چكيده. مواد و روشها: دادههاي موجود در اين مقاله مروري با استفاده از جستجوي كليد واژههاي سايتوكين (cytokine) افسردگي گرفت.

Transcript

1 مقاله پژوهشي بررسي مروري مولكولهاي درگير در التهاب ايجاد شده در طي افسردگي 2 1 بتول حاج ابراهيمي محمد كاظمي عرب آبادي 1 كارشناس ارشد روانشناسي گروه روانشناسي دانشكده علوم انساني دانشگاه شهيد باهنر كرمان ايران 2 استاديار و عضو مركز تحقيقات ايمونولوژي بيماريهاي عفوني دانشگاه علوم پزشكي رفسنجان رفسنجان ايران نشاني نويسنده مسو ول: دانشگاه علوم پزشكي رفسنجان مركز تحقيقات ايمونولوژي بيماريهاي عفوني محمد كاظمي عربآبادي dr.kazemi@rums.ac.ir چكيده وصول: 91/9/28 اصلاح: 91/11/16 پذيرش: 91/12/20 زمينه و هدف: افسردگي يكي از مشكلات حال حاضر جوامع پيشرفته و در حال توسعه ميباشد. مطالعات نشان مي دهد كه افسردگي نه تنها يك اختلال روانپزشكي بوده بلكه مشكلات مختلف جسمي را نيز بهدنبال دارد. از جمله مهمترين مشكلاتي كه افسردگي ايجاد ميكند اختلالات سيستم ايمني ميباشد. مطالعات نشان ميدهد كه افسردگي موجب التهاب مزمن و مخرب توسط سيستم ايمني ميشود. به گونهاي كه التهاب خود موجبات وخيمتر شدن افسردگي را فراهم ميآورد. در پاسخهاي ايمونولوژيك مولكولهاي متعددي جهت ايجاد التهاب بالاخص التهاب مزمن نقش دارند به گونهاي كه ميتوان به مسيرهاي وابسته به (JAK/STAT) Janus kinase/signal transducers and (AIMII) Toll Like Receptor و يا اينكه به التهاب متعاقب القاء توسط سنسورهاي ميكروبي مثل activators of transcription Absent in melanoma 2 و همچنين (NLR) Node like receptor اشاره كرد. بهنظر ميرسد كه همين مولكولها با توليد سايتوكينهاي التهابي در ايجاد التهاب در بيماران مبتلا به افسردگي دخيل ميباشند. بنابراين بررسي الگوي سايتوكينها و همچنين مسيرهايي كه منجر به توليد سايتوكينهاي التهابي در بيماران مبتلا به افسردگي ميشود ميتواند جهت مشخص شدن پاتوژنز بيماري كمككننده باشد. بنابراين هدف از انجام اين مطالعه جمعآوري مطالعات اخير در زمينه الگوي سايتوكينها و همچنين مولكولهاي درگير در التهاب بهدنبال افسردگي ميباشد. مواد و روشها: دادههاي موجود در اين مقاله مروري با استفاده از جستجوي كليد واژههاي سايتوكين (cytokine) افسردگي (Depression) TLR التهاب (Inflammation) و مولكولهاي سيگنالينگ molecules) (signaling در موتورهاي جستجوگر scopous Pubmed و Google scholar جمعآوري شد و براساس موضوعيت داده ها در قسمت مربوطه مورد استفاده قرار گرفت. يافتهها: نتيجه جستجو و بررسي مطالعات انجام شده نشان داد كه بيماران مبتلا به افسردگي از يك التهاب مزمن رنج ميبرند كه سايتوكينها و مولكولهاي TLR در اين ميان نقش به سزايي ايفا مي كنند. نتيجه گيري: با توجه به اين نتايج به نظر مي رسد كه التهاب نقش زيادي در پاتوژنز بيماري افسردگي ايفا كرده و مطالعات آينده در زمينه هدف قرار دادن پاسخها و مولكولهاي التهابي مي تواند راهكاري مناسب براي درمان اين دسته از بيماران به شمار آيد. واژه هاي كليدي: افسردگي التهاب سايتوكين سيستم ايمني. دوره 20 /شماره 3 /پاييز مجله دانشگاه علوم پزشكي سبزوار

2 بررسي مروري مولكولهاي درگير در التهاب ايجاد شده در طي افسردگي مقدمه افسردگي يكي از مشكلات حال حاضر جوامع پيشرفته و در حال توسعه مي باشد (1). جوانان به دلايل زيادي از جمله ترس از آينده كاري مشكلات ناشي از عدم ازدواج به موقع و... يكي از مهمترين گروه هايي مي باشند كه به اين بيماري دچار مي شوند (2). مطالعات نشان مي دهد كه افسردگي نه تنها يك اختلال روانپزشكي مي باشد بلكه مشكلات مختلف جسمي را نيز به دنبال دارد (3). از جمله مهمترين مشكلاتي كه افسردگي ايجاد مي كند اختلالات سيستم ايمني مي باشد (4). مطالعات نشان مي دهد كه افسردگي از يك سو با القاء پاسخهاي لنفوسيتهاي T كمكي نوع 2 (پاسخهاي درگير در ايجاد آلرژي و برخي خود ايمني هاي وابسته به آنتيبادي) موجب سركوب پاسخ مناسب به عوامل عفوني مي شود (5) و از طرفي موجب التهاب مزمن و مخرب توسط سيستم ايمني مي شود (6). به گونه اي كه التهاب خود موجبات وخيمتر شدن افسردگي را فراهم مي آورد (7). التهاب مزمن يكي از مشكلات جسمي ايجاد شده متعاقب افسردگي مي باشد. از طرفي محققين براين عقيده هستند كه التهاب مزمن مي تواند يكي از دلاي ل ايجاد افسردگي باشد (8). در پاسخهاي ايمونولوژيك مولكولهاي متعددي جهت ايجاد التهاب بالاخص التهاب مزمن نقش دارند به گونهاي كه ميتوان به مسيرهاي وابسته به (JAK/STAT) Janus kinase/signal transducers and activators of transcription كه به دنبال تحريك توسط سايتوكينها القاء ميشود (9) و يا اينكه به التهاب متعاقب القاء توسط سنسورهاي ميكروبي مثل Tollها Like Receptor