POMEN FARMAKOKINETIKE IN FARMAKODINAMIKE PRI NAPOVEDOVANJU TERAPEVTSKIH IZIDOV PROTIMIKROBNIH ZDRAVIL. prof. dr. Aleš Mrhar, mag. farm.

Transcript

1 POMEN FARMAKOKINETIKE IN FARMAKODINAMIKE PRI NAPOVEDOVANJU TERAPEVTSKIH IZIDOV PROTIMIKROBNIH ZDRAVIL prof. dr. Aleš Mrhar, mag. farm.

2 PRAVILNA UPORABA ANTIBIOTIKOV? IZBIRA PRAVEGA ANTIBIOTIKA? ANTIBIOTIK?

3 ATC Osnovna skupina ATC Razdelitev znotraj skupine A TETRACIKLINI AA tetraciklini B AMFENIKOLI BA amfenikoli C D BETALAKTAMSKI ANTIBIOTIKI, PENICILINI DRUGI BETALAKTAMSKI ANTIBIOTIKI CA CE CF CR DA DF DH širokospektralni penicilini penicilini občutljivi na laktamaze beta antistafilokokni penicilini kombinacije penicilinov z zaviralci laktamaz beta cefalosporini in sorodne učinkovine monobaktami karbapenemski antibiotiki E SULFONAMIDI IN TRIMETOPRIM EE kombinacije sulfonamidov in trimetoprima F MAKROLIDNI IN PIRANOZIDNI ANTIBIOTIKI (LINKOZAMIDI) FA FF makrolidni antibiotiki piranozidni antibiotiki G AMINOGLIKOZIDNI ANTIBIOTIKI GA streptomicini M X KINOLONSKE PROTIMIKROBNE UČINKOVINE DRUGE PROTIMIKROBNE UČINKOVINE GB MA XA XD drugi aminoglikozidni antibiotiki fluorokinoloni glikopeptidni antibiotiki imidazolovi derivati

4 Razdelitev antibiotikov glede na mehanizem delovanja Zaviranje sinteze celične stene (preprečavanje gradnje peptidoglikanov) Vpliv na permeabilnost celične membrane Zaviranje sinteze celičnih proteinov (vezava na ribosome) Zaviranje sinteze nukleinskih kislin penicilini cefalosporin karbapenemi monobaktami fosfomicin cikloserin bacitracin isonizid etambutol vankomicin teikoplanin polimiksini amfotericin B nistatin tetraciklini makrolidi aminoglikozidi kloramfenikol klindamicin spektinomicin kinoloni sulfonilamidi rifampicin griseofulvin flucitozin trimetoprim pirazinamid imidazoli

5 Za pravilno uporabo antibiotikov, t.j. pravo zdravilo v pravem odmerku, je potrebno dobro poznavanje lastnosti vseh vključenih dejavnikov: Jakost izpostavljenosti Vezava na receptorje Odpornost povzročitelja Protimikrobno delovanje Povzročitelj Virulenca Obnavljanje celic Obrambni sistem Stopnja bolezni Zdravilo Bolnik Odmerek Absorpcija Porazdelitev Klinični učinek Metabolizem Izločanje

6 FARMAKOKINETIČNI IN FARMAKODINAMIČNI PARAMETRI Farmakokinetika zdravila, LADME časovno-koncentracijski profil Farmakodinamika koncentracijsko-učinkovitostni profil zdravila, občutljivost mikroorganizmov na protimikrobna zdravila, mikrobiološki parametri

7 PROTIMIKROBNA TERAPIJA JE OSNOVANA NA PODLAGI: FARMAKOKINETIČNI PARAMETRI MIKROBIOLOŠKI PARAMETRI

8 INDEKSI UČINKOVITOSTI Čas, ko koncentracija protimikrobne učinkovine preseže MIK (t>mik) izražen kot % dozirnega intervala Razmerje med C max ss in MIK (C max ss /MIK)

9

10 Razmerje med površino pod krivuljo in MIK (PPK ss /MIK) Površina pod krivuljo (PPK ss ) Cmin SS > MIK Cmin SS < MIK

11 VZORCI PROTIMIKROBNEGA DELOVANJA Časovno odvisno delovanje C(antib) > MIK: z c(antib) se hitrost uničevanja mikroorganizmov NE povečuje PAU Koncentracijsko odvisno delovanje Baktericidnost = f (c(antib)) PAU

12 Razdelitev antibiotikov po načinu delovanja Koncentracijsko odvisni antibiotiki aminoglikozidi fluorokinoloni metronidazol telitromicin kvinupristin/daptomicin amfotericin azalidi Časovno odvisni antibiotiki betalaktami makrolidi linkozamidi glikopeptidi oksazolidinoni rifampin glicilciklini

