ANNESS I SOMMARJU TAL-KARATTERISTIĊI TAL-PRODOTT

Transcript

1 ANNESS I SOMMARJU TAL-KARATTERISTIĊI TAL-PRODOTT 1

2 1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI Sebivo 600 mg pilloli miksija b rita 2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA Kull pillola miksija b rita fiha 600 mg telbivudine. Għal-lista sħiħa ta eċċipjenti, ara sezzjoni GĦAMLA FARMAĊEWTIKA Pillola miksija b rita Bajda tagħti ħarira fl-isfar, pillola miksija b rita ovali, ittimbrata b LDT fuq naħa waħda. 4. TAGĦRIF KLINIKU 4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi Sebivo huwa indikat għall-kura ta epatite B kronika f pazjenti adulti b mard tal-fwied kompensat u evidenza ta replikazzjoni virali, livelli ta alanine aminotransferase (ALT) li jibqgħu għoljin b mod persistenti u evidenza istoloġika ta infjammazzjoni attiva u/jew fibrożi. Wieħed għandu jqis li jibda t-trattament b Sebivo meta l-użu ta aġent antivirali ieħor li għandu barriera ġenetika ogħla ta reżistenza mhuwiex disponibbli jew xieraq. Ara sezzjoni 5.1 għad-dettalji ta l-istudju u l-karatteristiċi speċifiċi tal-pazjent li fuqhom din l- indikazzjoni hija bbażata. 4.2 Pożoloġija u metodu ta kif għandu jingħata It-terapija għandha tinbeda minn speċjalista li għandu esperjenza fl-immaniġġar ta infezzjoni ta epatite B kronika. Pożoloġija Adulti Id-doża rakkomandata ta Sebivo hija 600 mg (pillola waħda) darba kuljum. Is-soluzzjoni orali ta Sebivo tista titqies għal pazjenti li jsibu diffikultà biex jibilgħu l-pilloli. Monitoraġġ matul it-trattament Ir-rispons waqt il-kura f ġimgħa 24 intwera li jista jintuża sabiex jiġi mbassar ir-rispons għal aktar fittul (ara t-tabella 7 fis-sezzjoni 5.1). Għandu jkun hemm monitoraġġ tal-livelli ta HBV DNA fl- 24 ġimgħa ta trattament biex wieħed jassigura li jkun hemm trażżin virali sħiħ (HBV DNA ta anqas minn 300 kopja/ml). Għal pazjenti b HBV DNA li ma setgħux jitkejlu wara 24 ġimgħa ta terapija, wieħed għandu jqis tibdil fit-trattament mogħti. Għandu jkun hemm monitoraġġ ta HBV DNA kull 6 xhur biex wieħed jara li jkun hemm rispons kontinwu. Jekk il-pazjenti jirriżultaw li huma pożittivi għal HBV DNA fi kwalunkwe żmien wara l- ewwel rispons tagħhom, wieħed għandu jqis tibdil fit-trattament mogħti. 2

3 Tul tat-terapija Mhux magħruf it-tul ta terapija idejali. Il-waqfien tal-kura għandu jitqies kif ġej: F pazjenti mingħajr ċirrożi, posittivi għall-hbeag, il-kura għandha tibqa tingħata għal millanqas 6-12 il xahar wara li serokonverżjoni ta l-hbeag (telf ta HBeAg u telf ta HBV DNA b sejba ta anti-hbe) tkun konfermata jew sakemm ikun hemm serokonverżjoni ta HBsAg jew ikun hemm evidenza ta tnaqqis ta l-effikaċja. Il-livelli ta l-alt u ta l-hbv DNA fis-serum għandhom jiġu segwiti b mod regolari wara li titwaqqaf il-kura sabiex ikun magħruf kwalunkwe każ ta rkadar viroloġiku li jkun dam biex iseħħ. F pazjenti mingħajr ċirrożi, negattivi għall-hbeag, il-kura għandha tibqa tingħata mill-anqas sakemm ikun hemm HBsAg serokonverżjoni jew sakemm ikun hemm evidenza li l-effikaċja naqset. Meta l-kura ddum tingħata għal aktar minn sentejn, evalwar b mod regolari huwa rakkomandat sabiex ikun konfermat li t-tkomplija tat-terapija magħżula tibqa l-aktar waħda xierqa għall-pazjent. Dożi maqbużin Jekk tinqabeż doża, il-pazjent jista jieħu d-doża maqbuża biss sa 4 sigħat qabel id-doża li jkun imissu jieħu skont l-iskeda. Id-doża li jkun imiss għandha tittieħed fil-ħin tas-soltu. Persuni anzjani (età l fuq minn 65 sena) M hemmx informazzjoni disponibbli li fuqha tista tkun ibbażata rakkomandazzjoni għall-pazjenti l fuq minn 65 sena (ara sezzjoni 4.4). Indeboliment renali M hemmx bżonn li jsir aġġustament tad-doża rakkomandata ta telbivudine f pazjenti li għandhom tneħħija tal-krejatinina 50 ml/min. Ikun hemm bżonn li d-doża tkun aġġustata meta t-tneħħija talkrejatinina tkun <50 ml/min, inklużi dawk li jsofru minn mard renali ta l-aħħar fażi (ESRD) fuq ħemodijaliżi. Huwa rrakkomandat tnaqqis fid-doża ta kuljum bl-użu ta soluzzjoni orali ta Sebivo, kif dettaljat fit-tabella 1 hawn taħt. Jekk l-użu tas-soluzzjoni orali ma jkunx possibbli, jistgħu jintużaw pilloli Sebivo miksijin b rita bħala alternattiva u d-doża għandha tkun aġġustata billi jitwal l- interval bejn id-dożi, kif dettaljat fit-tabella 1. Tabella 1 Aġġustar tal-mod kif jingħataw id-dożaggi ta Sebivo f pazjenti b indeboliment renali Tneħħija talkrejatinina (ml/min) Soluzzjoni orali ta telbivudine 20 mg/ml Aġġustament tad-doża ta kuljum Pillola telbivudine ta 600 mg miksija b rita Aġġustament tad-doża alternattiv** b żieda fl-intervalli ta dożi mg (30 ml) darba kuljum 600 mg darba kuljum mg (20 ml) darba kuljum 600 mg darba kull 48 siegħa <30 (ma tinħtieġx 200 mg (10 ml) darba kuljum 600 mg darba kull 72 siegħa dijalisi) ESRD* 120 mg (6 ml) darba kuljum 600 mg darba kull 96 siegħa * Mard renali fl-aħħar fażi ** F każ li l-użu tas-soluzzjoni orali ma jkunx possibbli It-tibdiliet fid-doża proposti huma bbażati fuq estrapolazzjoni u jista ma jkunx idejali. Is-sigurtà u l- effikaċja ta dawn il-linji gwida fuq l-aġġustament tad- dożaġġi ma ġewx evalwati klinikament. Għaldaqstant, huwa rrakkomandat monitoraġġ kliniku mill-qrib ta dawn il-pazjenti. 3

4 Pazjenti b mard renali fl-aħħar fażi Għal pazjenti b ESRD, Sebivo għandu jingħata wara l-ħemodijaliżi (ara sezzjoni 5.2). Indeboliment tal-fwied M hemmx bżonn ta tibdil tad-doża rakkomandata ta Sebivo f pazjenti b indeboliment tal-fwied (ara sezzjoni 5.2). Popolazzjoni pedjatrika Is-sigurtà u l-effikaċja ta Sebivo fil-popolazzjoni pedjatrika għadhom ma ġewx determinati s issa. M hemm l-ebda data disponibbli. Metodu ta kif għandu jingħata Sebivo għandu jittieħed mill-ħalq, mal-ikel jew waħdu. Il-pillola m għandekx tomgħodha, taqsamha jew tfarrakha. 4.3 Kontraindikazzjonijiet Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fissezzjoni 6.1. It-taħlita ta telbivudine ma pegilat jew ma interferon alfa standard (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.5). 4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu Każijiet ta epatite B kronika li tiħrax f daqqa b mod sever huma relattivament spissi, u huma karatterizzati b żieda momentanja ta ALT fis-serum. Wara li tibda l-kura antivirali, f xi pazjenti jista jkun hemm żieda ta ALT fis-serum filwaqt li l-livelli ta HBV DNA fis-serum jaqaw (ara sezzjoni 4.8). Bħala medja, 4-5 ġimgħat għaddew qabel ma seħħew il-każijiet fejn il-mard ħrax f pazjenti kurati b telbivudine. B mod ġenerali, żiediet f daqqa ta ALT seħħew aktar ta spiss f pazjenti HBeAg-posittivi milli f pazjenti HBeAg-negattivi. F pazjenti b mard tal-fwied kompensat, dawn iżżiediet ta ALT fis-serum ġeneralment ma jkunux akkompanjat b żiediet fil-livelli ta bilirubin fisserum jew b sinjali oħra ta dikompensazzjoni epatika. Ir-riskju ta dikompensazzjoni epatika u wara b hekk, epatite aktar ħarxa- jista jkun għoli f pazjenti b ċirrożi. Dawn il-pazjenti, għaldaqstant, għandhom jiġu monitorati mill-qrib. Każijiet fejn l-epatite ħraxet kienu rappurtati wkoll f pazjenti li kienu temmu l-kura għall-epatite B. Każijiet fejn ikun hemm żiediet f daqqa fl-alt wara li tkun intemmet il-kura huma normalment assoċjati ma żiediet tal-livelli ta l-hbv DNA fis-serum, u fil-parti l-kbira tagħhom, dawn il-każijiet urew li normalment jgħaddu waħidhom. Madankollu, kien hemm ukoll rapporti ta każijiet severi kultant fatali fejn il-mard ħrax wara l-kura. Għaldaqstant, il-funzjoni epatika għandha tkun monitorata f intervalli regolari kemm b mod kliniku kif ukoll permezz ta follow-up fil-laboratorju għal millanqas 6 xhur wara li titwaqqaf it-terapija għall-epatite B. Aċidożi lattika B telbivudine kienu rrappurtati każijiet rari wara t-tqegħid fis-suq ta aċidożi lattika. Il-każijiet ta spiss kienu sekondarji għal kondizzjonijiet serji oħra (eż. rabdomijolisi) u/jew assoċjati ma avvenimenti relatati mal-muskoli (eż. mijopatija, mijosite). Meta sekondarji għal kondizzjonijiet oħrajn, xi każijiet kienu assoċjati wkoll ma pankreatite, insuffiċjenza tal-fwied/stejatożi epatika u insuffiċjenza tal-kliewi. F xi każijiet, ir-riżultati fatali kienu rrappurtati meta aċidożi lattika kienet sekondarja għal rabdomijolisi. Il-pazjenti għandhom jiġu segwiti mill-qrib. Il-kura b telbivudine għandha titwaqqaf meta jkun hemm aċidożi metabolika/lattika ta oriġini mhux magħrufa. Sintomi ħfief tas-sistema diġestiva, bħall-tqalligħ, rimettar u uġigħ addominali, jistgħu jindikaw li tkun qed tiżviluppa aċidożi lattika. 4

5 Effetti muskolari Każijiet ta mijopatija u majalġja kienu rappurtati bl-użu ta telbivudine għall-perjodu bejn numru ta ġimgħat għall-numru ta xhur wara li tibda t-terapija (ara sezzjoni 4.8). Każijiet ta rabdomijolisi ġew irrappurtati waqt l-użu ta telbivudine wara t-tqegħid fis-suq (ara sezzjoni 4.8). Mijopatija, definita bħala weġgħat fil-muskoli persistenti u mingħajr spjegazzjoni u/jew dgħjufija filmuskoli mhux relatata ma żiediet fil-livelli ta creatine kinase (CK) abnormali, għandu jitqies f kull pazjenti li jsofri b majalġji mifrux mingħajr spjegazzjoni, tenerezza tal-muskoli, dgħjufija tal-muskoli jew mijożite (definita bħala mijopatija b evidenza istoloġika ta ħsara tal-muskoli). Il-pazjenti għandhom jiġu kunsiljati sabiex jirrapurtaw mill-ewwel weġgħat fil-muskoli persistenti mingħajr spjegazzjoni, uġigħ, tenerezza jew dgħjufija. Jekk xi wieħed minn dawn is-sintomi jiġu rrappurtati, għandu jsir eżami dettaljat tal-muskoli sabiex tiġi evalwata l-funzjoni tal-muskoli. It-terapija b telbivudine għandha titwaqqaf jekk tiġi dijanjostikata mijopatija. Mhux magħruf jekk ir-riskju ta mijopatija waqt kura b telbivudine jiżdiedx bl-għotja fl-istess ħin ta prodotti mediċinali oħrajn li huma assoċjati ma mijopatija (eż statini, fibrati, jew ciclosporin). Ittobba li jkunu qed jikkonsidraw l-għotja fl-istess ħin ma mediċini oħra assoċjati ma mijopatija għandhom iqisu sew il-benefiċċji potenzjali u r-riskji u għandhom jimmonitoraw il-pazjenti għal kwalunkwe sinjali jew sintomi li jindikaw li hemm mijopatija. Newropatija periferali Newropatija periferali kienet irrappurtata b mod mhux komuni f pazjenti ikkurati b telbivudine. Jekk ikun hemm suspett li hemm newropatija periferali, il-kura b telbivudine għandha tiġi ikkonsidrata mill-ġdid (ara sezzjoni 4.8). Żieda fir-riskju li tiżviluppa newropatija periferali dehret fi studju wieħed meta telbivudine u interferon alfa-2a pegilat kienu ngħataw flimkien (ara sezzjoni 4.5). Żieda bħal din fir-riskju ma tistax tiġi eskluża għal interferon alfa oħrajn (pegilati jew standard). Minbarra hekk, il benefiċċju tat-taħlita ta telbivudine ma interferon alfa (pegilat jew standard) s issa għadu mhux stabbilit. Għaldaqstant, ittaħlita ta telbivudine ma pegilat jew ma interferon alfa standard hija kontraindikata (ara sezzjoni 4.3). Funzjoni renali Telbivudine jitneħħa l-aktar mill-kliewi, għaldaqstant aġġustament ta l-intervall tad-dożaġġi huwa rakkomandat f pazjenti bi tneħħija tal-krejatinina <50 ml/min, inklużi pazjenti fuq ħemodijaliżi. Ma kienx evalwat b mod kliniku kemm hu effettiv l-aġġustament ta l-intervall tad-dożaġġi. Għaldaqstant, ir-rispons viroloġiku għandu jkun monitorat mill-qrib f pazjenti li jkollhom l-intervall fid-dożaġġi imtawwal (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2). Pazjenti b ċirrożi mingħajr dikumpensazzjoni Minħabba t-tagħrif limitat li hemm (madwar 3% tal-pazjenti li kienu reġistrati kellhom ċirrożi), telbivudine għandu jintuża b attenzjoni partikolari f pazjenti b ċirrożi. Dawn il-pazjenti għandhomjinżammu taħt osservazzjoni mill-qrib għal parametri kliniċi, bijokimiċi u viroloġiċi assoċjati ma epatite B waqt u wara li l-kura titwaqqaf. Pazjenti b ċirrożi b dikumpensazzjoni M hemmx tagħrif xieraq ta effikaċja u sigurtà f pazjenti b ċirrożi dikumpensata. 5