Absent In Melanoma II (AIMII) و همچنين (NLR) Node like receptor اشاره كرد (10). مطالعات نشان ميدهد كه مولكولهاي متعددي در امر ايجاد التهاب در بيماران مبتلا به افسردگي دخيل مي باشند كه از مهمترين آنها سايتوكينهاي التهابي مي باشند (8). بنابراين بررسي الگوي سايتوكينها و همچنين مسيرهايي كه منجر به توليد بيماران مبتلا به افسردگي ميشود سايتوكينهاي التهابي در ميتواند جهت مشخص شدن پاتوژنز بيماري كمككننده باشند. از مهم- ترين مولكولهاي شروعكننده پاسخهاي التهابي كه با افزايش بيان سايتوكينها اين عمل را به انجام ميرسانند مولكولهاي Toll Like Receptor القاء كنندههاي التهاب (Inflammasome) مولكولهاي NLR و مولكولهاي سيگنالينگ اين دسته از مولكولها ميباشند.(11) مطالعات نشان ميدهد كه متعاقب فعالسازي اين مسيرها مولكولهاي سيگنالينگ اين مسيرها نيز به شدت افزايش مييابند (10). بنابراين هدف از انجام اين مطالعه جمع- آوري مطالعات اخير در زمينه الگوي سايتوكينها و همچنين مولكولهاي درگير در التهاب به دنبال افسردگي ميباشد. به گونهاي كه با مشخص شدن علت اصلي التهاب ايجاد شده در بيماران مبتلا به افسردگي و تعيين مولكولهاي درگير در اين امر محققين بتوانند مطالعات خود را بر روي درمانهاي مولكولي اين بيماري متمركز كرده و يا راهكارهاي مناسب براي جلوگيري از ايجاد التهاب در اين دسته از بيماران اراي ه كنند. افسردگي: اختلال افسردگي عبارت است از يك يا چند حمله افسردگي شديد كه بيمار دچار اين حمله يا نوعا افسرده است يا علاقهاش را به اكثر فعاليتها از دست داده است. علاوه بر اين موارد بايد حداقل چهار علامت از فهرستي شامل تغييرات اشتها وزن خواب فعاليت و همچنين فقدان انرژي احساس گناه مشكل در تفكر تصميمگيري و افكار عودكننده مرگ يا خودكشي را هم داشته باشد و حداقل دو هفته ادامه پيدا كند. افسردگي در اصل واژهاي است كه اولين بار در سال 1980 توسط انجمن روانپزشكي آمريكا جهت مجموعهاي از علايم اختلال رفتاري به كار رفت و پس از آن عموميت يافت. افسردگي شديد منجر به اختلالات شديد در زندگي فردي اجتماعي و اشتغال فرد مبتلا شده و سلامتي فرد را مجله دانشگاه علوم پزشكي سبزوار دوره 20 /شماره 3 /پاييز

3 حاج ابراهيمي و همكاران (AP-1) Activator protein 1 اشاره كرد. اين فاكتورهاي نسخهبرداري به دنبال ارسال پيام گيرندههاي ميكروبي و مولكولهاي آسيب داخلي (Damage associated (DAMP)) molecular pattern فعال ميشوند.(11) مطالعات نشان ميدهند كه در طي بيماريهاي مرتبط با استرس مولكولهاي آسيب داخلي آزاد شده و منجر به توليد فاكتورهاي التهابي از جمله سايتوكينها مي شوند (11). بنابراين به نظر مي رسد كه در طي افسردگي توليد سايتوكينها دچار اختلال مي شود. سايتوكينها به دو دسته سايتوكينه يا التهابي و ضدالتهابي تقسيم بندي مي شوند كه انواع التهابي توسط IRF7 IRF3 NF-kB و AP-1 نسخه برداري مي شوند (11). از مهمترين سايتوكينه يا التهابي مي توان به اينترلوكين (IL-12) 12 IL-6 IFN-γ TNF IL-1 IL-2 و IL-17 و از مهمترين سايتوكينه يا ضدالتهابي مي توان به IL-10 IL-4 و (TGF-β) Tumor growth factor-β اشاره كرد. ما در طي اين مطالعه مروري سعي بر آن داريم كه ابتدا به بيان وضعيت الگوي سايتوكيني در طي بيماري افسردگي بپردازيم سپس وضعيت موجود برخي از مولكولهاي مرتبط با التهاب مثل مولكولهاي NLR TLR و مولكولهاي سيگنالينگ مرتبط داخل سلولي بپردازيم. مواد و روشها دادههاي موجود در اين مقاله مروري با استفاده از جستجوي كليد واژههاي سايتوكين (cytokine) افسردگي (Depression) TLR التهاب (Inflammation) و مولكولهاي سيگنالينگ molecules) (signaling در موتورهاي جستجوگر scopous Pubmed و Google scholar جمع آوري شد و بر اساس موضوعيت داده ها در قسمت مربوطه مورد استفاده قرار گرفت. تمامي پژوهشهايي كه بررسي خود را بر روي بيماران افسرده متمركز كرده بودند وارد مطالعه شدند و مواردي كه در آنها بيماران مورد بررسي داراي اختلالي ديگر مو ثر بر تحتالشعاع قرار ميدهد (1,2). افسردگي داراي انواع مختلفي ميباشد كه شدتهاي مختلفي نيز دارند و لذا عوارضي همچون التهاب نيز در اين بيماران متفاوت خواهد بود. از آنجايي كه در اكثر مقالات ذكر شده در اين مطالعه مروري مشخص نكردهاند كه افراد افسرده مورد بررسي به چه نوع از افسردگي مبتلا بودهاند بنابراين تمامي نتايج ذكر شده در اين مقاله مروري به طور كلي بهعنوان افراد افسرده معرفي ميشوند. سايتوكينها: سايتوكينها پروتي ينهاي تنظيمكننده پاسخهاي ايمني و يا گليكوپروتي ينهايي هستند كه فعاليت سلول هدف را بهويژه در سيستم خونساز تنظيم ميكنند (12). گيرندههاي سايتوكيني با اتصال به سايتوكينها شروع به ارسال پيام و به كارگيري پيامبرهاي ثانويه در سلول هدف ميكنند