november 2005

Transcript

1 β-laktamski ANTIBIOTIKI 0. PREDGOVOR Spoštovani/a študent/ka, pred tabo je seminarska naloga, napisana na eno izmed tem, ki se obravnavajo pri predmetu farmakologija z eksperimentalno toksikologijo na MF UL. Zaradi pomanjkanja študijskega gradiva iz preteklih let na tem področju smo bili avtorji primorani seminarsko nalogo napisati na novo in sedaj, ko smo svoje delo uspešno opravili, v želji pomagati nadaljnjim generacijam študentov, objavljamo svoj izdelek na internetu. Naj le še opomnimo, da je dotična seminarska naloga nalašč brez naslovnice in brez slik, ki so sicer za dobro razumevanje snovi vsekakor nujno potrebne. Vse ti pač ne more biti postreženo na pladnju. =) Za morebitne vsebinske napake ne odgovarjamo. Veliko sreče pri interpretaciji in lep pozdrav! Rebeka, Katarina, Nikola, Jerneja, Sebastijan, Andrej DM03-1 -

2 I. PENICILINI Definicija: so skupina antibiotikov, ki se je razvila iz primarnega penicilina G, ki ga je Alexander Fleming izoliral iz kulture plesni Penicillinum notatum. Ostale skupine so se razvile po sintetični poti ali tako, da so kulturi plesni dodajali različne spojine, ki so se nato vgrajevale v molekulo penicilina G. Kljub temu, da so od nastanka prvega penicilina proizvedli veliko različnih antimikrobnih snovi, se penicilini še vedno pogosto uporabljajo kot glavni antibiotik za veliko število različnih infekcijskih bolezni. Kemijska zgradba Penicilin spada v skupino cefalosporine, monobaktame in karbapeneme. β -laktamskih antibiotikov, kamor uvrščamo tudi Skupno jedro vseh penicilinov je 6-amino-penicilanska kislina, ki nastane s spojitvijo tiazolinskega in β-laktamskega obroča. Na slednjega je s peptidno vezjo pripeta stranska veriga, ki določa glavne antibakterijske in farmakološke karakteristike vsakega posameznega penicilina. Peniciline lahko uničita encima amidaza, ki deluje na peptidno vez in odceplja stransko verigo, ter β -laktamaza (penicilinaza), ki deluje na β-laktamski obroč. Mehanizmi delovanja Vsi β-laktamski antibiotiki inhibirajo sintezo celične stene bakterij: 1. vezava penicilina na vezavna mesta, imenovana penicilin-vezavni proteini 2. inhibicija transpeptidnega encima, ki s peptidnimi mostički povezuje verige peptidoglikana 3. inaktivacija inhibitorjev avtolitičnih encimov v celični steni 4. razpad bakterije - 2 -

3 Odpornost na penicilin Vzroki za rezistenco: izločanje β -laktamaz: izločajo jih stafilokoki, Neisseria gonorrhoeae, Haemophilus spp. idr.; streptokoki ne. Rezistenca stafilokokov predstavlja velik problem (posebno v bolnišnicah). Odporni so že na skoraj vse razpoložljive antibiotike. Ena od možnih rešitev je hkratna uporaba inhibitorjev β-laktamaz, kot je na primer klavulanska kislina, ki vsebuje β -laktamski obroč, s katerim se kovalentno veže na aktivno mesto encima. Drugi tazobaktam. β -laktamazni inhibitorji so sulbaktam in redukcija prepustnosti zunanje membrane: s tem se zmanjša možnost dostopa zdravila do tarčnega mesta. To se dogaja v gramnegativnih bakterijah, ki imajo zunanjo membrano, ta pa preprečuje vstop hidrofilnih antibiotikov. prisotnost modificiranih penicilin-vezavnih mest: pomembno za meticilin-odporne stafilokoke (MRSA) Tipi penicilinov in njihovo antimikrobno delovanje Tip penicilina BENZILPENICILINI benzilpenicilin (penicilin G) fenoksimetilpenicilin (penicilin V) Absorpcija v GIT slaba dobra Lastnosti zdravilo prvega izbora za večino infekcij (penicilin G) učinkoviti proti večini grampozitivnih kokov in gramnegativnih bakterij občutljivi na β-laktamaze veliko stafilokokov že rezistentnih NA β-laktamaze ODPORNI PENICILINI - 3 -