6 Pazjenti li qabel diġà kellhom esponiment għal analogi ta nucleoside/nucleotide Telbivudine ma kienx attiv in vitro kontra r-razez ta HBV li fihom il-mutazzjonijiet rtm204v/rtl180m jew rtm204i (ara sezzjoni 5.1). Monoterapija b telbivudine mhijiex għażla għal pazjenti li għandhom infezzjoni stabbilita bil-virus tal-epatite B li huwa reżistenti għal lamivudine. Pazjenti li ma kisbux rispons viroloġiku wara kura b lamivudine għal aktar minn 24 ġimgħa x aktarx li ma jibbenefikawx minn monoterapija b telbivudine. Bħalissa m hemm l-ebda dejta klinika biex tistma b mod xieraq il-benefiċċju u r-riskju li pazjenti jinqalbu fuq telbivudine meta jkunu kkurati b lamivudine u jiksbu soppressjoni virali sħiħa b lamivudine. M hemmx tagħrif dwar il-kura b telbivudine f pazjenti li jkollhom virus ta l-epatite B li jkun ġie stabilit li huwa reżistenti għal adefovir b mutazzjonijiet waħdiet ta rtn236t jew A181V. Riżultati minn analiżijiet ibbażati fuq iċ-ċellula wriet li s-sostituzzjoni A181V assoċjata mar-reżistenza ta adefovir kellha suxxettibbilità mnaqqsa bejn 1.5 drabi u madwar 4 darbiet għal telbivudine. Pazjenti li jkunu rċevew trapjant tal-fwied Is-sigurtà u l-effikaċja f pazjenti li jkunu rċevew trapjant tal-fwied mhumiex magħrufa. Persuni anzjani L-istudji kliniċi li saru fuq telbivudine ma kienux jinkludu numru biżżejjed ta pazjenti li kellhom età ta 65-sena sabiex jiġi stabbilit jekk ir-rispons tagħhom hux differenti minn dak ta pazjenti aktar żgħar fl-età. B mod ġenerali, għandha ssir kawtela meta Sebivo jinkiteb għall-pazjenti aktar anzjani minħabba li jista jkun hemm numru aktar frekwenti li jsofru minn tnaqqis fil-funzjoni renali minħabba mard ieħor fl-istess ħin jew użu fl-istess ħin ta mediċini oħra. Popolazzjonijiet speċjali oħra Sebivo ma kienx investigat f pazjenti bl-epatite B koinfettati (eż. pazjenti li fl-istess ħin kienu infettati bil-virus ta l-immunodefiċjenza umana [HIV], bil-virus tal-epatite C [HCV] jew bil-virus tal-epatite D [HDV]. Ġenerali Pazjenti għandhom jiġu kunsiljati li l-kura b Sebivo ma wrietx li tnaqqas ir-riskju li HBV jinxtered lil persuni oħra permezz ta kuntatt sesswali jew kontaminazzjoni tad-demm. Telbivudine mhux rakkomandat biex jintuża ma lamivudine għax fi studju ta fażi II, ir-rispons talkura li deher bil-kombinazzjoni tat-terapija ta telbivudine u lamivudine kien aktar baxx minn dak b telbivudine waħdu. Bħalissa m hemmx tagħrif dwar l-effikaċja u s-sigurtà għal kombinazzjonijiet ta anti-virali oħra ma telbivudine. 6

7 4.5 Interazzjoni ma prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta interazzjoni Peress li telbivudine jitneħħa mill-ġisem l-aktar permezz tal-kliewi, l-għotja ta Sebivo fl-istess ħin ma sustanzi li jeffettwaw il-funzjoni renali (bħal aminoglycosides, dijurtiċi loop, sustanzi li fihom platinum, vancomycin, amphotericin B) jistgħu jaffettwaw l-konċentrazzjonijiet ta telbivudine filplażma u/jew tas-sustanza li tkun qed tiġi mogħtija fl-istess ħin. Il-kombinazzjoni ta telbivudine ma dawn il-prodotti mediċinali għandha tintuża b attenzjoni. Il-farmakokinetiċi fi stat fiss ta telbivudine ma nbidlux wara li ngħataw ħafna dożi wara xulxin fl-istess ħin ma lamivudine, adefovir dipivoxil, tenofovir disoproxil fumarate, ciclosporin jew interferon alfa-2a pegilat. Flimkien ma dan, telbivudine ma jibdilx il-farmakokinetika ta lamivudine, adefovir dipivoxil, tenofovir disoproxil fumarate jew ciclosporin. Ma setgħetx tinstab konklużjoni definittiva dwar l-effetti ta telbivudine fuq ilfarmakokinetiċi ta interferon alfa pegilat minħabba l-varjabbiltà kbira bejn individwu u ieħor filkonċentrazzjonijiet ta interferon alfa-2a pegilat. Prova klinika li kienet qed tinvestiga it-taħlita ta telbivudine, 600 mg kuljum, ma interferon alfa-2a pegilat, 180 mikrogrammi darba fil-ġimgħa permezz ta għotja taħt il-ġilda, tindika li din it-taħlita hija assoċjata ma żieda fir-riskju li tiżviluppa newropatija periferali. Il-mekkaniżmu wara dawn l-eventi mhux magħruf (ara sezzjoni 4.4). It-taħlita ta telbivudine ma kwalunkwe prodott li fih interferon alfa hija kontraindikata (ara sezzjoni 4.3). Telbivudine mhux sustrat, inibitur jew induttur tas-sistema ta l-enzima cytochrome P450 (CYP450) (ara sezzjoni 5.2). Għaldaqstant, il-potenzjal li jkun hemm interazzjonijiet permezz ta CYP450 li jinvolvu Sebivo huwa baxx. 4.6 Fertilità, tqala u treddigħ Tqala Studji fuq l-annimali ma jurux effetti ħżiena diretti fuq it-tqala, fuq l-iżvilupp ta' l-embriju/fetu, ħlas jew żvilupp wara t-twelid (ara sezzjoni 5.3). Studji f firien u fniek waqt it-tqala wrew li telbivudine jaqsam il-plaċenta. Studji fi fniek waqt it-tqala wrew ħlas qabel il-waqt u/jew abort wara li jkun hemm tossiċità fl-omm. Dejta klinika limitata (inqas minn 300 riżultat ta tqala) wara esponiment għal telbivudine matul l- ewwel trimestru tat-tqala ma tindika l-ebda tossiċità malformattiva u ammont kbir ta dejta (aktar minn 1000 riżultat ta tqala) wara esponiment waqt it-tieni u t-tielet trimestri ma jindikax effetti tossiċi filfetu/tarbija tat-twelid. Sebivo għandu jintuża biss waqt it-tqala jekk il-benefiċċju għall-omm jegħleb ir-riskju potenzjali għall-fetu. Il-letteratura turi li esponiment għal telbivudine fit-tieni u/jew fit-tielet trimestru tat-tqala ġie muri li jnaqqas ir-riskju ta trasmissjoni ta HBV mill-omm għat-tarbija jekk telbivudine jingħata flimkien ma immunoglobulini għall-epatite B u vaċċin tal-epatite B. Treddigħ Telbivudine jgħaddi fil-ħalib tal-firien. Mhux magħruf jekk telbivudine joħroġx fil-ħalib tal-mara. Innisa m għandhomx ireddgħu waqt li jkunu qed jieħdu Sebivo. Fertilità M hemmx tagħrif kliniku dwar l-effetti ta telbivudine fuq il-fertilità maskili jew femminili. Fi studji dwar it-tossiċità fuq is-sistema riproduttiva f annimali adulti, il-fertilità kienet kemxejn imbaxxa meta kemm firien nisa kif ukoll firien irġiel ġew mogħtija telbivudine (ara sezzjoni 5.3). L-effetti avversi fuq il-fertilità kienu akbar fi studju separat f annimali żgħażagħ meta ż-żewġ sessi ngħataw telbivudine (ara sezzjoni 5.3). 7

8 4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni Sebivo għandu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. 4.8 Effetti mhux mixtieqa Sommarju tal-profil tas-sigurtà L-istima ta reazzjonijiet avversi hija l-aktar bażata fuq żewġ studji NV-02B-007 (GLOBE) u NV- 02B-015 li fihom 1,699 pazjent b epatite B kronika rċevew kura double-blind b telbivudine 600 mg/jum (n = 847) jew lamivudine (n = 852) għal 104 ġimgħat. Fl-istudji kliniċi ta 104 ġimgħat, reazzjonijiet avversi li kienu rappurtati kienu s-soltu kklassifikati bħala ħfief jew moderati fis-severità tagħhom. L-aktar reazzjonijiet avversi komuni kienu elevazzjonijiet ta creatine kinase fid-demm (6.8%) ta grad 3 jew 4, għeja (4.4%), uġigħ ta ras (3.0%) u tqalligħ (2.6%). Lista ttabulata ta reazzjonijiet avversi Tabella 2 telenka r-reazzjonijiet avversi skond il-klassi tas-sistema ta l-organi u l-frekwenza MedDRA billi ntużat il-konvenzjoni li ġejja: komuni ħafna ( 1/10); komuni ( 1/100 sa <1/10); mhux komuni ( 1/1,000 sa <1/100); rari ( 1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000); mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli). F kull sezzjoni ta frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skond is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel. Tabella 2 Reazzjonijiet avversi Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni Rari* Disturbi fis-sistema nervuża Komuni Mhux komuni Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali Komuni Disturbi gastro-intestinali Komuni Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta taħt il-ġilda Komuni Disturbi muskolu-skelettriċi u tat-tessuti konnettivi Mhux komuni Rari* Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta' mnejn jingħata Komuni Mhux komuni Aċidożi lattika Sturdament, uġigħ ta ras Newropatija periferali, disgewżja, ipoestesija, parestesija, xjatika Sogħla Dijarea, żieda fil-lipase fid-demm, tqalligħ u uġigħ addominali Raxx Mijopatija/mijosite, artralġja, mijalġja, uġigħ flidejn u fis-saqajn, uġigħ fid-dahar, spażmu talmuskolu, uġigħ fl-għonq, uġigħ l fuq millġenbejn Rabdomijolisi Għeja Tħossok ma tiflaħx 8

9 Investigazzjonijiet Komuni Żieda ta creatine phosphokinase fid-demm, żieda ta alanine aminotransferase fid-demm, żieda ta amylase fid-demm Mhux komuni Żieda ta aspartate aminotransferase * Din ir-reazzjoni mhux mixtieqa kienet identifikata permezz ta stħarriġ wara t-tqegħid talprodott fis-suq imma ma dehritx waqt provi kliniċi kkontrollati. Il-kategorija ta frekwenza kienet stimata skont kalkolu statistiku msejjes fuq l-għadd sħiħ ta pazjenti esposti għal telbivudine waqt provi kliniċi (n = 8,914). Deskrizzjoni ta reazzjonijiet avversi magħżula Elevazzjoni tal-creatine kinase Fl-analiżi kollettiva minn NV-02B-007 (GLOBE) u NV-02B-015, sa 104 ġimgħat ta kura żidiet (>7x ULN) fis-ck ta gradi 3 jew 4 seħħew f 12.6% tal-pazjenti kurati b telbivudine (n = 847) u f 4.0% talpazjenti kurati b lamivudine (n = 846). Ħafna miż-żidiet fis-ck kienu mingħajr sintomi u bħala regola il-valuri ta CK naqsu maż-żjara li kien imiss wara li titkompla l-kura. Żidiet ta l-alt In-numru ta drabi li fihom seħħew żiediet f daqqa ta alanine aminotransferase (ALT) waqt il-kura fiż-żewġ fergħat skond id-definizzjoni ta l-aasld (Assoċjazzjoni Amerikana għall-istudji tal-mard tal-fwied) (żieda ta l-alt ta >2 darbiet mill-linja bażi u >10 darbiet l-uln) huma spjegati aktar f Tabella 3 taħt. Tabella 3 Sommarju taż-żidiet f daqqa ta l-alt Kollettiva NV-02B-007 (GLOBE) u studji NV-02B-015 Żieda f daqqa ta l-alt: Żieda ta l-alt >2 darbiet il-linja bażi u >10 darbiet ULN Lamivudine n/n (%) Telbivudine n/n (%) B mod globali 67/852 (7.9) 41/847 (4.8) Linja bażi sa ġimgħa 24 25/852 (2.9) 25/847 (3.0) Ġimgħa 24 sa tmiem l-istudju 44/837 (5.3) 17/834 (2.0) Monitoraġġ perjodiku tal-funzjoni epatika huwa kunsiljat waqt il-kura (ara sezzjoni 4.4). Każijiet fejn l-epatite B tiħrax wara li titwaqqaf il-kura. Każijiet fejn epatite B ħraxet f daqqa b mod sever kienu rrappurtati f pazjenti li waqqfu it-terapija kontra l-epatite B inkluż telbivudine (ara sezzjoni 4.4). In-numru ta drabi meta kien hemm żiediet f daqqa ta alanine aminotransferase (ALT) fiż-żewġ fergħat ta kura huma deskritti aktar f Tabella 4 hawn taħt. Tabella 4 Sommarju taż-żiediet f daqqa wara l-kura ta l-alt Kollettiva NV-02B-007 (GLOBE) u studji NV-02B-015 Lamivudine Telbivudine Żieda f daqqa ta l-alt n/n (%) n/n (%) Żieda ta l-alt >2 darbiet il-linja bażi u >10 darbiet l-uln 10/180 (5.6) 9/154 (5.8) 9

10 Riżultati fit-28 ġimgħa Wara 104 ġimgħat ta terapija b telbivudine, 78% tal-pazjenti (530/680) mill-istudju NV-02B-007 (GLOBE) u 82% (137/167) ta pazjenti mill-istudju NV-02B-015 inkitbu fl-estensjoni tal-istudju CLDT600A2303 (ara sezzjoni 5.1) sabiex ikomplu bit-trattament sa 208 ġimgħat. Il-popolazzjoni magħżula biex tkun analizzata s-sigurtà fit-tul kienet tinkludi 655 pazjent li minnhom 518 kienu minn NV-02B-007 (GLOBE) u 137 minn NV-02B-015. Il-profil sħiħ ta sigurtà mill-analiżi kollettiva sa 104 u 208 ġimgħa kienu jixxiebhu. Kien hemm elevazzjonijiet ġodda fi Grad 3 jew 4 f 15.9% talpazjenti ttratti b telbivudine għal 208 ġimgħat. Bosta mill-elevazzjonijiet fis-ck fi grad 3 jew 4 kienu asintomatiċi u tranżitorji. Rappurtar ta reazzjonijiet avversi suspettati Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta rappurtar nazzjonali mniżżla f Appendiċi V. 4.9 Doża eċċessiva M hemmx tgħarif dwar doża eċċessiva b telbivudine intenzjonata, iżda individwu ingħata doża eċċessiva bla ħsieb li kienet mingħajr sintomi. Saru testijiet b dożi sa 1,800 mg/jum, tlett darbiet aktar mid-doża ta kuljum kunsiljata, u dawn kienu tollerati sew. Għadha ma ġietx stabbilita d-doża massima li hija tollerata. F każ ta doża eċċessiva, Sebivo għandu jitwaqqaf u tingħata kura ta support kif ikun xieraq. 5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI 5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi Kategorija farmakoterapewtika: Antivirali għal użu sistematiku, inibituri tan-nucleoside u tannucleotide reverse transcriptase, Kodiċi ATC: J05AF11 Mekkaniżmu ta azzjoni Telbivudine huwa analogu ta thymidine nucleoside sintetiku attiv kontra HBV DNA polymerase. Jiġi fosforilat b mod effiċjenti bil-kinases taċ-ċelluli fil-forma triphosphate attiva, li fiċ-ċelluli għandu half-life ta 14-il siegħa. Telbivudine-5 -triphosphate jinibixxi HBV DNA polymerase (reverse transcriptase) billi jikkompeti mas-sustrat naturali, thymidine-5 -triphosphate. Meta telbivudine-5 - triphosphatase jiġi nkorporat fid-dna tal-virus, il-katina tad-dna tiġi terminata, u b hekk irreplikazzjoni ta HBV tieqaf. Effetti farmakodinamiċi Telbivudine jinibixxi s-sinteżi kemm ta l-ewwel strand (EC 50 = M) kif ukoll tat-tieni (EC 50 = M), u juri preferenza distinta għall-inibizzjoni tal-produzzjoni tat-tieni strand. B kuntrast, konċentrazzjonijiet ta telbivudine-5 -triphosphate sa 100 M ma wasslux għallinibizzjoni ta DNA polymerases ċellulari,, jew. F assays dwar l-istruttura tal-mitokondriji, ilfunzjoni u l-kontenut ta DNA, telbivudine ma kellux effett tossiku rilevanti f konċentrazzjonijiet sa 10 M u ma żiedx il-produzzjoni ta lactic acid in vitro. 10