كه نتيجه اين عمل ميتواند فعالسازي ژنها انجام تقسيم سلولي رشد و تمايز و مهاجرت باشد (12). سايتوكينها بهوسيله طيف وسيعي از سلولها توليد مي- شوند و بهطور كلي به زير گروههاي اينترلوكينها اينترفرونها (TNF) Colony Tumor necrosis factor (CSF) stimulator factor و كموكينها تقسيم ميشوند و بهعلت اينكه واسط بين لكوسيتها هستند به آنها اينترلوكين نيز ميگويند (13). سايتوكينها بهصورت شبكهاي پيچيده با هم تعامل دارند (13). اين مولكولها به روشهاي مختلف باعث كاهش يا افزايش توليد و يا عملكرد ديگر سايتوكينها و حتي خود سايتوكين و يا گيرنده سايتوكيني ميشوند (13). سايتوكينها عملكردهاي ديگري مانند آثار پلي وتروپيسم و فراواني عملكردي را نيز دارا ميباشند به همين دليل شبكه سايتوكيني ميتواند انعطافپذيري زيادي داشته باشد (10). فاكتورهاي نسخه- برداري زيادي كار نسخهبرداري از ژنهاي سايتوكينها را Nuclear factor kappalight-chain-enhancer of activated B cells (NF-kB) بر عهده دارند كه ميتوان به (IRF3) IRF7 Interferon regulatory factor و دوره 20 /شماره 1 /بهار مجله دانشگاه علوم پزشكي سبزوار

4 بررسي مروري مولكولهاي درگير در التهاب ايجاد شده در طي افسردگي سيستم ايمني از جمله آلودگي به عفونتهاي ويروسي بودند از مطالعه خارج شدند. وضعيت سايتوكينه يا التهابي در بيماران مبتلا به افسردگي: همان گونه كه اشاره شد سايتوكينه يا التهابي با فعال سازي سيستم ايمني نقش بسيار مهمي در ايجاد التهاب به دنبال ورود ميكروبها و همچنين به دنبال بيماريهاي مرتبط با سيستم ايمني ايفا مي كنند (12 14). از آنجايي كه افسردگي بيماري است كه به ميزان زيادي با سيستم ايمني در ارتباط است محققين بسياري به بررسي الگوي سايتوكينه يا التهابي در بيماران مبتلا به افسردگي پرداخته اند. به طور مثال جزايري و همكاران نشان دادند كه ميزان سطح سرمي سايتوكينه يا IL-1 و IL-6 در بيماران مبتلا به افسردگي نسبت به گروه كنترل افزايش دارد (15). Hayley و همكاران از كشور كانادا نشان دادند كه سطح سرمي سايتوكينه يا التهابي در اين دسته از بيماران افزايش چشمگيري دارد (16). وي طي يك مقاله مروري پيشنهاد مي كند كه جهت جلوگيري از عوارض پاتوفيزيولوژيك بيماري افسردگي از داروهاي ضدالتهابي استفاده شود (16). Grinberg و همكاران نيز نشان دادند كه آزادسازي سايتوكينه يا التهابي از سلولهاي ميكروگليا (سلولهاي ايمني موجود در مغز) در بيماران مبتلا به افسردگي منتشر به شدت افزايش مي يابد (17). Snyder و همكاران همچنين نشان دادند كه ميزان توليد سايتوكينه يا التهابي توسط سلولهاي ايمني در بيماران مبتلا به افسردگي در اثر مصرف داروهاي ضدافسردگي مشكل روحي و عصبي به شدت افزايش يافته است (24). به طور جالبي افزايش سطح سرمي IL-1 در بيماران مبتلا به افسردگي توسط Alan.J Thomas و همكارانش نيز گزارش شد (25). Anisman و همكارانش نشان دادند كه مقدار توليد سايتوكينه يا IL-2 IL-6 TNF-α و IL-1 و همچنين رسپتورهاي آنها در بيماران مبتلا به افسردگي افزايش يافته است (26). از طرفي تيم تحقيقاتي Charles و همكارانش نيز نشان دادند كه نه تنها سايتوكينه يا ذكر شده بلكه مقدار كموكينها و مولكول هاي چسبان بين سلولي نيز در مغز بيماران افسرده به شدت افزايش دارد Maes و همكارانش گزارش كردند كه مقدار.(27) سايتوكينه يا التهابي IL-1 TNF و IFN-γ بيماران مبتلا به درجات مختلف افسردگي شدت افزايش دارد همكارانش نيز گزارش شد دادند نسبت به گروه كنترل به (28). همين نتايج توسط Tuglu و به گونه اي كه آنها نشان در بيماران مبتلا به افسردگي ميزان بيان مولكول التهابي TNF افزايش چشمگيري يافته است (29). افزايش گيرنده هاي سايتوكينه يا IL-1 IL-6 IL-2 و TNF-α و برخي ديگر از فاكتورهاي رشد در هيپوتالاموس مغز بيماران داراي افسردگي نيز در مطالعه ديگري به اثبات رسيد (30). Anisman.H و همكارانش نشان دادند كه مقدار توليد سايتوكينه يا IL-1β و IL-2 IL-6 TNF-α همچنين رسپتورهاي آنها در بيماران مبتلا به افسردگي افزايش يافته است (31). Raison و همكارانش نشان دادند كه در بيماران افسرده بيان مولكولهاي التهابي تحت اثر مسير فعالسازي مولكولهاي TLR از قبيل IFN-α به شدت افزايش مي يابد (32). از طرفي تمامي اين مطالعات با مطالعه Muller و همكاران تا ييد شد به گونه اي كه مطالعه آنها نشان داد داروهاي مهار كننده التهاب باعث كاهش علاي م بيماري در افسردگي هاي حاد مي شوند (33). از طرفي مطالعه ديگري نيز نشان داد كه در درمان بيماران مبتلا به افسردگي با فرم محلول IL-1RA به عنوان فاكتوري كه منجر به غير فعال شدن سايتوكين به شدت كاهش مي يابد (18). افزايش بيان سايتوكينه يا التهابي در مطالعات زيادي در جمعيت آمريكا (7, 19, 20) سوي د (21) و بلژيك (22) نيز گزارش شده است. Peter Bob و همكاران نشان دادند سطح IL6 در بيماران داراي افسردگي افزايش يافته است (23). Schiepers و همكاران نيز نشان دادند كه سطح سرمي سايتوكينه يا IL-1 IFN-γ IFN-α TNF و IL-6 در بيماران داراي مجله دانشگاه علوم پزشكي سبزوار دوره 20 /شماره 3 /پاييز