13 Indeksi učinkovitosti in pripadajoči antibiotiki

14 INDEKSI UČINKOVITOSTI β-laktami glikopeptidi - vankomicin fluorokinoloni aminoglikozidi t >MIC PPIK C max /MIK, PPIK C max /MIK, PPIK makrolidi eritromicin klaritromicin azitromicin linkozamidi - klindamicin streptogramini - kvinupristin/dalfopristin oksazolidinoni - linezolid metronidazol t >MIK t >MIK PPIK t >MIK PPIK t >MIK C max /MIK, PPIK

15 BETALAKTAMI Bakterijski meningitis Vnetje kosti in sklepov Vnetje kože e in mehkih tkiv Faringitis, otitis media in sinusitis Bronhitis in pljučnica Infekcije urinarnega in biliarnega trakta Gonoreja in sifilitis Hude infekcije s Pseudomonas aeruginosa

16 BETALAKTAMI UČINEK (%) Emax E 0 MIK EC50 LOG C

17 Uspeh terapije napoveduje t>mik (od časa odvisno delovanje) t>mik = f (vrsta patogena, mesto infekcije, antibiotik) t>mik = 40-50% dozirnega intervala

18 Poskus na živalih, okuženih s S. pneumoniae

19 Bolniki z vnetjem srednjega ušesa s S. pneumoniae in H. influenze

20 Betalaktami Razlike med povzročitelji glede t>mik: streptokoki 24+/- 9% stafilokoki 41+/-12% Razlike med zdravili glede t>mik: karbapenemi 20-40% penicilini 30-50% cefalosporini 40-60%

21 Betalaktami imajo relativno kratke t 1/2 Povečanje t>mik Povečanje odmerka Farmacevtske oblike z podaljšanim sproščanjem Dolgotrajna intravenska infuzija Uporaba betalaktamov z daljšim t 1/2 Betalaktamski antibiotik v kombinaciji s probenecidom

22 AMOKSICILIN S KLAVULANSKO KISLINO Trikrat dnevno odmerjanje (500mg A + 125mg KK) Dvakrat dnevno odmerjanje (800mg A + 125mg KK) Klinična študija na bolnikih z okužbo spodnjih dihal Klinična študija na otrocih z vnetjem srednjega ušesa ENAK klinični uspeh MANJ neželenih učinkov pri 2-krat dnevnem jemanju

23 Trikrat dnevno in dvakrat dnevno jemanje amoksicilina in klavulanske kisline Pri bolj odpornih mikroorganizmih je lahko dvakrat dnevno odmerjanje manj učinkovito (t>mik pod 40%), zato je potrebno uporabiti farmacevtsko obliko z upočasnjenim sproščanjem!

24

25 IV D = 500 mg PO D = 1000 mg F = 60% PO D = 500 mg F = 60% PO D = 1000 mg F = 35% MIK=0.5 mg/l

26 Ampicilin IV bolus injekcija Amoksicilin per os Plazemska koncentracija [mg/l] Vd=33L Kel=0,6h -1 (1,2h) D=250mg/6ur F=0,9 Ka=0,7h -1 Vd=33L Kel=0.6h -1 (1.2h) D=500mg/12 ur MIK=2mg/L

27 Primerjava učinkovitosti obeh aplikacij z t>mik 2,4h 2,4h Čas nad MIK tekom 12 ur: - za amoksicilin per os: t 3 =4,9h (41%) - za ampicilin IV bolus: t 1 +t 2 =4,8h (40%) 4,9h

28 Amoksicilin IV infuzija Plazemska koncentracija [mg/l] K 0 = 150mg/h oz. 3600mg/dan Vd = 33L Kel = 0,6h -1 (1,2h) MIK = 2mg/L

29 Pogoji za preklop intravenska/peroralna aplikacija Bolnik ni v kritičnem stanju Bolnik nima zvišane temperature in vnetnih parametrov Bolnik nima malabsorpcijskega sindroma Antibiotik ima visoko biološko uporabnost Antibiotik dosega primerljive koncentracije v krvi s tistimi po intravenski aplikaciji Primeri: klindamicin, metronidazol, trimetoprim/sulfometoksazol sulfometoksazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, doksiciklin, levofloksacin, moksifloksacin, linezolid, betalaktamski antibiotiki, makrolidni antibiotiki

30 MEROPENEM Učinkovitost pri t>mik 30% Standardno odmerjanje v ZDA trikrat dnevno po 1000mg Alternativno odmerjanje štirikrat dnevno po 500mg Literaturni podatki o FK parametrih s pripadajočimi intervali zaupanja Interval ocene t>mik