11 L-attività antivirali in vitro ta telbivudine kienet stmata fil-linja ta ċelluli ta epatoma tal-bniedem li jesprimu HBV. Il-konċentrazzjoni ta telbivudine li għamlet inibizzjoni effettiva ta 50% tassinteżi virali (EC 50 ) kienet madwar 0.2 M. L-attività antivirali ta telbivudine hija speċifika għallvirus ta epatite B u l-ħepadnaviruses relatati. Telbivudine ma kienx attiv kontra HIV in vitro. Innuqqas ta attività ta telbivudine kontra HIV ma ġietx stmata fi provi kliniċi. Kien irrappurtat tnaqqis tranżitorju fl-hiv-1 RNA f għadd żgħir ta pazjenti wara li ngħataw telbivudine fin-nuqqas ta terapija antiretrovirali. L-importanza klinika ta dan it-tnaqqis ma kenitx iddeterminata. Esperjenza klinika Is-sigurtà u l-effikaċja ta kura fit-tul (104 ġimgħat) ta Sebivo ġew stmati f żewġ studji kliniċi kkontrollati b mod attiv li kienu jinkludu 1,699 pazjent b epatite B kronika (NV-02B-007 (GLOBE) u NV-02B-015). Studju NV-02B-007 (GLOBE) L-istudju NV-02B-007 (GLOBE) huwa studju ta telbivudine randomised, double-blind, multinazzjonali ta fażi III imqabbel ma dak ta lamivudine għal perijodu ta kura ta 104 ġimgħat f 1,367 pazjent li qatt ma ingħataw nucleoside u li kellhom epatite B HBeAg-posittiva u HBeAgnegattiva kronika. Il-maġġoranza tal-pazjenti reklutati kienu Ażjatiċi. L-aktar ġenotipi komuni ta HBV kienu B (26%) u C (51%). Numru żgħir (total ta 98) ta pazjenti Kawkażjatiċi ngħataw kura b telbivudine. L-ewwel analiżi primarja tat-tgħarif saret wara li l-pazjenti kollha kienu laħqu t- 52 ġimgħa. Pazjenti HBeAg-pożittivi: L-età medja tal-pazjenti kienet 32 sena, 74% kienu rġiel, 82% kienu Ażjatiċi, 12% kienu Kawkażi, u 6% kienu rċevew qabel terapija b alfa-interferon. Pazjenti HBeAg-negattivi: L-età medja tal-pazjenti kienet 43 sena, 79% kienu rġiel, 65% kienu Ażjatiċi, 23% kienu Kawkażi u 11% kienu rċevew qabel terapija b alfa-interferon. Riżultati kliniċi fit-52 ġimgħa Endpoints ta l-effikaċja klinika u viroloġika kienu evalwati b mod separat fil-popolazzjonijiet ta pazjenti HBeAg-posittivi u HBeAg-negattivi. L-ewwel endpoint ta rispons terapewtiku kien endpoint seroloġiku kombinat li kien jeħtieġ suppressjoni ta HBV DNA għal <5 log 10 kopji/ml flimkien ma jew tnaqqis fl-hbeag fis-serum jew normalizzazzjoni ta ALT. Endpoints sekondarji kienu jinkludu rispons istoloġiku, normalizzazzjoni ta ALT u fatturi oħra li jkejlu l-effikaċja antivirali. Bill-kontra, pazjenti li kellhom livelli ta HBV DNA >4 log 10 kopji/ml wara 24 ġimgħa kellhom konsegwenzi anqas favorevoli fit-52 ġimgħa. Kienu x kienu l-karatteristiċi mal-linja bażi, il-maġġoranza tal-pazjenti li kienu qed jieħdu Sebivo wrew rispons istoloġiku viroloġiku, biokimiku u seroloġiku għall-kura. Livelli ta ALT fil-linja bażi ta >2x ULN u linja bażi ta HBV DNA ta <9 log 10 kopji/ml kienu assoċjati ma rati ogħla ta serokonverżjoni ta HBeAg f pazjenti HBeAg-pożittivi. Pazjenti li jiksbu livelli ta HBV DNA ta <3 log 10 kopji/ml ma ġimgħa 24 kellhom l-aqwa rispons għall-kura, bil-kontra pazjenti b livelli ta HBV DNA ta >4 log 10 kopji/ml ma ġimgħa 24 ma kellhomx riżultati daqshekk tajbin ma ġimgħa 52. F pazjenti HBeAg-pożittivi, telbivudine kien superjuri fuq lamivudine fir-rispons terapewtiku (75.3% vs 67.0% ta dawk li wrew rispons; p = ). F pazjenti HBeAg-negattivi, telbivudine ma kienx inferjuri għal lamivudine (75.2% u 77.2% ta dawk li wrew rispons; p = ). Ir-razza Kawkaża kienet assoċjata ma rispons aktar baxx għall-kura kemm għaż-żewġ aġenti antivirali li ntużaw flistudju NV-02B-007 (GLOBE). Madanakollu, il-popolazzjoni ta pazjenti Kawkażjatiċi kienet limitata ħafna (n = 98). 11

12 Ma l-24 ġimgħa, 203 pazjenti HBeAg-pożittivi u 177 pazjent HBeAg-negattivi kisbu livelli ta HBV DNA li lanqas setgħu jitkejlu. Minn dawk il-pazjenti HBeAg-pożittivi, 95% kisbu livelli ta HBV DNA li ma setgħux jitkejlu, 39% kisbu serokonverżjoni HBeAg, 90% kisbu livelli normali ta ALT mat-52 ġimgħa u 0.5% saru reżistenti mat-48 ġimgħa. Bl-istess mod, f dawk l-individwi HBeAgnegattivi, 96% kisbu livelli ta HBV DNA li ma setgħux jitkejlu, 79% kisbu livelli normali ta ALT mat-52 ġimgħa u 0% saru reżistenti mat-48 ġimgħa. Miżuri għall-konsegwenzi viroloġici, biokimiċi u seroloġiċi magħżula qed jintwerew f Tabella 5 u r- rispons istoloġiku f Tabella 6. Tabella 5 Endpoints viroloġiċi, biokimiċi u seroloġiċi fit-52 ġimgħa fl-istudju NV-02B-007 (GLOBE) Parametru tarrispons Medja ta tnaqqis ta HBV DNA mil-linja bażi (log 10 kopji/ml) ± SEM 1,2,3 % Pazjenti HBV DNA li ma setgħux HBeAg-posittivi (n = 921) HBeAg-negattivi (n = 446) Telbivudine 600 mg (n = 458) Lamivudine 100 mg (n = 463) Telbivudine 600 mg (n = 222) Lamivudine 100 mg (n = 224) (0.11) * (0.11) (0.13) * (0.13) 60%* 40% 88%* 71% jitkejlu bil- PCR Normalizzazzjoni ta 77% 75% 74% 79% ALT 4 Serokonverżjoni ta 23% 22% - - HBeAg 4 Telf ta HbeAg 5 26% 23% SEM: Żball standard tal-medja 2 Roche COBAS Amplicor PCR Assay (L-anqas li jista jaqra 300 kopji/ml). 3 HBeAg-posittivi n = 443 and 444, HBeAg-negattivi n = 219 and 219, għaż-żewġ gruppi telbivudine u lamivudine, rispettivament. Id-differenzi fil-popolazzjonijiet huma minħabba li kien hemm pazjenti li waqfu l-istudju u tilfu l-evalwazzjoni ta l-hbv DNA ma ġimgħa HBeAg-posittivi n = 440 and 446, HBeAg-negattivi n = 203 and 207, għall-gruppi ta telbivudine u lamivudine, rispettivament. In-normalizzazzjoni ta ALT kienet stmata biss f dawk il-pazjenti li kellhom ALT > ULN mal-linja bażi. 5 n = 432 u 442, għall-gruppi ta telbivudine u lamivudine, rispettivament. Serokonverżjoni HBeAg u telf stmat biss f dawk il-pazjenti li kellhom livelli ta HBeAg mal-linja bażi li setgħu jinqraw. *p <

13 Tabella 6 Titjib istoloġiku u tibdil fil-punteġġ Fibrożi Ishak mat-52 ġimgħa fl-istudju NV-02B- 007 (GLOBE) HBeAg-posittivi (n = 921) HBeAg-negattivi (n = 446) Telbivudine 600 mg (n = 384) 1 Lamivudine 100 mg (n = 386) 1 Telbivudine 600 mg (n = 199) 1 Lamivudine 100 mg (n = 207) 1 Rispons istoloġiku 2 Titjib 71%* 61% 71% 70% L-ebda titjib 17% 24% 21% 24% Punteġġ Fibrożi Ishak 3 Titjib 42% 47% 49% 45% Baqgħu l-istess 39% 32% 34% 43% Marru għall-agħar 8% 7% 9% 5% M hemmx bijopsija tat- 52 ġimgħa 12% 15% 9% 7% 1 Pazjenti b doża waħda tal-mediċina li qed tiġi studjata b bijopsiji tal-fwied li ttieħdu mal-linja bażi li setgħu jiġu evalwati u b punteġġ ta l-indiċi ta Attività Istoloġika Knodell (HAI) mal-linja bażi >3. 2 Rispons Istoloġiku definit bħala tnaqqis ta 2 punti fil-punteġġ Nekro-infjammatorju Knodell mil-linja bażi mingħajr ma l-punteġġ ta Fibrożi Knodell ma jmur għall-agħar. 3 Għall-Punteġġ Fibrożi Ishak Score, it-titjib imkejjel bħala tnaqqis ta 1 fil-punteġġ Fibrożi Ishak mil-linja bażi sat-52 ġimgħa. *p = Riżultati kliniċi fil-ġimgħa 104 Globalment, riżultati kliniċi fil-ġimgħa 104 f pazjenti kkurati b telbivudine kienu konsistenti ma dawk tat-52 ġimgħa, li juri li r-rispons ta effikaċja għal pazjenti kkurati b telbivudine jservi għal żmien twil meta titkompla l-kura. Fost il-pazjenti HBeAg-pożittivi, ir-rispons terapewtiku (63% vs 48%; p < ) u l-endpoints sekondarji importanti (tnaqqis medju log 10 ta HBV DNA: vs -4.42; p < , HBV DNA li ma setgħux jitkejlu: 56% vs 39%; p < u normalizzazzjoni ta l-alt ta 70% vs 62%) wriet differenza li tiżdied fil-ġimgħa 104 bejn telbivudine u lamivudine, rispettivament. Tendenza lejn rati ogħla ta telf ta HBeAg (35% vs 29%) u serokonverżjoni (30% vs 25%) kien osservat ukoll għal telbivudine. Minbarra hekk, fis-sottogrupp ta pazjenti bil-livelli ta ALT fil-linja bażi 2x ULN (320), proporzjon ogħla b mod sinifikanti ta pazjenti fuq telbivudine minn dawk fuq lamivudine kisbu serokonverżjoni ta HBeAg f ġimgħa 104 (36% vs 28%, rispettivament). Fost pazjenti HBeAg-negattivi, id-differenzi fir-rispons terapewtiku (78% vs 66%) u l-endpoints sekondarji importanti (tnaqqis medju log 10 ta HBV DNA: vs -4.17, u HBV DNA li ma setgħux jitkejlu: 82% vs 57%; p < ) kienu ogħla għal telbivudine sal-ġimgħa 104. Ir-rati ta normalizzazzjoni ta l-alt (78% vs 70%) komplew ikunu ogħla sal-ġimgħa 104. Tbassir fil-ġimgħa 24 F Ġimgħa 24, 203 individwu pożittiv għall-hbeag (44%) u 177 negattiv għall-hbeag (80%) ikkurati b telbivudine kisbu livelli ta HBV DNA li ma setgħux jitkejlu. Kemm għal pazjenti HBeAg-pożittivi kif ukoll għal dawk HbeAg-negattivi, ir-riżultati ta l-hbv DNA ta l-24 ġimgħa kienu ta tbassir għar-riżultati favorevoli fuq tul ta żmien. Pazjenti kkurati b telbivudine li kisbu HBV DNA li ma setgħux jitkejlu b PCR sa l-24 ġimgħa kellhom l-ogħla rati ta HBV DNA li ma setgħux jitkejlu u serokonverżjoni ta HBeAg (f pazjenti HBeAg-pożittivi), u l-aktar rati baxxi globalment ta penetrazzjoni viroloġika fil-ġimgħa

14 Ir-riżultati fil-ġimgħa 104, ibbażati fuq il-livell ta HBV DNA fl-24 ġimgħa, għal pazjenti li jew huma HBeAg-pożittivi jew HBeAg-negattivi huma ppreżentati fit-tabella 7. Tabella 7 Endpoints importanti ta effikaċja fil-ġimgħa 104 permezz ta livelli ta HBV DNA fis-serum fil-ġimgħa 24, pazjenti ttrattati b telbivudine fl-istudju NV-02B-007 (GLOBE) HBV DNA fl- 24 ġimgħa Riżultati ta end points importanti ta effikaċja fil-ġimgħa 104 bbażati fuq irriżultati ta l-24 ġimgħa Rispons HBV DNA li Serokonverżjoni Normalizzazzjoni Penetrazzjoni terapewtiku n/n (%) ma setgħux jitkejlu n/n (%) ta HBeAg n/n (%) ta l-alt n/n (%) viroloġika* n/n (%) HBeAg-pożittivi <300 kopja/ml 172/203 (85) 166/203 (82) 84/183 (46) 160/194 (82) 22/203 (11) 300 kopja/ml to 36/57 (63) 35/57 (61) 21/54 (39) 40/54 (74) 18/57 (32) <3 log 10 kopji/ml 3 log 10 kopji/ml 82/190 (43) 54/190 (28) 23/188 (12) 106/184 (58) 90/190 (47) HBeAg-negattivi <300 kopja/ml 146/177 (82) 156/177 (88) Ma japplikax 131/159 (82) 11/177 (6) 300 kopja/ml sa 13/18 (72) 14/18 (78) Ma japplikax 13/17 (76) 4/18 (22) <3 log 10 kopji/ml 3 log 10 kopji/ml 13/26 (50) 12/26 (46) Ma japplikax 14/26 (54) 12/26 (46) * Penetrazzjoni viroloġika: 1 log fuq in-nadir tifsira stmata fil-ġimgħa 104 Studju NV-02B-015 Ir-riżultati ta l-effikaċja u s-sigurtà ta l-istudju NV-02B-007 (GLOBE) kienu ikkonfermati fi studju NV-02B-015. Dan l-istudju huwa studju ta fażi III, randomized, double-blind ta telbivudine 600 mg darba kuljum imqabbel ma lamivudine 100 mg darba kuljum għal perijodu ta kura ta 104 ġimgħat f 332 pazjent Ċiniż li ma ngħatawx nucleoside qabel pożittivi għall-hbeag u negattivi għal HBeAg b epatite B kronika. 14