5 حاج ابراهيمي و همكاران التهابي IL-1 مي شود عوارض بيماري به ميزان زيادي كاهش مي يابد (34). نكته جالب اين كه مطالعات بر روي حيوانات آزمايشگاهي هم اثر التهاب و سايتوكين- ه يا التهابي بر افسردگي را نشان مي دهد به گونه اي كه و همكاران نشان دادند سايتوكين التهابي IL-17 Beurel باعث ايجاد رفتارهاي شبه افسردگي در موشها مي شود (35). آخوندزاده نيز در مطالعه خود ذكر مي كند كه افزايش التهاب و پاسخهاي التهابي سيستم ايمني در طي افسردگي مشاهده مي شود (36). از طرفي مطالعات اخير نشان مي دهد كه سايتوكينه يا التهابي در جلوگيري از شكل گيري مناسب سلولهاي نورون سيستم اعصاب مركزي نقش به سزايي دارند و اين امر مي تواند يكي از مكانيسمهاي ايجاد افسردگي باشد (37). با وجود اين شواهد گزارشاتي بر خلاف تمامي نتايج ذكر شده موجود است به گونه اي كه حسيني و همكاران گزارش كردند كه ميزان سطح سرمي سايتوكينه يا IFN-γ و TNF-α در بيماران مبتلا به افسردگي شديد نسبت به گروه كنترل تفاوتي نمي كند (38). با توجه به اين نتايج به نظر مي رسد كه سايتوكينه يا التهابي به طور كاملا مثبتي با ايجاد افسردگي و وخيم تر شدن حال عمومي بيماران در ارتباط مي باشد كه به نظر مي رسد بررسي سايتوكينه يا ضدالتهابي در بيماران مي تواند در مشخص شدن بهتر موضوع كمك شاياني كند. به همين منظور در قسمت بعدي اين مقاله به بررسي اين موضوع مي پردازيم. وضعيت سايتوكينه يا ضدالتهابي در بيماران مبتلا به افسردگي: حسيني و همكاران گزارش كردند كه ميزان سطح سرمي سايتوكينه يا IL-10 و IL-4 به عنوان سايتوكين- ه يا ضدالتهابي در بيماران مبتلا به افسردگي شديد نسبت به گروه كنترل تفاوتي نمي كند (38). از طرفي تيم تحقيقاتي Raison و همكارانش نيز نشان دادند كه مقدار سايتوكينه يا ضدالتهابي نظير IL-10 در بيماران مبتلا به افسردگي كاهش دارد (27). مشابه اين نتايج نيز توسط Dhabhar و همكاران نيز گزارش شد به گونه اي كه اين محققين نشان دادند كه ميزان سطح سرمي IL-10 در بيماران مبتلا به افسردگي به شدت كاهش دارد.(39) مطالعه ديگري بر روي مدل حيواني نشان داد كه ميزان سايتوكينه يا IL-10 TGF-β و IL-4 در طحال و مغز موشهاي مبتلا به افسردگي به شدت نسبت به گروه كنترل كاهش دارد اين درحالي است كه ميزان سايتوكينه يا التهابي IL-1 TNF IL-18 و IL-6 در اين مدل حيواني به شدت افزايش دارد نشان دادند كه سطح سرمي سايتوكينه يا (40). Sutcigil و همكاران نيز IL- و TGF-β 4 در اين دسته از بيماران به شدت كاهش دارد (41). Rook و همكارانش نشان دادند كه استرس و افسردگي باعث مي شود سلول هاي دندريتيك عامل تمايز سلول هاي T به نوع تنظيمي شوند و سايتوكينه يا سركوب كننده سيستم ايمني مانند TGFβ و IL-10 در اين بيماران افزايش يابد (42). اين در حالي است كه مطالعاتي نيز وجود دارند كه نشان مي دهند ميزان سطح سرمي IL-10 در بيماران مبتلا به افسردگي نسبت به گروه كنترل تفاوتي نمي كند (43). با توجه به اين نتايج به نظر مي رسد كه افزايش سايتوكينه يا التهابي و كاهش سايتوكينه يا ضدالتهابي به ميزان زيادي در افراد مبتلا به افسردگي مشاهده مي شود. از آنجايي كه عوامل زيادي در افزايش يا كاهش نسخه برداري از ژن هاي سايتوكينها دخيل مي باشند لذا در قسمتهاي بعدي به بررسي مولكولهاي درگير اين امر در افراد مبتلا به افسردگي مي پردازيم. وضعيت بيان مولكولهاي TLR و مولكولهاي سيگنالينگ آنها در بيماران مبتلا به افسردگي: مولكولهاي (TLRs) مهمترين گيرنده هاي سيستم ايمني ذاتي مي باشند كه با شناسايي الگوهاي مولكولي همراه پاتوژنها و آسيبها اقدام به فعالسازي فاكتورهاي نسخه برداري IRF7 IRF3 NF-kB و AP-1 جهت رونويسي از ژنهاي سايتوكينه يا التهابي مي كنند (11). لذا به نظر مي رسد كه يكي از عوامل افزايش سطح سرمي دوره 20 /شماره 1 /بهار مجله دانشگاه علوم پزشكي سبزوار