4 kloksacilin flukloksacilin meticilin nafcilin temocilin zadostna -//- slaba različna -//- semisintetični penicilini imajo isti spekter kot benzilpenicilini, vendar so manj učinkoviti odporni na β-laktamaze veliko stafilokokov že rezistentnih ŠIROKOSPEKTRALNI PENICILINI ampicilin pivampicilin bakampicilin amoksicilin precej dobra dobra -//- zelo dobra semisintetični penicilini spekter tak kot pri benzilpenicilinih + še nekatere gramnegativne bakterije; manj učinkoviti občutljivi na β -laktamaze, ki jih izločajo S. aureus in veliko gramnegativnih bakterij PENICILINI Z RAZŠIRJENIM SPEKTROM karbenicilin tikarcilin azlocilin piperacilin zelo slaba -//- -//- -//- spekter tak kot širokospektralni penicilini, občutljiv tudi rod Pseudomonas občutljivi na β-laktamaze večina vrst S. aureus rezistentnih Farmakokinetika Če zdravilo zaužijemo oralno, se različni penicilini absorbirajo do različne stopnje. To je odvisno od njihove stabilnosti v kislini in adsorbcije na hrano. Penicilini se lahko injicirajo intravenozno ali intramuskularno. Subarahnoidalni vnos, še posebej benzilpenicilina, povzroča različne zaplete. Injicirana zdravila se razporedijo po telesnih tekočinah. Pridejo do sklepov, perikardialne in plevralne votline, žolča, sline, mleka in tudi skozi placento. Zdravila, ki so netopna v lipidih ne morejo vstopiti v celico in torej ne prehajajo preko krvno-možganske bariere. V primeru, ko gre za meningitis, pa dobi bolnik določeno koncentracijo zdravila v CŽS. Eliminacija penicilina je večinoma renalna (90% s tubulno sekrecijo). Tubulno sekrecijo penicilinov lahko delno zavre probenecid, ki poveča koncentracijo plazemskega penicilina in podaljša njegovo delovanje

5 Klinična uporaba Penicilini, ki jih pogosto kombiniramo z drugimi antibiotiki, so zelo pomembni pri antibakterijski kemoterapiji. Z njimi se zdravijo različne infekcije. Kdaj in katere uporabljamo? - bakterijski meningitis (N. meningitidis, S. pneumonie): benzilpenicilin (visoka doza intravenozno) - infekcije kosti in sklepov (S. aureus): flukloksacilin - infekcije kože in mehkega tkiva (S. pyogenes, S. auerus): benzilpenicilin, flukloksacilin - živalski ugrizi in piki: ko-amoksiklav - vnetje žrela (S. pyogenes): fenoksimetilpenicilin (oralno) - vnetje srednjega ušesa (S. pyogenes, H. influenzae): amoksicilin - bronhitis (KOPB + mešane infekcije): amoksicilin (oralno) - pljučnica (S. pneumoniae): amoksicilin (oralno) - infekcija urinarnega trakta (E. coli): amoksicilin (oralno) - gonoreja: amoksicilin + probenecid (oralno) + drugi antibiotiki - sifilis: prokain penicilin (intramuskularno) - endokarditis (S. viridans, Enterococcus spp.): benzilpenicilin + eden od aminoglikozidov - resne infekcije s Pseudomonas aeruginosa: piperacilin (intravenozno) Stranski učinki Glavni nezaželeni učinek penicilinov je preobčutljivostna reakcija, ki jo povzročijo degradacijski produkti penicilina, ki se kombinirajo z gostiteljskimi proteini in tako postanejo antigeni

