST δεν φαίνεται να επηρεάζεται από τις καρυοτυπικές ανωμαλίες

37 Ανταπόκριση στο 40-60% των ασθενών με ΜΔΣ. Το 30% δείχνει μακρά ανταπόκριση IPSS low/int 1, και ίσως και η χαμηλή κυτταροβρίθεια φαίνεται να αποτελούν παράγοντες καλύτερης ανταπόκρισης στην IST στο ΜΔΣ Προσθήκη κυκλοσπορίνης σε περιπτώσεις μη πλήρους ανταπόκρισης σε ATG

38 ATG μόνο: ανταπόκριση στο 24% ΑΤG και CsA: ανταπόκριση 45% CsA: 8% Το κύριο πρόβλημα με CsΑ: χρήζει παρατεταμένη χορηγηση νεφροτοξικότητα

40 Υποπλαστικά ΜΔΣ-ΗSCT Αποτελεί τη μόνη θεραπεία ίασης Συνήθως σε πιο νέους ασθενείς, με συμβατό δότη, με δυσμενή κυτταρογενετικά χαρακτηριστικά, και υψηλό IPSS Alessandrino et al, Am J Hematol 2013

41 Υποπλαστικά ΜΔΣ-Alemtuzumab Humanized anti-cd52 Ab (i.v. 10mg/day for 10d) Πολύ μικρός αριθμός hmds ασθενών που έλαβαν αυτή την αγωγή Ανταπόκριση κυμαίνεται στο 60-70% Δεν είναι διαθέσιμο σε όλες τις χώρες

$responses in some patients (44%) with refractory severe aplastic$

44 Treatment with eltrombopag is associated with multilineage clinical responses in some patients (44%) with refractory severe aplastic anemia.

45 Υποπλαστικά ΜΔΣ-TPO agonists

47 Προγνωστικοί Παράγοντες - hmds Σύγκριση hmds Vs hyper/normocellular MDS (ΒΜ<20%) Μεγαλύτερη επιβίωση Πιο χαμηλά PLT, WBC, Ουδετερόφιλα Πιο χαμηλή β2-μ Μεγαλύτερες ανάγκες για μεταγγίσεις Χωρίς διαφορά (ηλικία, φύλο, LDH, Hb) Tong WG et al, Cancer Sept 15 th 2012

48 Low: 0-1, Intermediate: 2, High:3-5 Hb <10g/dL Performance status 2 Unfavorable cytogenetics (-7/-7q or complex) BM blasts 5% LDH 600 IU/L

49 Επιβίωση βάση του προτεινόμενου μοντέλου και IPSS New prognostic model IPSS Tong WG et al, Cancer Sept 15 th 2012

50 Overall Survival hmds Tong WG et al, Cancer Sept 15 th 2012

51 Επιβίωση - Υποπλαστικά ΜΔΣ OS είναι μικρότερη στα hmds σε σχέση με την AA. Καμιά απο τις καρυοτυπικές ανωμαλίες (del5q, 7/7qdel, trisomy8, 1q, del20q) δεν φαίνεται να επηρεάζουν την OS Koh Y et al., Leuk Res 2010

52 Epub Sept 16 th 2013

53 PATHOGENESIS OF PNH Somatic mutations in PIG-A gene PROTEIN C O NH NH 2 NH 2 PHOSPHATIDYL -INOSITOL GLYCAN CORE CH 2 CH 2 O O P O O MAN O O (a 1-2) MAN (a 1-6) O MAN O GLU N O O P O INOS O PHOSPHO- ETHANOLAMINE Extracellular space COOH Impaired synthesis of GPI-anchor CH 2 CH CH 2 O O C O C O Cytoplasm COOH Lack of surface GPI-Anchored Proteins

55 Υποπλαστικά ΜΔΣ-PNH PNH κλώνοι σε περίπου 11-18% ΜΔΣ (στην ΑΑ φτάνει μεχρι και 45%) Συνηθως πρόκειται για μικρούς κλώνους (1-5%) Συνηθως χωρις αιμόλυση Συνήθως σε ασθενείς με μεγαλύτερο αριθμό ουδετεροφίλων, και αυξημένη κυτταροβρίθεια Δεν φαίνεται να αλλάζει το μέγεθος του κλώνου μετά απο ανοσοκατασταλτική θεραπεία (immune escape theory)

56 Συμπερασματικά: hmds: Αποτελούν μικρό ποσοστό των MDS Δύσκολη διάκριση κυρίως από ΑΑ (LGL, αυτοανοσία) Κυτταροτοξικά Τ κύτταρα σε συνδιασμό με αυξημένη έκφραση αντιαποπτωτικών πρωτεινών καταστολή μυελού Ανταπόκριση στην ανοσοκατασταλτική θεραπεία Καλύτερη επιβίωση Νέες θεραπευτικές επιλογές...

Σχετικά έγγραφα

ΝΕΟΤΕΡΑ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΑ ΜΟΝΤΕΛΑ ΣΤΑ ΜΥΕΛΟΔΥΣΠΛΑΣΤΙΚΑ ΣΥΝΔΡΟΜΑ- ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ. Θεώνη Κανελλοπούλου

ΝΕΟΤΕΡΑ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΑ ΜΟΝΤΕΛΑ ΣΤΑ ΜΥΕΛΟΔΥΣΠΛΑΣΤΙΚΑ ΣΥΝΔΡΟΜΑ- ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ Θεώνη Κανελλοπούλου ΓΝΑ Ευαγγελισμός, 03 Ιούνη 2014 ΕΙΝΑΙ ΣΗΜΑΝΤΙΚΑ ;;; ή δημιουργούν σύγχυση???!!! Προγνωστικά μοντέλα!!!