6 بررسي مروري مولكولهاي درگير در التهاب ايجاد شده در طي افسردگي سايتوكينه يا التهابي در بيماران مبتلا به افسردگي افزايش ميزان بيان مولكولهاي TLR مولكولهاي سيگنالينگ مولكولهاي TLR و فاكتورهاي نسخه برداري ذكر شده باشد به گونه اي كه مطالعه ها بر روي بيماران مبتلا به افسردگي نشان مي دهد كه بيان مولكولهاي TLR در اين دسته از بيماران به ميزان زيادي افزايش دارند (8). مطالعه قبلي ما نشان داد كه ميزان بيان Myeloid differentiation primary response TIR-domain-containing adapter- و (MYD88) (TRIF) inducing interferon-β (دو عدد از مهمترين مولكولهاي انطباقي در مسير سيگنالينگ مولكولهاي (TLR در سلولهاي ايمني بيماران مبتلا به افسردگي نسبت به گروه كنترل به شدت افزايش يافته است (نتايج منتشر نشده اند). از طرفي Yamawaki و همكاران نشان دادند كه التهاب و عفونتها مي توانند موجب ايجاد رفتارهاي شبه افسردگي شوند (44). اين دانشمندان در طي مطالعه خود نشان دادند كه مولكول MYD88 (يكي از مهمترين مولكولهاي انطباقي در مسير سيگنالينگ مولكولهاي (TLR مسي ول ايجاد عوارض التهابي در اين دسته بيماران مي باشد (44). a Juan C Lez و همكاران نيز نشان دادند كه در بيماران افسرده TLR4 داراي نقش تنظيم كنندگي در سلولهاي نورونهاي سيستم اعصاب مركزي مي باشد و ميزان بيان اين مولكول در اين بيماران به شدت افزايش يافته است (45). مطالعه Thomas J و همكارانش نيز نشان داد كه سطح سرمي سايتوكينه يا التهابي تحت اثر مولكولهاي انطباقي TRIF و MYD88 در بيماران داراي افسردگي افزايش يافته است. Marta Kubera و همكاران در مطالعه خود نشان دادند كه ميزان بيان مولكولهاي TLR بر سطح سلولهاي ايمني در بيماران مبتلا به افسردگي افزايش يافته است (8). با توجه به اين نتايج به نظر مي رسد كه يكي از مهمترين عواملي كه منجر به افزايش توليد سايتوكينه يا التهابي در بيماران مبتلا به افسردگي مي شود افزايش بيان مولكولهاي TLR و مولكولهاي سيگنالينگ اين مولكولها مي باشد. به نظر مي رسد كه فاكتورهاي نسخه برداري تحت اثر اين مولكولها نيز از اهميت ويژه اي در پاتوژنز بيماري افسردگي برخوردار باشند نشان دادند كه به گونه اي كه Raison و همكارانش ميزان فاكتور رونويسي NF-kB در اين دسته از بيماران به ميزان زيادي نسبت به گروه كنترل افزايش يافته است (27). Koo و همكارانش نيز نشان دادند كه ميزان بيان مولكول NF-kB در بيماران افسرده به شدت افزايش مي يابند (46). اين در حالي است كه مطالعه قبلي ما نه تنها افزايش بيان اين مولكول را نشان نمي دهد بلكه نشان داد كه ميزان بيان اين مولكول در افراد افسرده به شدت كاهش دارد (47). بنابراين به نظر مي رسد كه علاوه بر NF-kB فاكتورهاي ديگر درگير در اين مسير نيز مي توانند عامل اصلي نسخه برداري از روي ژنهاي التهابي در بيماران مبتلا به افسردگي باشند. بحث با توجه به مطالعات انجام شده مشخص شد كه افراد مبتلا به افسردگي از يك نوع التهاب مزمن رنج مي برند كه به نظر مي رسد سايتوكينها نقش عمده اي در اين امر ايفا مي كنند. مولكولهاي از طرفي با توجه به افزايش بيان TLR و همچنين مولكولهاي سيگنالينگ اين مولكولها به نظر مي رسد كه افزايش بيان سايتوكينها نيز مي تواند در اثر افزايش اين مولكولها باشد. نكته جالب در اين زمينه كه اين نتيجه گيري را ثابت مي كند اين است كه مطالعات زيادي نيز نشان مي دهند كه سلولهاي توليد كننده سايتوكينها كه بر سطح خود داراي مولكولهاي TLR مي باشند نيز در افراد مبتلا به افسردگي به شدت افزايش يافته است. به گونه اي كه افزايش تعداد و عملكرد سلولهاي ايمني ذاتي بالاخص سلولهاي كشنده طبيعي (48, 49) و ماكروفاژ (50) در اين دسته از بيماران به خوبي به اثبات رسيده است. در همين راستا اندليب و همكاران نيز نشان دادند كه عملكرد سلولهاي كشنده مجله دانشگاه علوم پزشكي سبزوار دوره 20 /شماره 3 /پاييز

7 حاج ابراهيمي و همكاران (53). بنابراين به نظر مي رسد كه التهاب يكي از مهمترين مشكلات ايجاد شده متعاقب افسردگي بوده و اراي ه راهكارهاي درماني در جهت كاهش التهاب مي تواند به عنوان يك راه درماني مو ثر براي اين دسته از بيماران در نظر گرفته شود. نويسندگان اين مقاله پيشنهاد مي كنند روشهاي درماني مولكولي كه منجر به كاهش بيان مولكولهايي مثل TLR و مولكولهاي درگير شوند مي تواند به عنوان يكي از بهترين راهكارهاي درماني براي مطالعات آتي در نظر گرفته شوند. با توجه به اين نتايج به نظر مي رسد كه التهاب نقش برجسته اي در پاتوژنز بيماري افسردگي ايفا كرده و مطالعات آينده در زمينه هدف قرار دادن پاسخها و مولكولهاي التهابي از جمله سايتوكينها مولكولهاي Inflammasome TLR و همچنين فاكتورهاي نسخه برداري شركت كننده در ايجاد التهاب مانند NF-kB IRF7 IRF3 و AP-1 مي تواند راهكاري مناسب براي درمان اين دسته از بيماران به شمار آيد. طبيعي (يكي از مهمترين سلولهاي ايمني شركت كننده در ايجاد التهاب) نيز در بيماران مبتلا به افسردگي شديد به شدت افزايش دارد (51). همچنين مطالعات نشان مي دهند كه علاوه بر سلول هاي ذكر شده تعداد نوتروفيل ها و برخي زير گونه هاي لنفوسيت ها نيز در بيماران مبتلا به افسردگي افزايش پيدا مي كنند (52). از طرفي افزايش ميزان راديكالهاي آزاد كه از عوارض پاسخهاي التهابي سيستم ايمني مي باشند نيز در بيماران افسرده افزايش مي يابند