Osnove antimikrobnega zdravljenja ter b-laktamski antibiotiki

Transcript

1 Osnove antimikrobnega zdravljenja ter b-laktamski antibiotiki Mojca Kržan Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

2

3 Opredelitev PROTIMIKROBNA ZDRAVILA KEMOTERAPEVTIKI (sulfonamidi, kinoloni) ANTIBIOTIKI NARAVNI SINTETIČNI

4 Razdeliev glede na vrsto in spekter organizmov, na katere učinkujejo PROTIMIKROBNA ZDRAVILA Protibakterijska zdravila Protivirusna zdravila Protiglivična zdravila Protiparazitna zdravila CITOSTATIKI

5 Razdelitev antibiotikov glede na Vrsto in spekter mikroorganizmov, na katere učinkujejo biokemično pot, na katero delujejo (inhibitorji ligaz, giraz.) Strukturo (tetraciklini, beta-laktami )

6 Mejniki Pred 2500 leti so Egipčani, Kitajci, Indijanci iz Srednej Amerike na rane dajali različne plesni Hipokrat je uporabljal vino, miro in anorganske soli za zdravljenje ran 1765 uporaba skorje kininovca za zdravljenje malarije Antibiosis (R. Koch in L.Pasteur) sta opisala, da bacil iz zraka preprečuje rast B. anthracis 1897 opisani antibiotične lastnosti Penicillium sp. (E. Duchesne)

7 1909 je Ehrlich uvedel sulfasalazan v th. sifilisa

8

9

10 Mejniki uvod sulfanilamida v klinično prakso (1939 Gerhard Domagk Nobelova nagrada) 1928 je Fleming ponovno odkril in 1941 uvod penicilina v klinično prakso (1945 Alexander Fleming Nobelova nagrada) 1939 je R. Dubos izoliral gramicin Po II. svetovni vojni uporaba streptomicina, kloramfenikola, klortetraciklina (1952- Selman Waksman Nobelova nagrada)

11

12 Mehanizmi delovanja vpliv na sintezo celične stene/membrane sintezo podenot ribosomov (30S in 50S presnova nukleinskih kislin funkcijo topoizomeraz, virusnih proteaz, virusnih integraz, fuzijskih proteinov virusne ovojnice, presnovo folatov

13 Farmakokinetične posebnosti

14 Levofloksacin razmerja koncentracij plazma : koža 1 : 1,4 plazma : epitelij 1 : 2,8 plazma : urin 1: 60 Cp = 12 MIC uroinfekt (100% uspeh); pljučnica (97%), infekcija kože (85%)

15 Distribucija - porazdelitev Fizikalno/kemične lastnosti zdravila Prisotnost transporterjev v membranah (glikoprotein P in inhibitorji HIV integraz, telitromicin, itrokonazol) Prehajanje v CŽS: Penicilin plazma : možgani 100 : 0,5-5

16 Distribucija porazdelitev 2 Epitelij v pljučnih mešičkih : plazma penicilin 0,1-0,4 : 1; makrolidi 2-40 :1 Težji dostop: vegetacije na srčnih zaklopkah, protetični material (zaklopke, sklepi, stenti )

17 Porazdelitev v več razdelkov

18 Izbira antibiotika

19 Raba antibiotikov Empirično - izkustveno zdravljenje (širokospektralni antibiotiki, povzročitelj še ni znan) Definitivno (usmerjeno) zdravljenje (ko poznamo povzročitelja, zdravilo z ozkim spektrom in majhno toksičnostjo) Profilaksa.

20

21 Monoterapija / politerapija Monoterapija Politerapija Preprečevanje rezistence (TBC, HIV) Povečana učinkovitost (sulfonamid + trimetoprim) Paradoksalno preprečevati toksičnost določenega zdravila

22 Odnos med koncentracijo antibiotika in hitrostjo ubijanja bakterij v treh časovnih obdobjih po infuziji K 0 = K 1 = K 2 penicilini, cefalosporini K 0 > K 1 > K 2 aminoglikozidi, fluorokinoloni

23 Aktivnost penicilina je odvisna od časa, aktivnost aminoglikozidov od koncentracije Pulzno dajanje aminoglikozidov je bolj učinkovito in manj toksično