6 Pogosti so: - izpuščaji na koži in povišana temperatura - slabokrvnost - akutni anafilaktični šok (ki je v redkih primerih tudi smrten) Občasni pa so še: - vaskulitis - intestinalni nefritis - hematološke motnje Injicirani penicilini, ki vsebujejo kalij ali natrij, lahko povzročijo motnje v homeostazi elektrolitov. Karbenicilin lahko povzroči hemostatične defekte. Širokospektralni penicilini, ki so zaužiti oralno, vplivajo na bakterijsko floro v prebavnem traktu. To lahko privede do gastrointestinalnih motenj. V nekaterih primerih lahko pride do suprainfekcije z mikroorganizmi odpornimi na penicilin. II. CEFALOSPORINI Prvi cefalosporini so bili izolirani iz kulture glive Cephalosporium acremonium. Iz enega od njih (cefalosporina C) je bilo izolirano aktivno jedro, 7-aminocefalosporanska kislina, iz katerega je bila sintetizirana vrsta antibiotikov različnih metabolnih in farmakokinetičnih lastnosti. Osnovna razdelitev in pregled Obstaja več kriterijev za razdelitev cefalosporinov, najpogosteje pa se jih deli glede na področja njihovega delovanja (ki je povezano z odpornostjo na delovanje β- laktamaz gramnegativnih bakterij) v štiri generacije. Vsaka višja generacija ima glede na prejšnjo boljše delovanje proti gramnegativnim bakterijam, izgublja pa se učinkovitost proti grampozitivnim bakterijam

7 Cefalosporini prve generacije dobro učinkujejo proti grampozitivnim bakterijam, slabše pa proti gramnegativnim. Cefaloridina ne uporabljajo več. Cefalotin in cefazolin imata podoben spekter; razpolovni čas slednjega je daljši in njegovo delovanje proti enterobakterijam je boljše. Cefalosporini druge generacije bolje delujejo proti gramnegativnim bakterijam in slabše proti grampozitivnim kot cefalosporini prve generacije. Cefaklor je blizu prvi generaciji, le da deluje tudi proti H. influenzae. Cefamandol in cefuroksim sta si strukturno in po delovanju in vitro podobna, ima pa drugi daljši razpolovni čas in prehaja v likvor. Cefoksitin deluje tudi na gramnegativne anaerobne bakterije (B. fragilis). Cefalosporini tretje generacije imajo zelo širok spekter delovanja delujejo na skoraj vse enterobakterije in grampozitivne bakterije, vendar na te slabše od cefalosporinov prve generacije. Dobro prehajajo v tkiva, serozne tekočine, likvor. Cefotaksim je najbolj znan antibiotik te skupine; njemu podobno protibakterijsko delovanje ima tudi ceftriakson, ki pa ima precej daljši razpolovni čas 8 ur, namesto 1 ure cefotaksima in ga zato ni treba dajati tako pogosto. Cefoperazon jima je podoben, le da deluje bolje na Pseudomonas aeruginosa in se izloča z žolčem, zato se ga uporablja tudi pri okužbah žolčnega sistema. Še boljše delovanje proti Pseudomonas aeruginosa pa ima ceftazidim. Cefiksim in cefpodoksim proksetil se uporabljata peroralno in imata podoben spekter kot ostali cefalosporini te generacije. Cefalosporini četrte generacije (cefpirom, cefepim) kažejo boljšo odpornost na β- laktamaze od cefalosporinov tretje generacije, imajo celo boljše delovanje proti nekaterim gramnegativnim bakterijam (H. influenzae, N. gonrrhoeae, N. meningitidis) od cefotaksima in so pri delovanju proti Pseudomonas aeruginosa primerljivi s ceftazidimom. Dobro prehajajo v likvor, odlikuje pa jih tudi hitro prehajanje v periplazemski prostor gramnegativnih bakterij. Vendar pa ta draga zdravila v praksi niso upravičila pričakovanj, saj njihov spekter delovanja pokrivajo druga, mnogo cenejša zdravila