به گونه اي كه Maes و همكارانش نشان دادند كه ميزان بيان مولكول هاي NO H2O2 O2 و NO2 در و بيماران افسرده افزايش يافته است (28). افزايش غلظت پلاسمايي پروتي ينهاي كمپلمان C3 و C4 و همچنين پروتي ين هاي فاز حاد (30) و كاهش مولكولهاي B-cell BCL2 associated Athano- lymphoma 2 (BCL2) (BAG1) Gene 1 (به عنوان مولكولهاي ضد آپوپتوز) (8) نيز در اين بيماران توسط مطالعات ديگري نشان داده شد. از طرفي افزايش تعداد لنفوسيتهاي تنظيمي در بيماران مبتلا به افسردگي نيز مدركي دال بر اين قضيه مي باشد References 1. Lazarou C, Kouta C, Kapsou M, Kaite C. Overview of depression: epidemiology and implications for community nursing practice. Br J Community Nurs. 2011;16(1): Bayati A, Beigi M, Salehi M. Depression prevalence and related factors in Iranian students. Pak J Biol Sci. 2009;12(20): Koch MW, Glazenborg A, Uyttenboogaart M, Mostert J, De Keyser J. Pharmacologic treatment of depression in multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev. 2011;16(2):CD Roque S, Oliveira TG, Nobrega C,Barreira-Silva P, Nunes-Alves C, Sousa N, et al. Interplay between Depressive-Like Behavior and the Immune System in an Animal Model of Prenatal Dexamethasone Administration. Front Behav Neurosci. 2011;5:4. 5. Liezmann C, Klapp B, Peters EM. Stress, atopy and allergy: A re-evaluation from a psychoneuroimmunologic persepective. Dermatoendocrinol. 2011;3(1): Celano CM, Huffman JC. Depression and cardiac disease: a review. Cardiol Rev. 2011;19(3): Shelton RC, Miller AH. Inflammation in depression: is adiposity a cause? Dialogues Clin Neurosci. 2011;13(1): Kubera M, Obuchowicz E, Goehler L, Brzeszcz J, Maes M. In animal models, psychosocial stress-induced (neuro)inflammation, apoptosis and reduced neurogenesis are associated to the onset of depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2011;35(3): Malemud CJ, Miller AH. Pro-inflammatory cytokine-induced SAPK/MAPK and JAK/STAT in rheumatoid arthritis and the new anti-depression drugs. Expert Opin Ther Targets. 2008;12(2): Bauernfeind F, Ablasser A, Bartok E, Kim S, Schmid-Burgk J, Cavlar T, Hornung Vl. Inflammasomes: current understanding and open questions. Cell Mol Life Sci. 2011;68(5): Sajadi SMA, Mirzaei V, Hassanshahi G, Khorramdelazad H, Yousefidaredor H, Hosseini SMH. Decreased expressions of Toll like receptor and its signaling molecules in chronic HBV infected patients. Arch Path 2012;article in press. دوره 20 /شماره 1 /بهار مجله دانشگاه علوم پزشكي سبزوار

8 بررسي مروري مولكولهاي درگير در التهاب ايجاد شده در طي افسردگي 12. Arababadi MK, Mosavi R, Khorramdelazad H, Yaghini N, Zarandi ER, Araste M, Pourali R, Nekhei Z, Kennedy D. Cytokine patterns after therapy with Avonex(R), Rebif(R), Betaferon(R) and CinnoVex in relapsing-remitting multiple sclerosis in Iranian patients.biomark Med. 2010;4(5): Arababadi MK, Pourfathollah AA, Jafarzadeh AA, Hassanshahi G. Serum levels of Interleukin (IL)-10 and IL-17A in occult HBV infected south-east Iranian patients. Hepat Mon. 2010;10(1): Arababadi MK, Pourfathollah AA, Jafarzadeh A, Hassanshahi G, Daneshmandi S, Shamsizadeh Al. Nonassociation of IL and IFN-gamma +874 polymorphisms with cytokines serum level in occult HBV infected patients. Saudi J Gastroenterol. 2011;17(1): Jazayeri S, Keshavarz SA, Tehrani-Doost M, Djalali M, Hosseini M, Amini Hl. Effects of eicosapentaenoic acid and fluoxetine on plasma cortisol, serum interleukin-1beta and interleukin-6 concentrations in patients with major depressive disorder. Psychiatry Res. 2010; 178 (1): Hayley S. Toward an anti-inflammatory strategy for depression. Front Behav Neurosci. 2011;5(19): Grinberg YY, Milton JG, Kraig RP. Spreading depression sends microglia on levy flights. PLoS One. 2010;6(4):e Snyder SH. Serotonin, cytokines, p11, and depression. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011; 108(22): Felger JC, Alagbe O, Pace TW, Woolwine BJ, Hu F, Raison CL. Early activation of p38 mitogen activated protein kinase is associated with interferon-alpha-induced depression and fatigue. Brain Behav Immun. 