15 Studju CLDT600A Riżultati kliniċi l fuq minn 208 ġimgħat L-istudju CLDT600A2303 kien studju ta estensjoni open-label ta 104 ġimgħat fost pazjenti b epatite kroinka B kkompensata li qabel kienu ttrattati b telbivudine għal sentejn inkluż pazjenti mill-istudji NV-02B-007 (GLOBE) u NV-02B-015, li jipprovdi tagħrif dwar l-effikaċja u s-sigurtà wara 165 u 208 ġimgħat ta' terapija kontinwa b'telbivudine. Pazjenti b'hbv DNA li ma setgħux jitkejlu f'ġimgħa 24 kellhom riżultati aħjar fil-156 u l-208 ġimgħa (Tabella 8). Tabella 8 Analiżijiet tal-effikaċja minn informazzjoni kollettiva mill-istudji NV-02B-007 (GLOBE), NV-02B-015 u CLDT600A2303 Pazjenti pożittivi għal HBeAg (n = 293*) HBV DNA li baqgħu ma setgħux jitkejlu (<300 kopja/ml) HBV DNA li baqgħu ma setgħux jitkejlu (<300 kopja/ml) b HBV DNA li ma setgħux jitkejlu f ġimħa 24 Rati ta serokonverżjoni kumulattivi ta HbeAg (%) Rati ta serokonverżjoni kumulattivi ta f pazjenti b HBV DNA li ma setgħux jitkejlu f ġimgħa 24 (%) Ġimgħa 52 Ġimgħa 104 Ġimgħa 156 Ġimgħa % (206/293) 99.4% (161/162) 27.6% (81/293) 40.1% (65/162) Normalizzajoni tal-alt miżmuma 81.4% (228/280) Pazjenti negattivi għal HBeAg(n = 209*) HBV DNA li baqgħu ma setgħux jitkejlu (<300 kopja/ml) HBV DNA li baqgħu ma setgħux jitkejlu (<300 kopja/ml) b HBV DNA li ma setgħux jitkejlu f ġimħa % (199/209) 97.8% (175/179) 77.3% (218/282) 94.9% (150/158) 41.6% (122/293) 52.5% (85/162) 87.5% (237/271) 96.5% (195/202) 96.5% (166/172) 75.0% (198/264) 86.7% (130/150) 48.5% (142/293) 59.3% (96/162) 82.9% (209/252) 84.7% (160/189) 86.7% (143/165) Normalizzajoni tal-alt miżmuma 80.3% (151/188) 89.0% (161/181) 83.5% (142/170) *Il-popolazzjoni mingħajr reżistenza virali mat-tnedija tal-istudju CLDT600A2303 kien ta 502 pazjenti (293 b HBeAg pożittivi u 209 b HBeAg negattivi). 76.2% (163/214) 87.9% (109/124) 53.2% (156/293) 65.4% (106/162) 86.4% (178/106) 86.0% (141/164) 87.5% (126/144) 89.6% (129/144) Studju CLDT600ACN04E1 - Impatt tat-trattament fuq l-istoloġija tal-fwied Fl-istudju CLDT600ACN04E1, 57 pazjent b bijopsi disponibbli qabel u wara t-trattament fil-linja bażi u wara trattament medju ta ġimgħat kienu evalwati għal tibdiliet fl-istoloġija tal-fwied (38 pazjent b HBeAg pożittivi u 19-il pazjent b'hbeag negattivi). Ir-riżultat Knodell nekroinfjammatorju medju ta 7.6 (SD 2.9) fil-linja bażi tjieb (p < ) għal 1.4 (SD 0.9) b bidla medja ta -6.3 (SD 2.8). Ir-riżultat Knodell nekroinfjammatorju 3 (mingħajr nekroinfjammazzjoni jew inkella minima) dehret fi 98.2% (56/57) tal-pazjenti. Ir-riżultat Ishak medju ta 2.2 (SD 1.1) fil-linja bażi tjieb (p < ) għal 0.9 (SD 1.0) b bidla medja ta -1.3 (SD 1.3). Ir-riżultat Ishak tal-fibrożi 1 (mingħajr fibrożi jew minima) deher f 84.2% (48/57) tal-pazjenti. Tibdiliet fin-nekroinfjammazzjoni Knodell u fir-riżultati Ishak kienu jixxiebhu bejn il-pazjenti b'hbeag pożittivi u HBeAg negattivi. 15

16 CLDT600A Permanenza tar-rispons ta HbeAg mhux waqt it-trattament L-istudju CLDT600A2303 kien jinkludi pazjenti b'hbeag pożittivi mill-istudji NV-02B-007 (GLOBE) jew NV-02B-015 waqt il-viżti li saru wara li twaqqaf it-trattament. Dawn il-pazjenti kienu temmew 52 ġimgħat ta trattament b telbivudine, u wrew tnaqqis fl-hbeag għal 24 ġimgħa b HBV DNA <5 log 10 kopji/ml fl-aħħar viżta waqt it-trattament. Id-dewmien medju tat-trattament kien ta 104 ġimgħat. Wara perjodu medju ta viżti li saru wara li twaqqaf it-trattament ta 120 ġimgħa, ilmaġġoranza tal-pazjenti kkurati b telbivudine b HBeAg pożittivi wrew tnaqqis sostenibbli ta HBeAg (83.3%; 25/30), u serkonverżjoni sostenibbli ta' HBeAg (79.2%; 19/24). Pazjenti b'serokonverżjoni sostenibbli ta' HBeAg kellhom medja ta' HBV DNA ta' 3.3 log 10 kopji/ml; aund 73.7% kellhom HBV DNA <4 log 10 kopji/ml. Reżistenza klinika Sar studju ta reżistenza ġenotipika waqt l-istudju NV-02B-007 (GLOBE; n = 680) fost pazjenti b rikaduta viroloġika (żieda kkonfermata ta 1 log 10 copies/ml HBV DNA min-nadir). Fit-48 ġimgħa fost il-pazjenti b HBeAg pożittivi u HBeAg negattivi, 5% (23/458) u 2% (5/222), rispettivament, kellhom rikaduta viroloġika b mutazzjonijiet ta reżistenza HBV li setgħu jitkejlu. L-istudji NV-02B-007 (GLOBE) u CLDT600A rati kumulattivi ta reżistenza ġenotipika L-analiżi oriġinali għar-reżistenza ġeneotipika kumulattiva fil-104 u l-208 ġimgħat kienet tissejjes fuq il-popolazzjoni ITT u kienet tinkludi pazjenti li komplet bit-trattament għal 4 snin, indipendentament mil-livelli ta HBV DNA. Mis-680 pazjent mogħtija telbivudine li kienu inklużi fil-bidu ta l-istudju pivitali NV-02B-007 (GLOBE), 517 (76%) issieħbu fl-istudju CLDT600A2303 sabiex jissuktaw bilkura b telbivudine sa 208 ġimgħat. Minn dawn il-517-il pazjent 159 pazjent (b HBeAg pożittivi=135, HBeAg negattivi=24) kellhom HBV DNA li setgħu jitkejlu. Ir-rati kumulattivi ta reżistenza ġenotipika sal-ġimgħa 104 kienu 25.1% (115/458) għall-pazjenti HBeAg-pożittivi u 10.8% (24/222) għall-pazjenti HBeAg-negattivi. Fil-popolazzjoni sħiħa ITT ir-rati kumulattivi ta reżistenza fir-4a sena għal pazjenti b HBeAg pożittivi u HBeAg negattivi, kienet ta 40.8% (131/321) u 18.9% (37/196) rispettivament. Saret ukoll evalwazzjoni tar-rati kumulattivi ta reżistenza ġenotipika billi ntuża mudell matematiku fejn tqiesu biss pazjenti li fil-bidu tas-sena rispettiva kellhom HBV DNA li ma setgħux jitkejlu. Ir-rati ta reżistenza kumulattiva fir-4a sena kienet ta 22.3% għal pazjenti b HbeAg pożittivi u ta 16.0% għal pazjenti b HbeAg negattivi f din l-analiżi. Meta tikkunsidra pazjenti b penetrazzjoni virali sal-ġimgħa 104 f NV-02B-007 (GLOBE), ir-rata ta reżistenza kienet inqas f pazjenti b <300 kopja/ml ta HBV DNA fil-ġimgħa 24 milli f pazjenti b 300 kopja/ml ta HBV DNA fil-ġimgħa 24. Fil-pazjenti HBeAg-pożittivi b <300 kopja/ml ta HBV DNA fil-ġimgħa 24, ir-reżistenza kienet ta 1% (3/203) fit-48 ġimgħa u 9% (18/203) fil-ġimgħa 104, filwaqt li f pazjenti b 300 kopja/ml ta HBV DNA ir-reżistenza kienet ta 8% (20/247) fit-48 ġimgħa u 39% (97/247) fil-ġimgħa 104. Fil-pazjenti HBeAg-negattivi b <300 kopja/ml ta HBV DNA filġimgħa 24, ir-reżistenza kient ta 0% (0/177) fit- 48 ġimgħa u 5% (9/177) fil-ġimgħa 104, filwaqt li f pazjenti b 300 kopja/ml ta HBV DNA r-reżistenza kienet ta 11% (5/44) fit-48 ġimgħa u 34% (15/44) fil-ġimgħa

17 It-tip ta mutazzjoni ġenotipika u cross-resistance Analiżi ġenotipika ta 203 pari kampjun li setgħu jiġu evalwati b HBV DNA 1,000 kopja/ml filġimgħa 104 (NV-02B-007 (GLOBE)) wriet li l-mutazzjoni primarja assoċjata mar-reżistenza għal telbivudine kienet rtm204i, ħafna drabi assoċjata ma mutazzjonijiet rtl180m u rtl80i/v u b mod mhux frekwenti ma rtv27a, rtl82m, rtv173l, rtt184i u rta200v. Fatturi tal-linja bażi assoċjati ma l-iżvilupp ta reżistenza ġenotipika kienu jinkludu: kura b lamivudine, linja bażi ogħla ta HBV DNA, linja bażi aktar baxxa ta ALT fis-serum, u żieda fil-piż tal-ġisem/bmi. Il-parametri ta rispons waqt il-kura fil-ġimgħa 24 li bassret l-itfaċċar tal-virus reżistenti għall-mediċina sal-ġimgħa 104, kienu >300 kopja/ml ta HBV DNA u żieda ta ALT fis-serum. Analiżi ġenotipika ta 50 iżolat b HBV minn fost il-pazjenti kkurati b'telbivudine fil-ġimgħa 208 (CLDT600A2303) wriet profil ta reżistenza simili għal dak kif irrappurtat fil-ġimgħa 104. Seħħew konverżjonijiet f pożizzjoni 80, 180 u f pożizzjonijiet polimorfiċi 91, 229 li dehru dejjem f sekwenza li pproteġiet il-mutazzjoni M204I li twassal għal reżistenza ġenotipika. Dawn il-mutazzjonijiet x aktarx huma mutazzjonijiet li jikkumpensaw. Mutazzjoni waħda iżolata rtm204v u żewġ mutazzjonijiet rtm204i/v/m kienu rrappurtati f pazjenti kkurati b telbivudine u li kellhom penetrazzjoni virali sa ġimgħa 208. Ma kienet irrappurtata l-ebda mutazzjoni ġdida. Cross-resistance dehret fost l-analogi ta HBV nucleoside (ara sezzjoni 4.4). F assays bażati fuq ċelluli, razzez ta HBV reżistenti għal lamivudine li kien fihom jew l-mutazzjoni rtm204i jew ilmutazzjoni doppja rtl180m/rtm204v kellhom tnaqqis fis-suxxettibilità għal telbivudine ta 1,000 darba. HBV li kien jesprimi s-sostituzzjonijiet rtn236t jew rta181v assoċjati mar-reżistenza għal adefovir kellu bejn 0.3 drabi u 4 darbiet ta bidla fis-suxxettibilità għal telbivudine fil-koltura taċċellula, rispettivament (ara sezzjoni 4.4). 5.2 Tagħrif farmakokinetiku Il-farmakokinetiċi ta dożi ta telbivudine b waħdiet jew b ħafna kienu stmati f individwi b saħħithom u f pazjenti b epatite B kronika. L-farmakokinetiċi ta telbivudine ma kienux evalwati bid-doża rakkomandata ta 600 mg f pazjenti b epatite B kronika. Madankollu,il-farmakokinetiċi ta telbivudine huma simili bejn iż-żewġ popolazzjonijiet. Assorbiment Wara l-għotja ta doża orali ta 600 mg telbivudine lill-individwi b saħħithom (n = 42), il-quċċata talkonċentrazzjoni fil-plażma (C max ) ta telbivudine kienet g/ml (medja SD) u seħħet medja ta 3.0 sigħat wara li ngħatat id-doża. L-erja taħt il-kurva tal-konċentrazzjoni fil-plażma ta telbivudine kontra l-ħin (AUC 0- ) kienet g h/ml (medja SD). Il-varjabilità bejn l-individwi (CV%) għall-miżuri ta esponimenti sistemiċi (C max, AUC) kienet bħala regola madwar 30%. L-effett ta l-ikel fuq l-assorbiment orali L-assorbiment ta telbivudine u l-esponiment ma kienux effettwati meta doża waħda ta 600 mg ingħatat ma l-ikel. Distribuzzjoni L-irbit ta telbivudine mal-proteini tal-plażma fil-bniedem huwa baxx (3.3%). Bijotrasformazzjoni Ma ġewx imkejla metaboli ta telbivudine wara li ngħata 14 C-telbivudine fil-bnedmin. Telbivudine mhuwiex sustrat, inibitur jew induttur tas-sistema ta enzimi cytochrome P450 (CYP450). 17

18 Eliminazzjoni Wara li jilħaq il-quċċata tal-konċentrazzjoni, it-tneħħija ta telbivudine mill-plażma naqset b mod biesponenzjali b half-life ta eliminazzjoni terminali (t 1/2 ) ta 41.8 ± 11.8 sigħat. Telbivudine jitneħħa l- aktar bħala sustanza mhux mibdula ma l-awrina. It-tneħħija renali ta telbivudine tqarreb ir-rata normali ta filtrazzjoni mill-glomeruli, li jindika li l-filtazzjoni hija l-mekkaniżmu ewlieni ta l- eskrezzjoni. Madwar 42% tad-doża tiġi rkuprata mill-awrina fuq medda ta 7 ijiem wara li tingħata doża waħda orali ta 600 mg telbivudine. Peress li l-eliminazzjoni mill-kliewi hija r-rotta ewlenija ta tneħħija, pazjenti li jkollhom il-kliewi mhux qed jaħdmu normali b mod moderat jew sever u dawk li qegħdin fuq il-ħemodijaliżi jeħtieġu aġġustar ta l-intervall tad-doża. (ara sezzjoni 4.2). Linearità/nuqqas ta linearità Il-farmakokinetiċi ta telbivudine huma proporzjonali mad-doża fuq il-medda ta 25 sa 1,800 mg. Stat fiss inkiseb wara 5 sa 7 ijiem ta għotja ta darba kuljum b akkumulazzjoni ta madwar 1.5-il darba flesponiment sistemiku, li jindika akkumulazzjoni ta half-life effettiv ta madwar 15-il siegħa. Wara l- għotja ta 600 mg telbivudine darba kuljum, stat-fiss tal-konċentrazzjonijiet fil-plażma l-aktar baxxi kienu madwar g/ml. Popolazzjonijiet speċjali Sess M hemmx differenzi sinifikanti relatati mas-sess fil-farmakokinetiċi ta telbivudine. Razza M hemm differenzi sinifikanti relatati mar-razza fil-farmakokinetiċi ta telbivudine. Persuni pedjatriċi u anzjani (età minn 65 sena l fuq) Ma sarux studji farmakokinetiċi f individwi pedjatriċi u anzjani. Indeboliment renali Il-farmakoiknetiċi ta doża waħda ta telbivudine (200, 400 u 600 mg) kienu stmati f pazjenti (mingħajr epatite B kronika) b gradi varji ta indeboliment renali (kif stmat mit-tneħħija talkrejatinina). Bażat fuq ir-riżultati li jidhru f Tabella 9, aġġustar ta l-intervall tad-doża għal telbivudine huwa kunsiljat f pazjenti bi tneħħija tal-krejatinina ta <50 ml/min (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4). Tabella 9 Parametri tal-farmakokinetiċi (medja SD) ta telbivudine f individwi bi gradi varji ta funzjoni renali Normali (>80) (n = 8) 600 mg Funzjoni Renali (tneħħija tal-krejatinina mfissra f ml/min) Dgħajfa (50-80) Moderata Severa (<30) ESRD/ (n = 8) (30-49) (n = 6) Ħemodijaliżi 600 mg (n = 8) 200 mg (n = 6) 400 mg 200 mg C max ( g/ml) 3.4 ± ± ± ± ± 0.9 AUC ± ± ± ± ± 36.9 ( g h/ml) CL RENALI (ml/min) ± ± ± ±