8 Mehanizem delovanja Ta je pri cefalosporinih enak kot pri drugih β -laktamskih antibiotikih. Cefalosporini delujejo na dovzetne bakterije baktericidno, v prvi vrsti s preprečevanjem sinteze celične stene. Ustavijo tretjo, izvencelično, stopnjo sinteze peptidoglikanov tako, da (verjetno ireverzibilno s kovalentno modifikacijo) inhibirajo delovanje encima transpeptidaze. Encim je sestavni del celične membrane, njegova funkcija pa je spajanje glikopeptidnih polimerov, sestavnih delov celične stene, med seboj. Poleg tega ustavljajo cefalosporini tudi delovanje drugih PBP (vezavnih proteinov za penicilin), kar lahko tudi samo zase pripelje do zapoznjene lize bakterijskih celic. Verjetno se ti antibiotiki vpletejo tudi v delovanje mureinskih hidrolaz, avtolizinov bakterijske stene, in s tem prispevajo k še hitrejši razgradnji le-te. Odpornost na β-laktamaze Odpornost z generacijami narašča. Cefalosporini II. in III. generacije so bolj odporni na β -laktamaze kot cefalosporini I. generacije. So pa cefalosporini III. generacije neodporni na delovanje inducibilne β-laktamaze tipa I, ki jo sintetizirajo nekateri aerobni gramnegativni bacili (npr. Enterobacter spp., Pseudomonas aeruginosa). Nanje so odporni (pa tudi inducirajo jih bolj malo) cefalosporini IV. generacije. Farmakokinetika Večino cefalosporinov dajemo parenteralno, intramuskularno (lahko je boleče) ali intravenozno. Nekatere cefalosporine apliciramo oralno. Po absorbciji se porazdelijo po telesu, tako da prehajajo v plevralno, perikardialno in sklepno tekočino, lahko pa tudi preko placente. Nekateri (cefoperazon, cefotaksim, cefuroksim, ceftriakson) prehajajo tudi preko krvno-možganske bariere. Večina cefalosporinov se izloča preko ledvic, v veliki meri s tubulno sekrecijo. Izjemi sta ceftriakson in cefoperazon, ki se izločata tudi z žolčem

9 Klinična uporaba Cefalosporini imajo širok spekter delovanja. Uporabljamo jih pri: - okužbi s patogenimi mikroorganizmi v krvi (cefuroksim, cefotaksim) - pljučnici - meningitisu (ceftriakson, cefotaksim) - infekciji žolčnega voda - infekciji urinarnega trakta (med nosečnostjo) - sinuzitisu (cefadroksil oralno) Stranski učinki Najpogostejše so preobčutljivostne reakcije, ki so podobne tistim s penicilinom. Možna je navzkrižna preobčutljivost. Okrog 10% ljudi, občutljivih na penicilin, bo imelo alergične reakcije ob uporabi cefalosporinov. Odkrita je bila tudi nefrotoksičnost in pa intoleranca na alkohol. Ob uporabi oralnih cefalosporinov lahko dobimo drisko. III. DRUGI β-laktamski ANTIBIOTIKI Karbapenemi in monobaktami so namenjeni uporabi proti gramnegativnim bakterijam, ki so sposobne tvoriti β -laktamaze in ki so odporne na širokospektralne peniciline in peniciline z razširjenim spektrom. Karbapenemi Imipenem, kot najznačilnejši predstavnik karbapenemov, deluje na enak način kot drugi β -laktami. Ima zelo širok spekter antimikrobne aktivnosti, učinkuje proti mnogim aerobnim in anaerobnim grampozitivnim in gramnegativnim mikroorganizmom, vključujoč rodova Listeria in Pseudomonas ter večino pripadnikov družine Enterobacteriaceae. Toda mnogi meticilin-rezistentni stafilokoki so manj - 9 -