2011;25(6): Rethorst CD, Moynihan J, Lyness JM, Heffner KL, Chapman BP. Moderating effects of moderate-intensity physical activity in the relationship between depressive symptoms and interleukin-6 in primary care patients. Psychosom Med. 2011;73(3): Bay-Richter C, Janelidze S, Hallberg L, Brundin L. Changes in behaviour and cytokine expression upon a peripheral immune challenge. Behav Brain Res. 2011;222(1): Reynaert C, Janne P, Jacques D, Tordeurs D, Zdanowicz N. Natural killer cell cytotoxity and course of illness in depressed mood. Psychiatr Danub. 2010;22 Suppl 1:S Bob P, Raboch J, Maes M, Susta M, Pavlat J,Jasova D, Vevera J, Uhrove J, Benakova H, Zima T. Depression, traumatic stress and interleukin-6. Journal of Affective Disorders. 2006; 92(1): Olga J.G. Schiepers MCW, MM. Cytokines and major depression. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. 2005; 29: Alan J. Thomas SD, Christopher Morris,Elizabeth Jackson,Richard Harrison,John T. O Brien. Increase in Interleukin-1β in Late-Life Depression. Psychiatry. 2005;162: Anisman H, Merali Z. Cytokines, stress, and depressive illness. Brain Behav Immun. 2002;16(5): Raison CL, Capuron L, Miller AH. Cytokines sing the blues: inflammation and the pathogenesis of depression. Trends Immunol. 2006;27(1): Maes M, Yirmyia R, Noraberg J, Brene S, Hibbeln J, Perini G, Kubera M, Bob P,Lerer B,Maj M. The inflammatory & neurodegenerative (I&ND) hypothesis of depression: leads for future research and new drug developments in depression. Metab Brain Dis. 2009;24(1): Tuglu C, Kara SH, Caliyurt O, Vardar E, Abay E. Increased serum tumor necrosis factor-alpha levels and treatment response in major depressive disorder. Psychopharmacology (Berl). 2003;170(4): Connor TJ, Leonard BE. Depression, stress and immunological activation: the role of cytokines in depressive disorders. Life Sci. 1998;62(7): Merali HAaZ. Cytokines, stress, and depressive illness. Brain, Behavior, and Immunity. 2002; 16(5): Raison CL, Miller AH. Is depression an inflammatory disorder? Curr Psychiatry Rep. 2011; 13 (6): Muller N, Myint AM, Schwarz MJ. The impact of neuroimmune dysregulation on neuroprotection and neurotoxicity in psychiatric disorders--relation to drug treatment. Dialogues Clin Neurosci. 2009;11(3): Strouse TB. The relationship between cytokines and pain/depression: a review and current status. Curr Pain Headache Rep. 2007;11(2): Beurel E, Harrington LE, Jope RS. Inflammatory T Helper 17 Cells Promote Depression-like Behavior in Mice. Biol Psychiatry Akhondzadeh S, Jafari S, Raisi F, Nasehi AA, Ghoreishi A, Salehi B, et al. Clinical trial of adjunctive celecoxib treatment in patients with major depression: a double blind and placebo controlled trial. Depress Anxiety. 2009;26(7): Zhang K, Xu H, Cao L, Li K, Huang Q. Interleukin-1beta inhibits the differentiation of hippocampal neural precursor cells into serotonergic neurons. Brain Res. 2013; 1490: Farid Hosseini R, Jabbari Azad F, Talaee A, Miri S, Mokhber N, Farid Hosseini F,Esmaeili H, Mahmoudi M, Rafatpanah H, Mohammadi M. Assessment of the immune system activity in Iranian patients with Major Depression Disorder (MDD). Iran J Immunol. 2007;4(1): مجله دانشگاه علوم پزشكي سبزوار دوره 20 /شماره 3 /پاييز

9 حاج ابراهيمي و همكاران 39. Dhabhar FS, Burke HM, Epel ES, Mellon SH, Rosser R, Reus VI,Wolkowitz OM. Low serum IL-10 concentrations and loss of regulatory association between IL-6 and IL-10 in adults with major depression. J Psychiatr Res. 2009;43(11): You Z, Luo C, Zhang W, Chen Y, He J, Zhao Q, Zuo R, Wu Yl. Pro- and anti-inflammatory cytokines expression in rat's brain and spleen exposed to chronic mild stress: involvement in depression. Behav Brain Res. 2011;225: Sutcigil L, Oktenli C, Musabak U, Bozkurt A, Cansever A, Uzun O, et al. Pro- and anti-inflammatory cytokine balance in major depression: effect of sertraline therapy. Clin Dev Immunol. 2007;2007: Rook GA, Lowry CA. The hygiene hypothesis and psychiatric disorders. Trends Immunol. 