19 Pazjenti b indeboliment renali fuq il-ħemodijaliżi Il-ħemodijaliżi (sa 4 sigħat) tnaqqas l-esponiment ta telbivudine sistemiku b madwar 23%. Wara aġġustar ta l-intervall bejn id-dożi għat-tneħħija tal-krejatinina, m hemmx bżonn ta aktar tibdil fiddoża waqt il-ħemodijaliżi ta rutina (ara sezzjoni 4.2). Telbivudine għandu jingħata wara l- ħemodijaliżi. Indeboliment epatiku Il-farmakoiknetiċi ta telbivudine kienu studjati f pazjenti (mingħajr epatite B kronika) b gradi varji ta indeboliment epatiku u f xi pazjenti b mard mhux ikkumpensat tal-fwied. Ma kienx hemm tibdil sinifikanti fil-farmakokinetiċi ta telbivudine f individwi b indeboliment epatiku meta mqabbla ma individwi mingħajr indeboliment. Ir-riżultati ta dawn l-istudji juru li m hemmx bżonn ta aġġustar fid-dożaggi għal pazjenti b indeboliment epatiku (ara sezzjoni 4.2). 5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali ta sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti u effett tossiku fuq il-ġeni, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin. Telbivudine ma deherx li kellu xi potenzjal kanċeroġenu. F testijiet standard dwar it-tossiċità fuq is-sistema riproduttiva ma kienx hemm evidenza ta effett tossiku dirett. Fil-fniek, dożi ta telbivudine li kienu jipprovdu livelli ta esponiment 37 darba dawk osservati fil-bnedmin b doża terapewtika (600 mg) kienu assoċjati ma żieda fin-numru ta każijiet ta abort u ħlas qabel il-waqt. Dan kien meqjus li ġara wara li kien hemm tossiċità fl-omm. Il-fertilità kienet stmata fi studji konvenzjonali li saru fuq firien adulti, u bħala parti minn studju ta tossiċità fuq firien żgħażagħ. F firien adulti, il-fertilità tnaqqset meta kemm il-firien irġiel kif ukoll il-firien nisa kienu kkurati b telbivudine b dożi ta 500 jew 1000 mg/kg/kuljum (indiċ ta fertilità aktar baxxi meta mqabbla ma kontrolli konkorrenti). Ma kienx hemm anormalitajiet fil-morfoloġija jew fil-funzjoni tal-isperma, u t- testikoli u l-ovarji ma kellhom xejn li jispikka b mod istoloġiku. Ma dehret l-ebda evidenza ta fertilità indebolita fi studji oħra meta jew firien irġiel jew firien nisa kienu kkurati b dożi sa 2000 mg/kg/kuljum u kienu mgħammra ma firien mhux ikkurati (livelli ta esponimenti sistemiċi minn madwar 6-14-il darba aktar minn dawk miksuba fil-bnedmin). Fl-istudju ta tossiċità fuq firien żgħażagħ, firien kienu kkurati mill-jum 14 sal-jum 70 wara t-twelid u tgħammru ma firien li kienu qed jirċievu l-istess kura (ma sarx tgħammir bejn aħwa). Il-fertilità kienet imnaqqsa fil-pari li ngħataw 1000 mg/kg/kuljum kif intwera minn tnaqqis fl-indiċi tal-fertilità u tat-tgħammir, u r-rata mnaqqsa ta konċepiment. Madankollu l-parametri tal-ovarji u tal-utru f dawk in-nisa li tgħammru b suċċess ma kinux affettwati. Il-livell li fih ma jiġi osservat l-ebda effett avvers (NOAEL) għal effetti fuq il-parametri ta fertilità jew ta tgħammir kien ilaħħaq il-250 mg/kg/kuljum, li pprovda livelli ta esponiment minn 2.5 sa 2.8 drabi aktar minn dawk li jinkisbu fil-bnedmin li għandhom funzjoni normali tal-kliewi, b doża terapewtika. 19

20 6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU 6.1 Lista ta eċċipjenti Qalba tal-pillola Cellulose microcrystalline Povidone Sodium starch glycolate Silica, colloidal anhydrous Magnesium stearate Kisja tar-rita tal-pillola Titanium dioxide (E171) Macrogol Talc Hypromellose 6.2 Inkompatibbiltajiet Mhux applikabbli. 6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali 3 snin 6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna Din il-prodott mediċinali m għandux bżonn ħażna speċjali. 6.5 In-natura tal-kontenitur u ta dak li hemm ġo fih Folji tal-pvc/aluminium Daqsijiet tal-pakketti: 28 jew 98 pillola miksija b rita. Jista jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq. 6.6 Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi L-ebda ħtiġijiet speċjali għar-rimi. 7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 L-Irlanda 20

21 8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ EU/1/07/388/001 EU/1/07/388/ DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 24 April 2007 Data tal-aħħar tiġdid: 16 Diċembru DATA TA REVIŻJONI TAT-TEST Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-aġenzija Ewropea għall-mediċini 21

22 1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI Sebivo 20 mg/ml soluzzjoni orali 2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA Kull ml fih 20 mg telbivudine. Eċċipjent b effett magħruf: Doża ta 600 mg (30 ml) ta soluzzjoni orali fiha bejn wieħed u ieħor 47 mg ta sodium. Għal-lista sħiħa ta eċċipjenti, ara sezzjoni GĦAMLA FARMAĊEWTIKA Soluzzjoni orali Soluzzjoni trasparenti, minn bla kulur sa safra ċara. 4. TAGĦRIF KLINIKU 4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi Sebivo huwa indikat għall-kura ta epatite B kronika f pazjenti adulti b mard tal-fwied kompensat u evidenza ta replikazzjoni virali, livelli ta alanine aminotransferase (ALT) li jibqgħu għoljin b mod persistenti u evidenza istoloġika ta infjammazzjoni attiva u/jew fibrożi. Wieħed għandu jqis li jibda t-trattament b Sebivo meta l-użu ta aġent antivirali ieħor li għandu barriera ġenetika ogħla ta reżistenza mhuwiex disponibbli jew xieraq. Ara sezzjoni 5.1 għad-dettalji ta l-istudju u l-karatteristiċi speċifiċi tal-pazjent li fuqhom din l- indikazzjoni hija bbażata. 4.2 Pożoloġija u metodu ta kif għandu jingħata It-terapija għandha tinbeda minn speċjalista li għandu esperjenza fl-immaniġġar ta infezzjoni ta epatite B kronika. Pożoloġija Adulti Id-doża rakkomandata ta Sebivo hija ta 30 ml, li tipprovdi doża ekwivalenti għal 600 mg, darba kuljum. Monitoraġġ matul it-trattament Ir-rispons waqt il-kura f ġimgħa 24 intwera li jista jintuża sabiex jiġi mbassar ir-rispons għal aktar fittul (ara t-tabella 7 fis-sezzjoni 5.1). Għandu jkun hemm monitoraġġ tal-livelli ta HBV DNA fl- 24 ġimgħa ta trattament biex wieħed jassigura li jkun hemm trażżin virali sħiħ (HBV DNA ta anqas minn 300 kopja/ml). Għal pazjenti b HBV DNA li ma setgħux jitkejlu wara 24 ġimgħa ta terapija, wieħed għandu jqis tibdil fit-trattament mogħti. Għandu jkun hemm monitoraġġ ta HBV DNA kull 6 xhur biex wieħed jara li jkun hemm rispons kontinwu. Jekk il-pazjenti jirriżultaw li huma pożittivi għal HBV DNA fi kwalunkwe żmien wara l- ewwel rispons tagħhom, wieħed għandu jqis tibdil fit-trattament mogħti. 22

23 Tul tat-terapija Mhux magħruf it-tul ta terapija idejali. Il-waqfien tal-kura għandu jitqies kif ġej: F pazjenti mingħajr ċirrożi, posittivi għall-hbeag, il-kura għandha tibqa tingħata għal millanqas 6-12 il xahar wara li serokonverżjoni ta l-hbeag (telf ta HBeAg u telf ta HBV DNA b sejba ta anti-hbe) tkun konfermata jew sakemm ikun hemm serokonverżjoni ta HBsAg jew ikun hemm evidenza ta tnaqqis ta l-effikaċja. Il-livelli ta l-alt u ta l-hbv DNA fis-serum għandhom jiġu segwiti b mod regolari wara li titwaqqaf il-kura sabiex ikun magħruf kwalunkwe każ ta rkadar viroloġiku li jkun dam biex iseħħ. F pazjenti mingħajr ċirrożi, negattivi għall-hbeag, il-kura għandha tibqa tingħata mill-anqas sakemm ikun hemm HBsAg serokonverżjoni jew sakemm ikun hemm evidenza li l-effikaċja naqset. Meta l-kura ddum tingħata għal aktar minn sentejn, evalwar b mod regolari huwa rakkomandat sabiex ikun konfermat li t-tkomplija tat-terapija magħżula tibqa l-aktar waħda xierqa għall-pazjent. Dożi maqbużin Jekk tinqabeż doża, il-pazjent jista jieħu d-doża maqbuża biss sa 4 sigħat qabel id-doża li jkun imissu jieħu skont l-iskeda. Id-doża li jkun imiss għandha tittieħed fil-ħin tas-soltu. Persuni anzjani (età l fuq minn 65 sena) M hemmx informazzjoni disponibbli li fuqha tista tkun ibbażata rakkomandazzjoni għall-pazjenti l fuq minn 65 sena (ara sezzjoni 4.4). Indeboliment renali M hemmx bżonn li jsir aġġustament tad-doża rakkomandata ta telbivudine f pazjenti li għandhom tneħħija tal-krejatinina 50 ml/min. Ikun hemm bżonn li d-doża tkun aġġustata meta t-tneħħija talkrejatinina tkun <50 ml/min, inklużi dawk li jsofru minn mard renali ta l-aħħar fażi (ESRD) fuq ħemodijaliżi. Huwa rrakkomandat tnaqqis fid-doża ta kuljum bl-użu ta soluzzjoni orali ta Sebivo, kif dettaljat fit-tabella 1 hawn taħt. Jekk l-użu tas-soluzzjoni orali ma jkunx possibbli, jistgħu jintużaw pilloli Sebivo miksija b rita bħala alternattiva u d-doża għandha tkun aġġustata billi jitwal l- intervall bejn id-dożi, kif dettaljat fit-tabella 1. Tabella 1 Aġġustar tal-mod kif jingħataw id-dożaġġi ta Sebivo f pazjenti b indeboliment renali Tneħħja talkrejatinina (ml/min) Soluzzjoni orali ta telbivudine ta 20 mg/ml Aġġustament tad-doża ta kuljum Pillola telbivudine ta 600 mg miksija b rita Aġġustament tad-doża alternattiv** b żieda fl-intervalli ta dożi mg (30 ml) darba kuljum 600 mg darba kuljum mg (20 ml) darba kuljum 600 mg darba kull 48 siegħa <30 (ma tinħtieġx 200 mg (10 mg) darba kuljum 600 mg darba kull 72 siegħa dijalisi) ESRD* 120 mg (6 ml) darba kuljum 600 mg darba kull 96 siegħa * Mard renali fl-aħħar fażi ** F każ li l-użu tas-soluzzjoni orali ma jkunx possibbli It-tibdiliet fid-doża proposti huma bbażati fuq estrapolazzjoni u jista ma jkunx idejali. Is-sigurtà u l- effikaċja ta dawn il-linji gwida fuq l-aġġustament tad-dożaġġi ma ġewx evalwati klinikament. Għaldaqstant, huwa rrakkomandat monitoraġġ kliniku mill-qrib ta dawn il-pazjenti. 23

24 Pazjenti b mard renali fl-aħħar fażi Għal pazjenti b ESRD, Sebivo għandu jingħata wara l-ħemodijaliżi (ara sezzjoni 5.2). Indeboliment tal-fwied M hemmx bżonn ta tibdil tad-doża rakkomandata ta Sebivo f pazjenti b indeboliment tal-fwied (ara sezzjoni 5.2). Popolazzjoni pedjatrika Is-sigurtà u l-effikaċja ta Sebivo fil-popolazzjoni pedjatrika għadhom ma ġewx determinati s issa. M hemm l-ebda data disponibbli. Metodu ta kif għandu jingħata Sebivo għandu jittieħed mill-ħalq, mal-ikel jew waħdu. 4.3 Kontraindikazzjonijiet Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fissezzjoni 6.1. It-taħlita ta telbivudine ma pegilat jew ma interferon alfa standard (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.5). 4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu Każijiet ta epatite B kronika li tiħrax f daqqa b mod sever huma relattivament spissi, u huma karatterizzati b żieda momentanja ta ALT fis-serum. Wara li tibda l-kura antivirali, f xi pazjenti jista jkun hemm żieda ta ALT fis-serum filwaqt li l-livelli ta HBV DNA fis-serum jaqaw (ara sezzjoni 4.8). Bħala medja, 4-5 ġimgħat għaddew qabel ma seħħew il-każijiet fejn il-mard ħrax f pazjenti kurati b telbivudine. B mod ġenerali, żiediet f daqqa ta ALT seħħew aktar ta spiss f pazjenti HBeAg-posittivi milli f pazjenti HBeAg-negattivi. F pazjenti b mard tal-fwied kompensat, dawn iżżiediet ta ALT fis-serum ġeneralment ma jkunux akkompanjat b żiediet fil-livelli ta bilirubin fisserum jew b sinjali oħra ta dikompensazzjoni epatika. Ir-riskju ta dikompensazzjoni epatika u wara b hekk, epatite aktar ħarxa- jista jkun għoli f pazjenti b ċirrożi. Dawn il-pazjenti, għaldaqstant, għandhom jiġu monitorati mill-qrib. Każijiet fejn l-epatite ħraxet kienu rappurtati wkoll f pazjenti li kienu temmu l-kura għall-epatite B. Każijiet fejn ikun hemm żiediet f daqqa fl-alt wara li tkun intemmet il-kura huma normalment assoċjati ma żiediet tal-livelli ta l-hbv DNA fis-serum, u fil-parti l-kbira tagħhom, dawn il-każijiet urew li normalment jgħaddu waħidhom. Madankollu, kien hemm ukoll rapporti ta każijiet severi kultant fatali fejn il-mard ħrax wara l-kura. Għaldaqstant, il-funzjoni epatika għandha tkun monitorata f intervalli regolari kemm b mod kliniku kif ukoll permezz ta follow-up fil-laboratorju għal millanqas 6 xhur wara li titwaqqaf it-terapija għall-epatite B. Aċidożi lattika B telbivudine kienu rrappurtati każijiet rari wara t-tqegħid fis-suq ta aċidożi lattika. Il-każijiet ta spiss kienu sekondarji għal kondizzjonijiet serji oħra (eż. rabdomijolisi) u/jew assoċjati ma avvenimenti relatati mal-muskoli (eż. mijopatija, mijosite). Meta sekondarji għal kondizzjonijiet oħrajn, xi każijiet kienu assoċjati wkoll ma pankreatite, insuffiċjenza tal-fwied/stejatożi epatika u insuffiċjenza tal-kliewi. F xi każijiet, ir-riżultati fatali kienu rrappurtati meta aċidożi lattika kienet sekondarja għal rabdomijolisi. Il-pazjenti għandhom jiġu segwiti mill-qrib. Il-kura b telbivudine għandha titwaqqaf meta jkun hemm aċidożi metabolika/lattika ta oriġini mhux magħrufa. Sintomi ħfief tas-sistema diġestiva, bħall-tqalligħ, rimettar u uġigħ addominali, jistgħu jindikaw li tkun qed tiżviluppa aċidożi lattika. 24