24 Razvoj rezistence na posamezne antibiotike

25 Razvoj MRSA

26 Rezistenca na antibiotik -1 Zdravilo ne doseže mesta delovanja: prisotnost črpalk (MATE, MFS, small MDR, ABC transporterji Pl. falciparum, S.pneumoniae, M. tuberculosis)) Zdravilo ni aktivno, spremenijo se npr. proteini, ki pretvarjajo predzdravilo v zdravilo (npr. rezistenca za fluorokinolon) Mesto delovanja je spremenjeno (makrolidi, tetraciklini), lahko se razvijejo druge metabolne poti, na katere antibiotik ne vpliva

27 Hidrofilni beta laktamski antibiotik Lipofilni beta laktamski antibiotik Zunanja membrana Beta-laktamaza Periplazma PBP Transporterski sistem - efflux Notranja membrana Pseudomonas aeruginosa

28

29 Rezistenca na antibiotik -2 Pridobljena - produkcija beta-laktamaze - sprememba vezavnega mesta za zdravilo (aminoglikozidi), MRSA vsebuje PBP z nizko afiniteto za meticilin - spremeba transportnega sistema, ki privzema antibiotik v celico (tetraciklini) - spremembe metabolnih poti v bakteriji (trimetoprim) -Nekatere vrste zahtevajo po izpostavitvi potrebujejo prisotnost antibiotika za rast (Enterobacter in vankomicin)

30 Mehanizmi nastanka rezistence Mutacija (ribosomi - streptomicin, gen za topoizomeza II-kinoloni, gen za RNA polimerazo rifampicin) Transdukcija (bakteriofag rezistenca S. aureus za penicilin) Transformacija (Pneumokok, Neisseria) Konjugacija (Gram neg. bacili)

31 Prijemališča antibakterijskih zdravil mesto Celična stena iz peptidoglikanov Citoplazemska membrana Sinteza beljakovin Nukleinske kisline razlika Imajo jo samo prokarionti Bakterijska nima sterolov Bakterijski ribosom 50S in 30S Bakterijski genom je iz enovijačne DNA in plazmidne DNA, ki nista oviti z jedro ovojnico antibiotik Penicilini, cefalosporini, glikopeptidi Polimiksini Aminoglikozidi, tetraciklini,makrolidi, kloramfenikol in fusidična kislina Antifolati,kinoloni rifampicin

32 Razlika v sestavi po Gramu pozitivnih in negativnih bakterij

33 Baktericidno delovanje - Inhibicija sinteze celične stene - Neposredno delovanje na celično membrano - Antibiotiki, ki se vežejo na 30 S ali 50 S ribosom in vodijo do celične smrti (aminoglikozidi, kloramfenikol, makrolidi) - Inhibicija DNA giraze (kinoloni) - Inhibicija DNA sinteze - metronidazol

34 Bakteriostatično delovanje Inhibicija sinteze proteinov tetraciklini, kloramfenikol, makrolidi Vpliv na metabolizem folatov sulfonamidi

35 Mehanizmi delovanja različnih skupin antibiotikov

36 Farmakokinetični dejavniki Mesto infekcije Ovire v telesu Le 0,5 5% plazemske konc. penicilinov in cefalospronov se nahaja v likvorju

37 Dejavniki gostitelja Stanje imunskega sistema Posebna stanja: endokarditis, meningitis, sepsa pri nevtropeničnih bolnikih AIDS, ljudje, ki prejemajo imunosupresivna zdravila

38 Lokalni dejavniki gnoj Akumulacija hemoglobina ph v abscesih in vnetih telesnih votlinah (aminoglikozidi, makrolidi) Prisotnost tujkov (zaklopke, proteze, ritmovniki) Znotrajcelični paraziti

39 Rezervni antibiotiki izdaja po posvetu z infektologom Ceftazidim Cefoperazon Cefpirom Imipenem Meropenem Aztreonam Vankomicin Teikoplanin Amikacin Tobramicin Kloramfenikol Amfotericin B (lipidni)