2008;29 (4): Hocaoglu C, Kural B, Aliyazicioglu R, Deger O, Cengiz S. IL-1beta, IL-6, IL-8, IL-10, IFN-gamma, TNFalpha and its relationship with lipid parameters in patients with major depression. Metab Brain Dis. 2012;27(4): Yamawaki Y, Kimura H, Hosoi T, Ozawa K. MyD88 plays a key role in LPS-induced Stat3 activation in the hypothalamus. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2010;298(2):R Garate I, Garcia-Bueno B, Madrigal JL, Bravo L, Berrocoso E, Caso JR, Mico JA, Leza JC. Origin and consequences of brain Toll-like receptor 4 pathway stimulation in an experimental model of depression. J Neuroinflammation. 2011;8: Koo JW, Russo SJ, Ferguson D, Nestler EJ, Duman RS. Nuclear factor-kappab is a critical mediator of stress-impaired neurogenesis and depressive behavior. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107(6): Nazari M, Khodadadi H, Fathalizadeh J, Hassanshahi G, Bidaki R, Ayoobi F, et al. Defected NF-kB transcription factor as the mediator of inflammatory responses: a study on depressed Iranian medical students Clin Lab. 2013;article in press. 48. Chu L, Tian S, Chen H, Zhou Z.Study on natural killer cell subset and activity in patients with depression. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2002;82(12): Kronfol Z, Nair MP, Weinberg V, Young EA, Aziz M. Acute effects of electroconvulsive therapy on lymphocyte natural killer cell activity in patients with major depression. J Affect Disord. 2000; 17 (1-3): Musil R, Schwarz MJ, Riedel M, Dehning S, Cerovecki A, Spellmann I, Arolt V, Muller N. Elevated macrophage migration inhibitory factor and decreased transforming growth factor-beta levels in major depression--no influence of celecoxib treatment. J Affect Disord. 2011;134(1-3): Andalib A, Rezaie A, Oreizy F, Shafiei K, Baluchi S. A study on stress, depression and NK cytotoxic potential in women with recurrent spontaneous abortion. Iran J Allergy Asthma Immunol. 2006;5(1): Herbert TB, Cohen S. Stress and immunity in humans: a meta-analytic review. Psychosom Med. 1993;55(4): Zeugmann S, Quante A, Popova-Zeugmann L, Kossler W, Heuser I, Anghelescu I. Pathways linking early life stress, metabolic syndrome, and the inflammatory marker fibrinogen in depressed inpatients. Psychiatr Danub. 2012;24(1): دوره 20 /شماره 3 /پاييز مجله دانشگاه علوم پزشكي سبزوار

10 Quarterly Journal of Sabzevar University of Medical Sciences, Volume 20, Number 3, Autumn 2013 Inflammation and depression: Mechanisms and involved molecules Batool Hajebrahimi, Dept of Psychology, Bahonar University, Kerman-Iran Mohammad Kazemi Arababadi Immunology of Infectious Diseases Research Center, Rafsanjan University of Medical Sciences, Rafsanjan-Iran. Corresponding author: Rafsanjan University of Medical Sciences, Research Center for Infectious Diseases and Immunology, Mohammad Kazemi Arababadi Received:19/12/2011, Revised:05/02/2012, Accepted:11/03/2012 Abstract Depression is a main complication in the developed and in developing countries. Studies showed that depression not only is a emotional disease but also affect the body. Immune system disordering is an important complication following depression. Studies showed that depression can induce immunological chronic inflammation, hence, lead to accelerate depression. Several molecules including JAK/STAT pathways and Toll like receptors, AIMII and NLRs play important roles in inducing chronic inflammation. It seems that the mentioned molecules can induce inflammation via cytokine production in depressed patients. Therefore, evaluation of cytokine patterns and cytokines producing pathways in depressed patients can help scientists to find the pathogenesis of depression. Thus, the aim of this review article was to collect recent information regarding cytokine patterns as well as the related molecules in inflammation in depression. Key words: Depression, Inflammation, Cytokine, Immune system. مجله دانشگاه علوم پزشكي سبزوار دوره 20 /شماره 3 /پاييز