25 Effetti muskolari Każijiet ta mijopatija u majalġja kienu rappurtati bl-użu ta telbivudine għall-perjodu bejn numru ta ġimgħat għall-numru ta xhur wara li tibda t-terapija (ara sezzjoni 4.8). Każijiet ta rabdomijolisi ġew irrappurtati waqt l-użu ta telbivudine wara t-tqegħid fis-suq (ara sezzjoni 4.8). Mijopatija, definita bħala weġgħat fil-muskoli persistenti u mingħajr spjegazzjoni u/jew dgħjufija filmuskoli mhux relatata ma żiediet fil-livelli ta creatine kinase (CK) abnormali, għandu jitqies f kull pazjenti li jsofri b majalġji mifrux mingħajr spjegazzjoni, tenerezza tal-muskoli, dgħjufija tal-muskoli jew mijożite (definita bħala mijopatija b evidenza istoloġika ta ħsara tal-muskoli). Il-pazjenti għandhom jiġu kunsiljati sabiex jirrapurtaw mill-ewwel weġgħat fil-muskoli persistenti mingħajr spjegazzjoni, uġigħ, tenerezza jew dgħjufija. Jekk xi wieħed minn dawn is-sintomi jiġu rrappurtati, għandu jsir eżami dettaljat tal-muskoli sabiex tiġi evalwata l-funzjoni tal-muskoli. It-terapija b telbivudine għandha titwaqqaf jekk tiġi dijanjostikata mijopatija. Mhux magħruf jekk ir-riskju ta mijopatija waqt kura b telbivudine jiżdiedx bl-għotja fl-istess ħin ta prodotti mediċinali oħrajn li huma assoċjati ma mijopatija (eż statini, fibrati, jew ciclosporin). Ittobba li jkunu qed jikkonsidraw l-għotja fl-istess ħin ma mediċini oħra assoċjati ma mijopatija għandhom iqisu sew il-benefiċċji potenzjali u r-riskji u għandhom jimmonitoraw il-pazjenti għal kwalunkwe sinjali jew sintomi li jindikaw li hemm mijopatija. Newropatija periferali Newropatija periferali kienet irrappurtata b mod mhux komuni f pazjenti ikkurati b telbivudine. Jekk ikun hemm suspett li hemm newropatija periferali, il-kura b telbivudine għandha tiġi ikkonsidrata mill-ġdid (ara sezzjoni 4.8). Żieda fir-riskju li tiżviluppa newropatija periferali dehret fi studju wieħed meta telbivudine u interferon alfa-2a pegilat kienu ngħataw flimkien (ara sezzjoni 4.5). Żieda bħal din fir-riskju ma tistax tiġi eskluża għal interferon alfa oħrajn (pegilati jew standard). Minbarra hekk, il benefiċċju tat-taħlita ta telbivudine ma interferon alfa (pegilat jew standard) s issa għadu mhux stabbilit. Għaldaqstant, ittaħlita ta telbivudine ma pegilat jew ma interferon alfa standard hija kontraindikata (ara sezzjoni 4.3). Funzjoni renali Telbivudine jitneħħa l-aktar mill-kliewi, għaldaqstant aġġustament ta l-intervall tad-dożaġġi huwa rakkomandat f pazjenti bi tneħħija tal-krejatinina <50 ml/min, inklużi pazjenti fuq ħemodijaliżi. Ma kienx evalwat b mod kliniku kemm hu effettiv l-aġġustament ta l-intervall tad-dożaġġi. Għaldaqstant, ir-rispons viroloġiku għandu jkun monitorat mill-qrib f pazjenti li jkollhom l-intervall fid-dożaġġi imtawwal (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2). Pazjenti b ċirrożi mingħajr dikumpensazzjoni Minħabba t-tagħrif limitat li hemm (madwar 3% tal-pazjenti li kienu reġistrati kellhom ċirrożi), telbivudine għandu jintuża b attenzjoni partikolari f pazjenti b ċirrożi. Dawn il-pazjenti għandhomjinżammu taħt osservazzjoni mill-qrib għal parametri kliniċi, bijokimiċi u viroloġiċi assoċjati ma epatite B waqt u wara li l-kura titwaqqaf. Pazjenti b ċirrożi b dikumpensazzjoni M hemmx tagħrif xieraq ta effikaċja u sigurtà f pazjenti b ċirrożi dikumpensata. 25

26 Pazjenti li qabel diġà kellhom esponiment għal analogi ta nucleoside/nucleotide Telbivudine ma kienx attiv in vitro kontra r-razez ta HBV li fihom il-mutazzjonijiet rtm204v/rtl180m jew rtm204i (ara sezzjoni 5.1). Monoterapija b telbivudine mhijiex għażla għal pazjenti li għandhom infezzjoni stabbilita bil-virus tal-epatite B li huwa reżistenti għal lamivudine. Pazjenti li ma kisbux rispons viroloġiku wara kura b lamivudine għal aktar minn 24 ġimgħa x aktarx li ma jibbenefikawx minn monoterapija b telbivudine. Bħalissa m hemm l-ebda dejta klinika biex tistma b mod xieraq il-benefiċċju u r-riskju li pazjenti jinqalbu fuq telbivudine meta jkunu kkurati b lamivudine u jiksbu soppressjoni virali sħiħa b lamivudine. M hemmx tagħrif dwar il-kura b telbivudine f pazjenti li jkollhom virus ta l-epatite B li jkun ġie stabilit li huwa reżistenti għal adefovir b mutazzjonijiet waħdiet ta rtn236t jew A181V. Riżultati minn analiżijiet ibbażati fuq iċ-ċellula wriet li s-sostituzzjoni A181V assoċjata mar-reżistenza ta adefovir kellha suxxettibbilità mnaqqsa bejn 1.5 drabi u madwar 4 darbiet għal telbivudine. Pazjenti li jkunu rċevew trapjant tal-fwied Is-sigurtà u l-effikaċja f pazjenti li jkunu rċevew trapjant tal-fwied mhumiex magħrufa. Persuni anzjani L-istudji kliniċi li saru fuq telbivudine ma kienux jinkludu numru biżżejjed ta pazjenti li kellhom età ta 65-sena sabiex jiġi stabbilit jekk ir-rispons tagħhom hux differenti minn dak ta pazjenti aktar żgħar fl-età. B mod ġenerali, għandha ssir kawtela meta Sebivo jinkiteb għall-pazjenti aktar anzjani minħabba li jista jkun hemm numru aktar frekwenti li jsofru minn tnaqqis fil-funzjoni renali minħabba mard ieħor fl-istess ħin jew użu fl-istess ħin ta mediċini oħra. Popolazzjonijiet speċjali oħra Sebivo ma kienx investigat f pazjenti bl-epatite B koinfettati (eż. pazjenti li fl-istess ħin kienu infettati bil-virus ta l-immunodefiċjenza umana [HIV], bil-virus tal-epatite C [HCV] jew bil-virus tal-epatite D [HDV]. Ġenerali Pazjenti għandhom jiġu kunsiljati li l-kura b Sebivo ma wrietx li tnaqqas ir-riskju li HBV jinxtered lil persuni oħra permezz ta kuntatt sesswali jew kontaminazzjoni tad-demm. Telbivudine mhux rakkomandat biex jintuża ma lamivudine għax fi studju ta fażi II, ir-rispons talkura li deher bil-kombinazzjoni tat-terapija ta telbivudine u lamivudine kien aktar baxx minn dak b telbivudine waħdu. Bħalissa m hemmx tagħrif dwar l-effikaċja u s-sigurtà għal kombinazzjonijiet ta anti-virali oħra ma telbivudine. Eċċipjenti Sebivo soluzzjoni orali fiha bejn wieħed u ieħor 47 mg ta sodium f kull doża ta 600 mg (30 ml), li għandu jiġi kkunsidrat mill-pazjenti li qegħdin fuq dieta tas-sodium kkontrollata. 26

27 4.5 Interazzjoni ma prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta interazzjoni Peress li telbivudine jitneħħa mill-ġisem l-aktar permezz tal-kliewi, l-għotja ta Sebivo fl-istess ħin ma sustanzi li jeffettwaw il-funzjoni renali (bħal aminoglycosides, dijurtiċi loop, sustanzi li fihom platinum, vancomycin, amphotericin B) jistgħu jaffettwaw l-konċentrazzjonijiet ta telbivudine filplażma u/jew tas-sustanza li tkun qed tiġi mogħtija fl-istess ħin. Il-kombinazzjoni ta telbivudine ma dawn il-prodotti mediċinali għandha tintuża b attenzjoni. Il-farmakokinetiċi fi stat fiss ta telbivudine ma nbidlux wara li ngħataw ħafna dożi wara xulxin fl-istess ħin ma lamivudine, adefovir dipivoxil, tenofovir disoproxil fumarate, ciclosporin jew interferon alfa-2a pegilat. Flimkien ma dan, telbivudine ma jibdilx il-farmakokinetika ta lamivudine, adefovir dipivoxil, tenofovir disoproxil fumarate jew ciclosporin. Ma setgħetx tinstab konklużjoni definittiva dwar l-effetti ta telbivudine fuq ilfarmakokinetiċi ta interferon alfa pegilat minħabba l-varjabbiltà kbira bejn individwu u ieħor filkonċentrazzjonijiet ta interferon alfa-2a pegilat. Prova klinika li kienet qed tinvestiga it-taħlita ta telbivudine, 600 mg kuljum, ma interferon alfa-2a pegilat, 180 mikrogrammi darba fil-ġimgħa permezz ta għotja taħt il-ġilda, tindika li din it-taħlita hija assoċjata ma żieda fir-riskju li tiżviluppa newropatija periferali. Il-mekkaniżmu wara dawn l-eventi mhux magħruf (ara sezzjoni 4.4). It-taħlita ta telbivudine ma kwalunkwe prodott li fih interferon alfa hija kontraindikata (ara sezzjoni 4.3). Telbivudine mhux sustrat, inibitur jew induttur tas-sistema ta l-enzima cytochrome P450 (CYP450) (ara sezzjoni 5.2). Għaldaqstant, il-potenzjal li jkun hemm interazzjonijiet permezz ta CYP450 li jinvolvu Sebivo huwa baxx. 4.6 Fertilità, tqala u treddigħ Tqala Studji fuq l-annimali ma jurux effetti ħżiena diretti fuq it-tqala, fuq l-iżvilupp ta' l-embriju/fetu, ħlas jew żvilupp wara t-twelid (ara sezzjoni 5.3). Studji f firien u fniek waqt it-tqala wrew li telbivudine jaqsam il-plaċenta. Studji fi fniek waqt it-tqala wrew ħlas qabel il-waqt u/jew abort wara li jkun hemm tossiċità fl-omm. Dejta klinika limitata (inqas minn 300 riżultat ta tqala) wara esponiment għal telbivudine matul l- ewwel trimestru tat-tqala ma tindika l-ebda tossiċità malformattiva u ammont kbir ta dejta (aktar minn 1000 riżultat ta tqala) wara esponiment waqt it-tieni u t-tielet trimestri ma jindikax effetti tossiċi filfetu/tarbija tat-twelid. Sebivo għandu jintuża biss waqt it-tqala jekk il-benefiċċju għall-omm jegħleb ir-riskju potenzjali għall-fetu. Il-letteratura turi li esponiment għal telbivudine fit-tieni u/jew fit-tielet trimestru tat-tqala ġie muri li jnaqqas ir-riskju ta trasmissjoni ta HBV mill-omm għat-tarbija jekk telbivudine jingħata flimkien ma immunoglobulini għall-epatite B u vaċċin tal-epatite B. Treddigħ Telbivudine jgħaddi fil-ħalib tal-firien. Mhux magħruf jekk telbivudine joħroġx fil-ħalib tal-mara. Innisa m għandhomx ireddgħu waqt li jkunu qed jieħdu Sebivo. Fertilità M hemmx tagħrif kliniku dwar l-effetti ta telbivudine fuq il-fertilità maskili jew femminili. Fi studji dwar it-tossiċità fuq is-sistema riproduttiva f annimali adulti, il-fertilità kienet kemxejn imbaxxa meta kemm firien nisa kif ukoll firien irġiel ġew mogħtija telbivudine (ara sezzjoni 5.3). L-effetti avversi fuq il-fertilità kienu akbar fi studju separat f annimali żgħażagħ meta ż-żewġ sessi ngħataw telbivudine (ara sezzjoni 5.3). 27

28 4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni Sebivo għandu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. 4.8 Effetti mhux mixtieqa Sommarju tal-profil tas-sigurtà L-istima ta reazzjonijiet avversi hija l-aktar bażata fuq żewġ studji NV-02B-007 (GLOBE) u NV- 02B-015 li fihom 1,699 pazjent b epatite B kronika rċevew kura double-blind b telbivudine 600 mg/jum (n = 847) jew lamivudine (n = 852) għal 104 ġimgħat. Fl-istudji kliniċi ta 104 ġimgħat, reazzjonijiet avversi li kienu rappurtati kienu s-soltu kklassifikati bħala ħfief jew moderati fis-severità tagħhom. L-aktar reazzjonijiet avversi komuni kienu elevazzjonijiet ta creatine kinase fid-demm (6.8%) ta grad 3 jew 4, għeja (4.4%), uġigħ ta ras (3.0%) u tqalligħ (2.6%). Lista ttabulata ta reazzjonijiet avversi Tabella 2 telenka r-reazzjonijiet avversi skond il-klassi tas-sistema ta l-organi u l-frekwenza MedDRA billi ntużat il-konvenzjoni li ġejja: komuni ħafna ( 1/10); komuni ( 1/100 sa <1/10); mhux komuni ( 1/1,000 sa <1/100); rari ( 1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000); mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli). F kull sezzjoni ta frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skond is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel. Tabella 2 Reazzjonijiet avversi Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni Rari* Disturbi fis-sistema nervuża Komuni Mhux komuni Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali Komuni Disturbi gastro-intestinali Komuni Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta taħt il-ġilda Komuni Disturbi muskolu-skelettriċi u tat-tessuti konnettivi Mhux komuni Rari* Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta' mnejn jingħata Komuni Mhux komuni Aċidożi lattika Sturdament, uġigħ ta ras Newropatija periferali, disgewżja, ipoestesija, parestesija, xjatika Sogħla Dijarea, żieda fil-lipase fid-demm, tqalligħ u uġigħ addominali Raxx Mijopatija/mijosite, artralġja, mijalġja, uġigħ flidejn u fis-saqajn, uġigħ fid-dahar, spażmu talmuskolu, uġigħ fl-għonq, uġigħ l fuq millġenbejn Rabdomijolisi Għeja Tħossok ma tiflaħx 28

29 Investigazzjonijiet Komuni Żieda ta creatine phosphokinase fid-demm, żieda ta alanine aminotransferase fid-demm, żieda ta amylase fid-demm Mhux komuni Żieda ta aspartate aminotransferase * Din ir-reazzjoni mhux mixtieqa kienet identifikata permezz ta stħarriġ wara t-tqegħid talprodott fis-suq imma ma dehritx waqt provi kliniċi kkontrollati. Il-kategorija ta frekwenza kienet stimata skont kalkolu statistiku msejjes fuq l-għadd sħiħ ta pazjenti esposti għal telbivudine waqt provi kliniċi (n = 8,914). Deskrizzjoni ta reazzjonijiet avversi magħżula Elevazzjoni tal-creatine kinase Fl-analiżi kollettiva minn NV-02B-007 (GLOBE) u NV-02B-015, sa 104 ġimgħat ta kura żidiet (>7x ULN) fis-ck ta gradi 3 jew 4 seħħew f 12.6% tal-pazjenti kurati b telbivudine (n = 847) u f 4.0% talpazjenti kurati b lamivudine (n = 846). Ħafna miż-żidiet fis-ck kienu mingħajr sintomi u bħala regola il-valuri ta CK naqsu maż-żjara li kien imiss wara li titkompla l-kura. Żidiet ta l-alt In-numru ta drabi li fihom seħħew żiediet f daqqa ta alanine aminotransferase (ALT) waqt il-kura fiż-żewġ fergħat skond id-definizzjoni ta l-aasld (Assoċjazzjoni Amerikana għall-istudji tal-mard tal-fwied) (żieda ta l-alt ta >2 darbiet mill-linja bażi u >10 darbiet l-uln) huma spjegati aktar f Tabella 3 taħt. Tabella 3 Sommarju taż-żidiet f daqqa ta l-alt Kollettiva NV-02B-007 (GLOBE) u studji NV-02B-015 Żieda f daqqa ta l-alt: Żieda ta l-alt >2 darbiet il-linja bażi u >10 darbiet ULN Lamivudine n/n (%) Telbivudine n/n (%) B mod globali 67/852 (7.9) 41/847 (4.8) Linja bażi sa ġimgħa 24 25/852 (2.9) 25/847 (3.0) Ġimgħa 24 sa tmiem l-istudju 44/837 (5.3) 17/834 (2.0) Monitoraġġ perjodiku tal-funzjoni epatika huwa kunsiljat waqt il-kura (ara sezzjoni 4.4). Każijiet fejn l-epatite B tiħrax wara li titwaqqaf il-kura. Każijiet fejn epatite B ħraxet f daqqa b mod sever kienu rrappurtati f pazjenti li waqqfu it-terapija kontra l-epatite B inkluż telbivudine (ara sezzjoni 4.4). In-numru ta drabi meta kien hemm żiediet f daqqa ta alanine aminotransferase (ALT) fiż-żewġ fergħat ta kura huma deskritti aktar f Tabella 4 hawn taħt. Tabella 4 Sommarju taż-żiediet f daqqa wara l-kura ta l-alt Kollettiva NV-02B-007 (GLOBE) u studji NV-02B-015 Lamivudine Telbivudine Żieda f daqqa ta l-alt n/n (%) n/n (%) Żieda ta l-alt >2 darbiet il-linja bażi u >10 darbiet l-uln 10/180 (5.6) 9/154 (5.8) 29