31 Rezultati štirikrat dnevno odmerjanje po 500mg - t>mik 44% (37% 52%) trikrat dnevno odmerjanje po 1000mg - t>mik 46% (40% - 51%) Stroški za zdravilo pri odmerjanju 500mg štirikrat dnevno nižji stroški v primerjavi s standardnim odmerjanjem (2000mg dnevni odmerek : 3000mg dnevni odmerek)

32 AMINOGLIKOZIDI Hude sistemske okužbe: sepsa, okužbe v trebuhu, hude neonatalne okužbe, okužbe sečil in dihal, endokarditis, pooperativna preventiva

33 AMINOGLIKOZIDI Imajo od koncentracije odvisno delovanje Dajejo se s kratkotrajno intravensko infuzijo Porazdelujejo se v ekstracelularno tekočino vseh organov in parenhim srca, mišic, jeter, ledvic in ušesa Izločajo se nespremenjeni skozi ledvice z glomerularno filtracijo

34 Nefrotoksičnost in ototoksičnost Posledica kumulacije v lizosomih, kar vodi do propada lizosomov in posledično propada celic

35 Maksimalen učinek se doseže pri razmerju C MAX /MIK = Večkrat dnevna aplikacija (npr. 3 x 150 mg) Enkrat dnevna aplikacija (npr. 1 x 450 mg)

36

37

38

39 Učinkovitost in varnost enkrat dnevnega : večkrat dnevnem odmerjanju Rezultati meta-analiz kliničnih študij na bolnikih ENKRAT DNEVNO ODMERJANJE enako ali bolj učinkovito enaka ali manjša nefrotoksičnost, za ototoksičnost manj podatkov

40 FLUOROKINOLONI Komplicirane infekcije urinarnega trakta Hude infekcije s Pseudomonas aeruginosa Gonoreja, prostatitis Antraks V vseh indikacijah, kjer so povzročitelji rezistentni na betalaktame (peniciline in cefalosporine) ) in aminoglikozide

41 FLUOROKINOLONI po lastnostih so med časovno odvisnimi antibiotiki ter koncentracijsko odvisnimi antibiotiki zagotovitev optimalnih Cmax/MIK oz. PPIK vrednosti: Cmax/MIK>10 (za baktericidno delovanje) PPIK za po Gramu neg. bakterije PPIK > 250 maksimalno delovanje PPIK 250 (za preprečitev rezistence) za po Gramu poz. bakterije

42 Bolniki z infekcijo spodnjih dihal s po Gramu neg. bakterijami, zdravljeni s ciprofloksacinom

43 Študija na živalih, okuženih s S.pneumoniae, zdravljenih z levofloksacinom.

44 Manj toksični od aminoglikozidov, zato je potrebno manj striktno spremljanje koncentracij Novejši fluorokinoloni učinkoviti pri nižjih vrednostih PPIK

45 VANKOMICIN Uporaba pri zdravljenju okužb z MRSA pomemben parameter je poleg t>mik tudi PPIK PPIK > 400 za uspešno terapijo

46 Klinična študija na bolnikih z okužbo spodnjega respiratornega sistema s S. aureus

47 odpornost MRSA na vankomicin se povečuje višji odmerki vankomicina kombinacije z ostalimi zdravili (rifampicin, aminoglikozidi, kvinupristin/dalfopristin) dolgotrajna infuzija

48 ANTIBIOTIKI IN NAJPOGOSTEJŠA BOLEZENSKA STANJA INFEKCIJE DIHAL a) amoksicilin+klavulanska ksl.(h. Influenze) t >MIK 60-79% b) makrolidi t >MIK 40-50% dolgo delujoči makrolidi (azitromicin) PPIK c) fluorokinoloni PPIK 50 za S.pneuomoniae PPIK za P.aeruginosa PPIK d) oksazolidindioni (npr. linezolid) t >MIK 50%

49 INFEKCIJE URINARNEGA TRAKTA Povzročitelji: E. coli (79%), S. saprophiticus(11%), ostali Zaželena visoka biološka uporabnost, izločanje pretežno renalno, pomembno kakšne koncentracijo dosegajo v urinu a) β-laktami (cefaleksim, cefuroksim, cefiksim, amoksicilin) b) fluorokinoloni (norfloksacin, ciprofloksacin) c) trimetoprim v kombinaciji s sulfametoksazolom d) linezolid (v primeru na vankomicin odpornega E. Faecium)

50 Kronofarmakokinetični ni vidik Ciprofloksacin pri zdravljenju infekcij urinarnega trakta Jutranja/večerna erna aplikacija Obseg izločanja v urin Urinske koncentracije Klinični izid?