40

41

42 A tiazolidinski obroč B beta laktamski obroč Penicilini

43 Penicilin so uvedli v klinično prakso, potem, ko so klinično preizkusili le pri par sto ljudeh. Zakaj je to možno?

44 Mehanizem delovanja Vezava na PBP Inhibicija sinteze bakterijske stene Aktivacija avtolitičnih encimov

45

46 Razdelitev penicilinov Benzilpenicilin in sorodni Penicilin G in penicilin V Penicilini odporni na b-laktamazo Kloksacilin, flukloksacilin, meticilin, nafcilin, temocilin Širokospektralni penicilini Ampicilin, pivampicilin, bakampicilin, amoksicilin Pencilini z razširjenim spektrom Karbenicilin, tikarcilin, azlocilin, piperacilin

47 Spekter delovanja Benzilpenicilin in sorodni Gram-pozitivne bakterije brez beta laktamaze, anaerobi, določeni Gram negativni koki (Neisseria) Penicilini odporni na b-laktamazo S.aureus, S.epidermidis, streptokoki Širokospektralni penicilini Gram negativni koki, Enterobacteriaceae, H. influenzae, E.coli, P. mirabilis Pencilini z razširjenim spektrom - Ps.aeruginosa, Enterobacter, Proteus

48 Bakterijska rezistenca Uničenje z b-laktamazo Ne pride do PBP Majhna afiniteta do vezave s PBP

49

50 Farmakokinetika penicilinov Absorpcija: variabilna Razporeditev: dobra Prodirajo v sinovialno, plevralno, perikardialno tekočino, skozi placento ter v žolč in mleko. Manjše koncentracije v izločkih prostate, CŽS, intraokularna tekočina, likvor (ob nevnetih meningah) Metabolizem: minimalen Ekskrecija: GF, TS t 1/ min

51 Neželeni učinki Preobčutljivostne reakcije Diareja, enterokolitis Hemolitična anemija, nevtropenija, disfunkcija trombocitov vrednosti jetrnih encimov Motnje elektrolitskega ravnotežja Krči Intersticijski nefritis, hemoragični cistitis

52 Uporaba Streptokokne infekcije Pnevmokokne infekcije Infekcije z anaerobi Meningokokne infekcije Gonokokne infekcije Sifilis Davica Antraks Plinska gangrena Listerioza Lymeska borelioza Erizipeloid Aktinomikoza

53 Cefalosporini

54 Mehanizem delovanja Vstop v bakterijo skozi porine Vezava na PBP Inhibicija sinteze bakterijske stene Aktivacija avtolitičnih encimov

55

56 Razdelitev 1. Generacija cefalotin, cefazolin cefaleksin, cefadroksil 2. Generacija cefamadol, cefaklor, cefoksitin 3. Generacija cefotaksim, cefoperazon, ceftazadim 4. Generacija cefepim

57 Antibakterijski spekter 1. Generacija Streptococcus, Staphylococcus aureus razen MRSA 2. Generacija E. coli, klebsiella, proteus, H. influenzae, Moraxella catharrhalis, na Gram pozitivne slabši učinek 3. Generacija Enterobacteriaceae, Ps. Aeruginosa,Serratia, N. gonorrhoeae, S. aureus, S. pyrogenes 4. Generacija Podobno kot 3. Generacija manj občutljivi na delovanje posameznih beta-laktamaz.

58 Farmakokinetika cefalosporinov Absorpcija: variabilna Distribucija: dober prehod v plevro, perikardno in sinovialno tekočino ter skozi placento Nekateri prehajo skozi BBB (cefoperazon, cefotaksim, cefuroksim, cefriakson) Izločanje: TS Ceftriakson in cefoperazon tudi z žolčem

59 Mehanizem rezistence Sprememba PBP Beta laktamaza Zmanjšana sposobnost antibiotika, da prodre do PBP

60 Neželeni učinki cefalosporinov Preobčutljivostne reakcije Nefrotoksičnost Netoleranca za alkohol (cefradin) Diareja Depresija kostnega mozga

61 Uporaba cefalosporinov 1. Generacija: kožne infekcije 2. Generacija: infekcije dihal, PID, infekcije v trebuhu, infekcije diabetične noge 3. Generacija: Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Providencia, Serratia, Haemophilus, gonoreja, Lymska borelioza, meningitis. 4. Generacija: infekcije z organizmi, kjer pričakujemo večjo aktivnost beta laktamaze.

62