30 Riżultati fit-28 ġimgħa Wara 104 ġimgħat ta terapija b telbivudine, 78% tal-pazjenti (530/680) mill-istudju NV-02B-007 (GLOBE) u 82% (137/167) ta pazjenti mill-istudju NV-02B-015 inkitbu fl-estensjoni tal-istudju CLDT600A2303 (ara sezzjoni 5.1) sabiex ikomplu bit-trattament sa 208 ġimgħat. Il-popolazzjoni magħżula biex tkun analizzata s-sigurtà fit-tul kienet tinkludi 655 pazjent li minnhom 518 kienu minn NV-02B-007 (GLOBE) u 137 minn NV-02B-015. Il-profil sħiħ ta sigurtà mill-analiżi kollettiva sa 104 u 208 ġimgħa kienu jixxiebhu. Kien hemm elevazzjonijiet ġodda fi Grad 3 jew 4 f 15.9% talpazjenti ttratti b telbivudine għal 208 ġimgħat. Bosta mill-elevazzjonijiet fis-ck fi grad 3 jew 4 kienu asintomatiċi u tranżitorji. Rappurtar ta reazzjonijiet avversi suspettati Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta rappurtar nazzjonali mniżżla f Appendiċi V. 4.9 Doża eċċessiva M hemmx tgħarif dwar doża eċċessiva b telbivudine intenzjonata, iżda individwu ingħata doża eċċessiva bla ħsieb li kienet mingħajr sintomi. Saru testijiet b dożi sa 1,800 mg/jum, tlett darbiet aktar mid-doża ta kuljum kunsiljata, u dawn kienu tollerati sew. Għadha ma ġietx stabbilita d-doża massima li hija tollerata. F każ ta doża eċċessiva, Sebivo għandu jitwaqqaf u tingħata kura ta support kif ikun xieraq. 5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI 5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi Kategorija farmakoterapewtika: Antivirali għal użu sistematiku, inibituri tan-nucleoside u tannucleotide reverse transcriptase, Kodiċi ATC: J05AF11 Mekkaniżmu ta azzjoni Telbivudine huwa analogu ta thymidine nucleoside sintetiku attiv kontra HBV DNA polymerase. Jiġi fosforilat b mod effiċjenti bil-kinases taċ-ċelluli fil-forma triphosphate attiva, li fiċ-ċelluli għandu half-life ta 14-il siegħa. Telbivudine-5 -triphosphate jinibixxi HBV DNA polymerase (reverse transcriptase) billi jikkompeti mas-sustrat naturali, thymidine-5 -triphosphate. Meta telbivudine-5 - triphosphatase jiġi nkorporat fid-dna tal-virus, il-katina tad-dna tiġi terminata, u b hekk irreplikazzjoni ta HBV tieqaf. Effetti farmakodinamiċi Telbivudine jinibixxi s-sinteżi kemm ta l-ewwel strand (EC 50 = M) kif ukoll tat-tieni (EC 50 = M), u juri preferenza distinta għall-inibizzjoni tal-produzzjoni tat-tieni strand. B kuntrast, konċentrazzjonijiet ta telbivudine-5 -triphosphate sa 100 M ma wasslux għallinibizzjoni ta DNA polymerases ċellulari,, jew. F assays dwar l-istruttura tal-mitokondriji, ilfunzjoni u l-kontenut ta DNA, telbivudine ma kellux effett tossiku rilevanti f konċentrazzjonijiet sa 10 M u ma żiedx il-produzzjoni ta lactic acid in vitro. 30

31 L-attività antivirali in vitro ta telbivudine kienet stmata fil-linja ta ċelluli ta epatoma tal-bniedem li jesprimu HBV. Il-konċentrazzjoni ta telbivudine li għamlet inibizzjoni effettiva ta 50% tassinteżi virali (EC 50 ) kienet madwar 0.2 M. L-attività antivirali ta telbivudine hija speċifika għallvirus ta epatite B u l-ħepadnaviruses relatati. Telbivudine ma kienx attiv kontra HIV in vitro. Innuqqas ta attività ta telbivudine kontra HIV ma ġietx stmata fi provi kliniċi. Kien irrappurtat tnaqqis tranżitorju fl-hiv-1 RNA f għadd żgħir ta pazjenti wara li ngħataw telbivudine fin-nuqqas ta terapija antiretrovirali. L-importanza klinika ta dan it-tnaqqis ma kenitx iddeterminata. Esperjenza klinika Is-sigurtà u l-effikaċja ta kura fit-tul (104 ġimgħat) ta Sebivo ġew stmati f żewġ studji kliniċi kkontrollati b mod attiv li kienu jinkludu 1,699 pazjent b epatite B kronika (NV-02B-007 (GLOBE) u NV-02B-015). Studju NV-02B-007 (GLOBE) L-istudju NV-02B-007 (GLOBE) huwa studju ta telbivudine randomised, double-blind, multinazzjonali ta fażi III imqabbel ma dak ta lamivudine għal perijodu ta kura ta 104 ġimgħat f 1,367 pazjent li qatt ma ingħataw nucleoside u li kellhom epatite B HBeAg-posittiva u HBeAgnegattiva kronika. Il-maġġoranza tal-pazjenti reklutati kienu Ażjatiċi. L-aktar ġenotipi komuni ta HBV kienu B (26%) u C (51%). Numru żgħir (total ta 98) ta pazjenti Kawkażjatiċi ngħataw kura b telbivudine. L-ewwel analiżi primarja tat-tgħarif saret wara li l-pazjenti kollha kienu laħqu t- 52 ġimgħa. Pazjenti HBeAg-pożittivi: L-età medja tal-pazjenti kienet 32 sena, 74% kienu rġiel, 82% kienu Ażjatiċi, 12% kienu Kawkażi, u 6% kienu rċevew qabel terapija b alfa-interferon. Pazjenti HBeAg-negattivi: L-età medja tal-pazjenti kienet 43 sena, 79% kienu rġiel, 65% kienu Ażjatiċi, 23% kienu Kawkażi u 11% kienu rċevew qabel terapija b alfa-interferon. Riżultati kliniċi fit-52 ġimgħa Endpoints ta l-effikaċja klinika u viroloġika kienu evalwati b mod separat fil-popolazzjonijiet ta pazjenti HBeAg-posittivi u HBeAg-negattivi. L-ewwel endpoint ta rispons terapewtiku kien endpoint seroloġiku kombinat li kien jeħtieġ suppressjoni ta HBV DNA għal <5 log 10 kopji/ml flimkien ma jew tnaqqis fl-hbeag fis-serum jew normalizzazzjoni ta ALT. Endpoints sekondarji kienu jinkludu rispons istoloġiku, normalizzazzjoni ta ALT u fatturi oħra li jkejlu l-effikaċja antivirali. Bill-kontra, pazjenti li kellhom livelli ta HBV DNA >4 log 10 kopji/ml wara 24 ġimgħa kellhom konsegwenzi anqas favorevoli fit-52 ġimgħa. Kienu x kienu l-karatteristiċi mal-linja bażi, il-maġġoranza tal-pazjenti li kienu qed jieħdu Sebivo wrew rispons istoloġiku viroloġiku, biokimiku u seroloġiku għall-kura. Livelli ta ALT fil-linja bażi ta >2x ULN u linja bażi ta HBV DNA ta <9 log 10 kopji/ml kienu assoċjati ma rati ogħla ta serokonverżjoni ta HBeAg f pazjenti HBeAg-pożittivi. Pazjenti li jiksbu livelli ta HBV DNA ta <3 log 10 kopji/ml ma ġimgħa 24 kellhom l-aqwa rispons għall-kura, bil-kontra pazjenti b livelli ta HBV DNA ta >4 log 10 kopji/ml ma ġimgħa 24 ma kellhomx riżultati daqshekk tajbin ma ġimgħa 52. F pazjenti HBeAg-pożittivi, telbivudine kien superjuri fuq lamivudine fir-rispons terapewtiku (75.3% vs 67.0% ta dawk li wrew rispons; p = ). F pazjenti HBeAg-negattivi, telbivudine ma kienx inferjuri għal lamivudine (75.2% u 77.2% ta dawk li wrew rispons; p = ). Ir-razza Kawkaża kienet assoċjata ma rispons aktar baxx għall-kura kemm għaż-żewġ aġenti antivirali li ntużaw flistudju NV-02B-007 (GLOBE). Madanakollu, il-popolazzjoni ta pazjenti Kawkażjatiċi kienet limitata ħafna (n = 98). 31

32 Ma l-24 ġimgħa, 203 pazjenti HBeAg-pożittivi u 177 pazjent HBeAg-negattivi kisbu livelli ta HBV DNA li lanqas setgħu jitkejlu. Minn dawk il-pazjenti HBeAg-pożittivi, 95% kisbu livelli ta HBV DNA li ma setgħux jitkejlu, 39% kisbu serokonverżjoni HBeAg, 90% kisbu livelli normali ta ALT mat-52 ġimgħa u 0.5% saru reżistenti mat-48 ġimgħa. Bl-istess mod, f dawk l-individwi HBeAgnegattivi, 96% kisbu livelli ta HBV DNA li ma setgħux jitkejlu, 79% kisbu livelli normali ta ALT mat-52 ġimgħa u 0% saru reżistenti mat-48 ġimgħa. Miżuri għall-konsegwenzi viroloġici, biokimiċi u seroloġiċi magħżula qed jintwerew f Tabella 5 u r- rispons istoloġiku f Tabella 6. Tabella 5 Endpoints viroloġiċi, biokimiċi u seroloġiċi fit-52 ġimgħa fl-istudju NV-02B-007 (GLOBE) Parametru tarrispons Medja ta tnaqqis ta HBV DNA mil-linja bażi (log 10 kopji/ml) ± SEM 1,2,3 % Pazjenti HBV DNA li ma setgħux HBeAg-posittivi (n = 921) HBeAg-negattivi (n = 446) Telbivudine 600 mg (n = 458) Lamivudine 100 mg (n = 463) Telbivudine 600 mg (n = 222) Lamivudine 100 mg (n = 224) (0.11) * (0.11) (0.13) * (0.13) 60%* 40% 88%* 71% jitkejlu bil- PCR Normalizzazzjoni ta 77% 75% 74% 79% ALT 4 Serokonverżjoni ta 23% 22% - - HBeAg 4 Telf ta HbeAg 5 26% 23% SEM: Żball standard tal-medja 2 Roche COBAS Amplicor PCR Assay (L-anqas li jista jaqra 300 kopji/ml). 3 HBeAg-posittivi n = 443 and 444, HBeAg-negattivi n = 219 and 219, għaż-żewġ gruppi telbivudine u lamivudine, rispettivament. Id-differenzi fil-popolazzjonijiet huma minħabba li kien hemm pazjenti li waqfu l-istudju u tilfu l-evalwazzjoni ta l-hbv DNA ma ġimgħa HBeAg-posittivi n = 440 and 446, HBeAg-negattivi n = 203 and 207, għall-gruppi ta telbivudine u lamivudine, rispettivament. In-normalizzazzjoni ta ALT kienet stmata biss f dawk il-pazjenti li kellhom ALT > ULN mal-linja bażi. 5 n = 432 u 442, għall-gruppi ta telbivudine u lamivudine, rispettivament. Serokonverżjoni HBeAg u telf stmat biss f dawk il-pazjenti li kellhom livelli ta HBeAg mal-linja bażi li setgħu jinqraw. *p <

33 Tabella 6 Titjib istoloġiku u tibdil fil-punteġġ Fibrożi Ishak mat-52 ġimgħa fl-istudju NV-02B- 007 (GLOBE) HBeAg-posittivi (n = 921) HBeAg-negattivi (n = 446) Telbivudine 600 mg (n = 384) 1 Lamivudine 100 mg (n = 386) 1 Telbivudine 600 mg (n = 199) 1 Lamivudine 100 mg (n = 207) 1 Rispons istoloġiku 2 Titjib 71%* 61% 71% 70% L-ebda titjib 17% 24% 21% 24% Punteġġ Fibrożi Ishak 3 Titjib 42% 47% 49% 45% Baqgħu l-istess 39% 32% 34% 43% Marru għall-agħar 8% 7% 9% 5% M hemmx bijopsija tat- 52 ġimgħa 12% 15% 9% 7% 1 Pazjenti b doża waħda tal-mediċina li qed tiġi studjata b bijopsiji tal-fwied li ttieħdu mal-linja bażi li setgħu jiġu evalwati u b punteġġ ta l-indiċi ta Attività Istoloġika Knodell (HAI) mal-linja bażi >3. 2 Rispons Istoloġiku definit bħala tnaqqis ta 2 punti fil-punteġġ Nekro-infjammatorju Knodell mil-linja bażi mingħajr ma l-punteġġ ta Fibrożi Knodell ma jmur għall-agħar. 3 Għall-Punteġġ Fibrożi Ishak Score, it-titjib imkejjel bħala tnaqqis ta 1 fil-punteġġ Fibrożi Ishak mil-linja bażi sat-52 ġimgħa. *p = Riżultati kliniċi fil-ġimgħa 104 Globalment, riżultati kliniċi fil-ġimgħa 104 f pazjenti kkurati b telbivudine kienu konsistenti ma dawk tat-52 ġimgħa, li juri li r-rispons ta effikaċja għal pazjenti kkurati b telbivudine jservi għal żmien twil meta titkompla l-kura. Fost il-pazjenti HBeAg-pożittivi, ir-rispons terapewtiku (63% vs 48%; p < ) u l-endpoints sekondarji importanti (tnaqqis medju log 10 ta HBV DNA: vs -4.42; p < , HBV DNA li ma setgħux jitkejlu: 56% vs 39%; p < u normalizzazzjoni ta l-alt ta 70% vs 62%) wriet differenza li tiżdied fil-ġimgħa 104 bejn telbivudine u lamivudine, rispettivament. Tendenza lejn rati ogħla ta telf ta HBeAg (35% vs 29%) u serokonverżjoni (30% vs 25%) kien osservat ukoll għal telbivudine. Minbarra hekk, fis-sottogrupp ta pazjenti bil-livelli ta ALT fil-linja bażi 2x ULN (320), proporzjon ogħla b mod sinifikanti ta pazjenti fuq telbivudine minn dawk fuq lamivudine kisbu serokonverżjoni ta HBeAg f ġimgħa 104 (36% vs 28%, rispettivament). Fost pazjenti HBeAg-negattivi, id-differenzi fir-rispons terapewtiku (78% vs 66%) u l-endpoints sekondarji importanti (tnaqqis medju log 10 ta HBV DNA: vs -4.17, u HBV DNA li ma setgħux jitkejlu: 82% vs 57%; p < ) kienu ogħla għal telbivudine sal-ġimgħa 104. Ir-rati ta normalizzazzjoni ta l-alt (78% vs 70%) komplew ikunu ogħla sal-ġimgħa 104. Tbassir fil-ġimgħa 24 F Ġimgħa 24, 203 individwu pożittiv għall-hbeag (44%) u 177 negattiv għall-hbeag (80%) ikkurati b telbivudine kisbu livelli ta HBV DNA li ma setgħux jitkejlu. Kemm għal pazjenti HBeAg-pożittivi kif ukoll għal dawk HbeAg-negattivi, ir-riżultati ta l-hbv DNA ta l-24 ġimgħa kienu ta tbassir għar-riżultati favorevoli fuq tul ta żmien. Pazjenti kkurati b telbivudine li kisbu HBV DNA li ma setgħux jitkejlu b PCR sa l-24 ġimgħa kellhom l-ogħla rati ta HBV DNA li ma setgħux jitkejlu u serokonverżjoni ta HBeAg (f pazjenti HBeAg-pożittivi), u l-aktar rati baxxi globalment ta penetrazzjoni viroloġika fil-ġimgħa