10 občutljivi na njegovo delovanje, pojavljajo pa se tudi odporni sevi P. aeruginosa. Imipenem je bil sprva odporen na vse β -laktamaze, ampak danes imajo nekateri organizmi že kromosomske gene, iz katerih se izražajo imipenem-hidrolizirajoče β- laktamaze. Imipenem se vnaša intravensko. V ledvicah se delno razgradi z dehidropeptidazo v proksimalnem tubulu in ga zato predpisujemo skupaj s cilastatinom, ki specifično inhibira omenjeni encim. Stranski učinki so podobni kot pri drugih β -laktamih, slabost in bruhanje pa sta najpogosteje prisotna. Ob visokih plazemskih koncentracijah se lahko pojavi nevrotoksičnost. Meropenem je podoben imipenemu, vendar ga dehidropeptidaza v proksimalnem tubulu ne more razgraditi. Monobaktami Glavni monobaktam je aztreonam, enostaven monociklični odporen na večino β -laktam, ki je β -laktamaz. Ima nenavaden spekter učinkuje le proti gramnegativnim aerobnim bacilom, vključujoč rod Pseudomonas ter vrsti Neisseria meningitidis in Haemophilus influenzae; sploh pa nima učinka na grampozitivne organizme ali anaerobe. Vnaša se parenteralno in ima plazemski razpolovni čas 2 uri. Stranski učinki so na splošno podobni kot pri drugih β -laktamskih antibiotikih, vendar aztreonam načeloma ne reagira z imunskim sistemom in tako ne sproža alergične reakcije pri osebah, ki so alergične na penicilin. IV. POVZETEK β -laktamski antibiotiki delujejo torej baktericidno s preprečevanjem sinteze peptidoglikanov v bakterijski celični steni

11 Penicilini: prva izbira pri mnogih okužbah. Tipi: - Benzilpenicilini: vnašajo se z injiciranjem, imajo kratek razpolovni čas, β- laktamaze jih uničijo. Spekter: grampozitivni in gramnegativni koki ter nekatere gramnegativne bakterije. Mnogi stafilokoki so odporni. - Na β -laktamaze odporni penicilini, npr. flukloksacilin: ti se vnašajo oralno. Spekter: kot benzilpenicilin, vendar šibkejši. Mnogi stafilokoki so odporni. - Širokospektralni penicilini, npr. amoksicilin: vnašajo se oralno, β- laktamaze jih uničijo. Spekter: kot benzilpenicilin, vendar šibkejši; učinkujejo sicer tudi proti gramnegativnim bakterijam. - Penicilini z razširjenim spektrom, npr. tikarcilin: tudi ti se vnašajo oralno, občutljivi so na β -laktamaze. Spekter: kot širokospektralni penicilini, poleg tega učinkujejo tudi proti rodu Pseudomonas. Stranski učinki: predvsem preobčutljivostne reakcije. Kombinacija klavulanske kisline z amoksicilinom ali tikarcilinom je učinkovita proti organizmom, ki so sposobni tvoriti β-laktamaze. Cefalosporini: druga izbira pri mnogih okužbah. - Oralna zdravila, npr. cefaklor: uporabljajo se pri okužbah urinarnega trakta. - Parenteralna zdravila: cefuroksim učinkuje proti vrstama S. aureus in H. influenzae ter pripadnikom družine Enterobacteriaceae. Delimo jih tudi klasično, po generacijah, in sicer v štiri. Od prve proti četrti, sicer z izjemami, rasteta spekter delovanja in odpornost na β-laktamaze. Stranski učinki: predvsem preobčutljivostne reakcije. Karbapenemi: npr. imipenem (uporablja se s cilastatinom, ki preprečuje njegovo razgradnjo v ledvicah). Širokospektralni antibiotik, odporen na mnoge (toda ne na vse) bakterije, ki so sposobne tvoriti β-laktamaze. Monobaktami: npr. aztreonam. Učinkuje le proti gramnegativnim aerobnim bakterijam in je odporen na večino β-laktamaz

12 VIR H. P. RANG, M. M. DALE, J. M. RITTER: Pharmacology Churchill Livingstone, 4. izdaja,