51 Povprečne hitrosti izločanja ciprofloksacina skozi ledvice po peroralnem zaužitju 250 mg učinkovine ob času 1000h in 2200h.

52 Čas zaužitja (h) ER max (mg/h) t 1/2 (h) ,53±15,62 2,67±1, ,64±15,96 3,78±1,76 P <0,02 <0,05 Povprečne vrednosti in standardna deviacija farmakokinetičnih parametrov, dobljenih iz urinskih koncentracij ciprofloksacina.

53 Čas po zaužitju (h) Vrednost pri 1000 h U V (ml) U C (ml) U A (mg) 0,5 54 ± 70 20,8 ± 18 1 ± 0, ± ± 482 6,36 ± 7,17 1,5 78 ± ± ,47 ± 16, ± ± ,39 ± 21, ± ± ,55 ± 17, ± ± ,72 ± 29, ± ± ,27 ± 39, ± ± ,75 ± 41, ± ± ,59 ± 44,99 Povprečne vrednosti in standardne deviacije urinskih volumnov (U V ), urinskih koncentracij (U C ) ter kumulativne količine ciprofloksacina izločenega v urin (U A ) po peroralnem zaužitju 250 mg učinkovine ob času 1000 h.

54 Čas po zaužitju (h) Vrednost pri 2200 h U V (ml) U C (ml) U A (mg) 0,5 42 ± ± 75 2,47 ± 2, ± ± 171 8,63 ± 9,87 1,5 67 ± ± ,73 ± 20, ± ± ,56 ± 15, ± ± ,27 ± 30, ± ± ,31 ± 22, ± ± 52 43,15 ± 32, ± ± 36 50,34 ± 40, ± ± 28 53,78 ± 42,01 Povprečne vrednosti in standardne deviacije urinskih volumnov (U V ), urinskih koncentracij (U C ) ter kumulativne količine ciprofloksacina izločenega v urin (U A ) po peroralnem zaužitju 250 mg učinkovine ob času 2200 h.

55 ODMERJANJE ANTIBIOTIKOV PRI INFEKCIJAH OB DODATNIH PATOFIZIOLOŠKIH STANJIH

56 renalni očistek betalaktami, aminoglikozidi, fluorokinoloni daljši interval odmerjanja, manjši odmerki, povečano spremljanje neželenih učinkov hepatični očistek betalaktami, klindamicin volumen distribucije aminoglikozidi, betalaktami večji odmerki

57 serumskih albuminov (manjša vezava na serumske proteine) betalaktami spremljanje neželenih učinkov gastrointestinalni pretok, povečano praznjenje želodca (manjša absorpcija pri peroralni aplikaciji) vse skupine antibiotikov povečanje odmerka ter spremljanje učinka

58 OPTIMALNI INDEKS Optimalnega indeksa, ki bi veljal za vsa protimikrobna zdravila, (še) NI Mejne vrednosti določenega indeksa, ki napovedujejo uspešnost zdravljenja, so odvisne od vrste mikroorganizma in vrste zdravila.

59 STRATEGIJA ZDRAVLJENJA INFEKCIJ Z ANTIBIOTIKI NA PODLAGI INDEKSOV UČINKOVITOSTI Odpornost bakterij narašča Potrebna je popolna eradikacija bakterij Delež odpornih bakterij je premo sorazmeren z obsegom porabe antibiotika NIZKI ODMERKI hitrejši razvoj zmerno odpornih bakterij VISOKI ODMERKI počasnejši razvoj visoko odpornih bakterij

60 Princip terapije na podlagi indeksov učinkovitosti temelji na nizkih odmerkih, ker so zmerno odporne bakterije manjši problem kot visoko odporne.

61 FARMAKOEKONOMSKI VIDIKI GENTAMICIN enkrat dnevno odmerjanje : večkrat dnevno odmerjanje Primerjava bolnišničnih stroškov stroški samega zdravila stroški priprave in dajanja zdravila stroški spremljanja serumskih koncentracij stroški zdravljenja zaradi nefrotoksičnosti Rezultat za polovico manjši stroški pri enkrat dnevnem odmerjanju

62 ZAKLJUČEK Zagotovilo za klinični uspeh in minimalno rezistenco: izogibanje nesmotrni in nepravilni porabi antibiotikov upoštevanje indeksov učinkovitosti pri velikosti odmerka in načinu odmerjanja antibiotika počasnejši razvoj visoko odpornih bakterij, krajši čas zdravljenja, manj pogosti neželeni učinki, manjši stroški zdravljenja