34 Ir-riżultati fil-ġimgħa 104, ibbażati fuq il-livell ta HBV DNA fl-24 ġimgħa, għal pazjenti li jew huma HBeAg-pożittivi jew HBeAg-negattivi huma ppreżentati fit-tabella 7. Tabella 7 Endpoints importanti ta effikaċja fil-ġimgħa 104 permezz ta livelli ta HBV DNA fis-serum fil-ġimgħa 24, pazjenti ttrattati b telbivudine fl-istudju NV-02B-007 (GLOBE) HBV DNA fl- 24 ġimgħa Riżultati ta end points importanti ta effikaċja fil-ġimgħa 104 bbażati fuq irriżultati ta l-24 ġimgħa Rispons HBV DNA li Serokonverżjoni Normalizzazzjoni Penetrazzjoni terapewtiku n/n (%) ma setgħux jitkejlu n/n (%) ta HBeAg n/n (%) ta l-alt n/n (%) viroloġika* n/n (%) HBeAg-pożittivi <300 kopja/ml 172/203 (85) 166/203 (82) 84/183 (46) 160/194 (82) 22/203 (11) 300 kopja/ml to 36/57 (63) 35/57 (61) 21/54 (39) 40/54 (74) 18/57 (32) <3 log 10 kopji/ml 3 log 10 kopji/ml 82/190 (43) 54/190 (28) 23/188 (12) 106/184 (58) 90/190 (47) HBeAg-negattivi <300 kopja/ml 146/177 (82) 156/177 (88) Ma japplikax 131/159 (82) 11/177 (6) 300 kopja/ml sa 13/18 (72) 14/18 (78) Ma japplikax 13/17 (76) 4/18 (22) <3 log 10 kopji/ml 3 log 10 kopji/ml 13/26 (50) 12/26 (46) Ma japplikax 14/26 (54) 12/26 (46) * Penetrazzjoni viroloġika: 1 log fuq in-nadir tifsira stmata fil-ġimgħa 104 Studju NV-02B-015 Ir-riżultati ta l-effikaċja u s-sigurtà ta l-istudju NV-02B-007 (GLOBE) kienu ikkonfermati fi studju NV-02B-015. Dan l-istudju huwa studju ta fażi III, randomized, double-blind ta telbivudine 600 mg darba kuljum imqabbel ma lamivudine 100 mg darba kuljum għal perijodu ta kura ta 104 ġimgħat f 332 pazjent Ċiniż li ma ngħatawx nucleoside qabel pożittivi għall-hbeag u negattivi għal HBeAg b epatite B kronika. 34

35 Studju CLDT600A Riżultati kliniċi l fuq minn 208 ġimgħat L-istudju CLDT600A2303 kien studju ta estensjoni open-label ta 104 ġimgħat fost pazjenti b epatite kroinka B kkompensata li qabel kienu ttrattati b telbivudine għal sentejn inkluż pazjenti mill-istudji NV-02B-007 (GLOBE) u NV-02B-015, li jipprovdi tagħrif dwar l-effikaċja u s-sigurtà wara 165 u 208 ġimgħat ta' terapija kontinwa b'telbivudine. Pazjenti b'hbv DNA li ma setgħux jitkejlu f'ġimgħa 24 kellhom riżultati aħjar fil-156 u l-208 ġimgħa (Tabella 8). Tabella 8 Analiżijiet tal-effikaċja minn informazzjoni kollettiva mill-istudji NV-02B-007 (GLOBE), NV-02B-015 u CLDT600A2303 Pazjenti pożittivi għal HBeAg (n = 293*) HBV DNA li baqgħu ma setgħux jitkejlu (<300 kopja/ml) HBV DNA li baqgħu ma setgħux jitkejlu (<300 kopja/ml) b HBV DNA li ma setgħux jitkejlu f ġimħa 24 Rati ta serokonverżjoni kumulattivi ta HbeAg (%) Rati ta serokonverżjoni kumulattivi ta f pazjenti b HBV DNA li ma setgħux jitkejlu f ġimgħa 24 (%) Ġimgħa 52 Ġimgħa 104 Ġimgħa 156 Ġimgħa % (206/293) 99.4% (161/162) 27.6% (81/293) 40.1% (65/162) Normalizzajoni tal-alt miżmuma 81.4% (228/280) Pazjenti negattivi għal HBeAg(n = 209*) HBV DNA li baqgħu ma setgħux jitkejlu (<300 kopja/ml) HBV DNA li baqgħu ma setgħux jitkejlu (<300 kopja/ml) b HBV DNA li ma setgħux jitkejlu f ġimħa % (199/209) 97.8% (175/179) 77.3% (218/282) 94.9% (150/158) 41.6% (122/293) 52.5% (85/162) 87.5% (237/271) 96.5% (195/202) 96.5% (166/172) 75.0% (198/264) 86.7% (130/150) 48.5% (142/293) 59.3% (96/162) 82.9% (209/252) 84.7% (160/189) 86.7% (143/165) Normalizzajoni tal-alt miżmuma 80.3% (151/188) 89.0% (161/181) 83.5% (142/170) *Il-popolazzjoni mingħajr reżistenza virali mat-tnedija tal-istudju CLDT600A2303 kien ta 502 pazjenti (293 b HBeAg pożittivi u 209 b HBeAg negattivi). 76.2% (163/214) 87.9% (109/124) 53.2% (156/293) 65.4% (106/162) 86.4% (178/106) 86.0% (141/164) 87.5% (126/144) 89.6% (129/144) Studju CLDT600ACN04E1 - Impatt tat-trattament fuq l-istoloġija tal-fwied Fl-istudju CLDT600ACN04E1, 57 pazjent b bijopsi disponibbli qabel u wara t-trattament fil-linja bażi u wara trattament medju ta ġimgħat kienu evalwati għal tibdiliet fl-istoloġija tal-fwied (38 pazjent b HBeAg pożittivi u 19-il pazjent b'hbeag negattivi). Ir-riżultat Knodell nekroinfjammatorju medju ta 7.6 (SD 2.9) fil-linja bażi tjieb (p < ) għal 1.4 (SD 0.9) b bidla medja ta -6.3 (SD 2.8). Ir-riżultat Knodell nekroinfjammatorju 3 (mingħajr nekroinfjammazzjoni jew inkella minima) dehret fi 98.2% (56/57) tal-pazjenti. Ir-riżultat Ishak medju ta 2.2 (SD 1.1) fil-linja bażi tjieb (p < ) għal 0.9 (SD 1.0) b bidla medja ta -1.3 (SD 1.3). Ir-riżultat Ishak tal-fibrożi 1 (mingħajr fibrożi jew minima) deher f 84.2% (48/57) tal-pazjenti. Tibdiliet fin-nekroinfjammazzjoni Knodell u fir-riżultati Ishak kienu jixxiebhu bejn il-pazjenti b'hbeag pożittivi u HBeAg negattivi. 35

36 CLDT600A Permanenza tar-rispons ta HbeAg mhux waqt it-trattament L-istudju CLDT600A2303 kien jinkludi pazjenti b'hbeag pożittivi mill-istudji NV-02B-007 (GLOBE) jew NV-02B-015 waqt il-viżti li saru wara li twaqqaf it-trattament. Dawn il-pazjenti kienu temmew 52 ġimgħat ta trattament b telbivudine, u wrew tnaqqis fl-hbeag għal 24 ġimgħa b HBV DNA <5 log 10 kopji/ml fl-aħħar viżta waqt it-trattament. Id-dewmien medju tat-trattament kien ta 104 ġimgħat. Wara perjodu medju ta viżti li saru wara li twaqqaf it-trattament ta 120 ġimgħa, ilmaġġoranza tal-pazjenti kkurati b telbivudine b HBeAg pożittivi wrew tnaqqis sostenibbli ta HBeAg (83.3%; 25/30), u serkonverżjoni sostenibbli ta' HBeAg (79.2%; 19/24). Pazjenti b'serokonverżjoni sostenibbli ta' HBeAg kellhom medja ta' HBV DNA ta' 3.3 log 10 kopji/ml; aund 73.7% kellhom HBV DNA <4 log 10 kopji/ml. Reżistenza klinika Sar studju ta reżistenza ġenotipika waqt l-istudju NV-02B-007 (GLOBE; n = 680) fost pazjenti b rikaduta viroloġika (żieda kkonfermata ta 1 log 10 copies/ml HBV DNA min-nadir). Fit-48 ġimgħa fost il-pazjenti b HBeAg pożittivi u HBeAg negattivi, 5% (23/458) u 2% (5/222), rispettivament, kellhom rikaduta viroloġika b mutazzjonijiet ta reżistenza HBV li setgħu jitkejlu. L-istudji NV-02B-007 (GLOBE) u CLDT600A rati kumulattivi ta reżistenza ġenotipika L-analiżi oriġinali għar-reżistenza ġeneotipika kumulattiva fil-104 u l-208 ġimgħat kienet tissejjes fuq il-popolazzjoni ITT u kienet tinkludi pazjenti li komplet bit-trattament għal 4 snin, indipendentament mil-livelli ta HBV DNA. Mis-680 pazjent mogħtija telbivudine li kienu inklużi fil-bidu ta l-istudju pivitali NV-02B-007 (GLOBE), 517 (76%) issieħbu fl-istudju CLDT600A2303 sabiex jissuktaw bilkura b telbivudine sa 208 ġimgħat. Minn dawn il-517-il pazjent 159 pazjent (b HBeAg pożittivi=135, HBeAg negattivi=24) kellhom HBV DNA li setgħu jitkejlu. Ir-rati kumulattivi ta reżistenza ġenotipika sal-ġimgħa 104 kienu 25.1% (115/458) għall-pazjenti HBeAg-pożittivi u 10.8% (24/222) għall-pazjenti HBeAg-negattivi. Fil-popolazzjoni sħiħa ITT ir-rati kumulattivi ta reżistenza fir-4a sena għal pazjenti b HBeAg pożittivi u HBeAg negattivi, kienet ta 40.8% (131/321) u 18.9% (37/196) rispettivament. Saret ukoll evalwazzjoni tar-rati kumulattivi ta reżistenza ġenotipika billi ntuża mudell matematiku fejn tqiesu biss pazjenti li fil-bidu tas-sena rispettiva kellhom HBV DNA li ma setgħux jitkejlu. Ir-rati ta reżistenza kumulattiva fir-4a sena kienet ta 22.3% għal pazjenti b HbeAg pożittivi u ta 16.0% għal pazjenti b HbeAg negattivi f din l-analiżi. Meta tikkunsidra pazjenti b penetrazzjoni virali sal-ġimgħa 104 f NV-02B-007 (GLOBE), ir-rata ta reżistenza kienet inqas f pazjenti b <300 kopja/ml ta HBV DNA fil-ġimgħa 24 milli f pazjenti b 300 kopja/ml ta HBV DNA fil-ġimgħa 24. Fil-pazjenti HBeAg-pożittivi b <300 kopja/ml ta HBV DNA fil-ġimgħa 24, ir-reżistenza kienet ta 1% (3/203) fit-48 ġimgħa u 9% (18/203) fil-ġimgħa 104, filwaqt li f pazjenti b 300 kopja/ml ta HBV DNA ir-reżistenza kienet ta 8% (20/247) fit-48 ġimgħa u 39% (97/247) fil-ġimgħa 104. Fil-pazjenti HBeAg-negattivi b <300 kopja/ml ta HBV DNA filġimgħa 24, ir-reżistenza kient ta 0% (0/177) fit- 48 ġimgħa u 5% (9/177) fil-ġimgħa 104, filwaqt li f pazjenti b 300 kopja/ml ta HBV DNA r-reżistenza kienet ta 11% (5/44) fit-48 ġimgħa u 34% (15/44) fil-ġimgħa

37 It-tip ta mutazzjoni ġenotipika u cross-resistance Analiżi ġenotipika ta 203 pari kampjun li setgħu jiġu evalwati b HBV DNA 1,000 kopja/ml filġimgħa 104 (NV-02B-007 (GLOBE)) wriet li l-mutazzjoni primarja assoċjata mar-reżistenza għal telbivudine kienet rtm204i, ħafna drabi assoċjata ma mutazzjonijiet rtl180m u rtl80i/v u b mod mhux frekwenti ma rtv27a, rtl82m, rtv173l, rtt184i u rta200v. Fatturi tal-linja bażi assoċjati ma l-iżvilupp ta reżistenza ġenotipika kienu jinkludu: kura b lamivudine, linja bażi ogħla ta HBV DNA, linja bażi aktar baxxa ta ALT fis-serum, u żieda fil-piż tal-ġisem/bmi. Il-parametri ta rispons waqt il-kura fil-ġimgħa 24 li bassret l-itfaċċar tal-virus reżistenti għall-mediċina sal-ġimgħa 104, kienu >300 kopja/ml ta HBV DNA u żieda ta ALT fis-serum. Analiżi ġenotipika ta 50 iżolat b HBV minn fost il-pazjenti kkurati b'telbivudine fil-ġimgħa 208 (CLDT600A2303) wriet profil ta reżistenza simili għal dak kif irrappurtat fil-ġimgħa 104. Seħħew konverżjonijiet f pożizzjoni 80, 180 u f pożizzjonijiet polimorfiċi 91, 229 li dehru dejjem f sekwenza li pproteġiet il-mutazzjoni M204I li twassal għal reżistenza ġenotipika. Dawn il-mutazzjonijiet x aktarx huma mutazzjonijiet li jikkumpensaw. Mutazzjoni waħda iżolata rtm204v u żewġ mutazzjonijiet rtm204i/v/m kienu rrappurtati f pazjenti kkurati b telbivudine u li kellhom penetrazzjoni virali sa ġimgħa 208. Ma kienet irrappurtata l-ebda mutazzjoni ġdida. Cross-resistance dehret fost l-analogi ta HBV nucleoside (ara sezzjoni 4.4). F assays bażati fuq ċelluli, razzez ta HBV reżistenti għal lamivudine li kien fihom jew l-mutazzjoni rtm204i jew ilmutazzjoni doppja rtl180m/rtm204v kellhom tnaqqis fis-suxxettibilità għal telbivudine ta 1,000 darba. HBV li kien jesprimi s-sostituzzjonijiet rtn236t jew rta181v assoċjati mar-reżistenza għal adefovir kellu bejn 0.3 drabi u 4 darbiet ta bidla fis-suxxettibilità għal telbivudine fil-koltura taċċellula, rispettivament (ara sezzjoni 4.4). 5.2 Tagħrif farmakokinetiku Il-farmakokinetiċi ta dożi ta telbivudine b waħdiet jew b ħafna kienu stmati f individwi b saħħithom u f pazjenti b epatite B kronika. L-farmakokinetiċi ta telbivudine ma kienux evalwati bid-doża rakkomandata ta 600 mg f pazjenti b epatite B kronika. Madankollu,il-farmakokinetiċi ta telbivudine huma simili bejn iż-żewġ popolazzjonijiet. Assorbiment Wara l-għotja ta doża orali ta 600 mg telbivudine lill-individwi b saħħithom (n = 42), il-quċċata talkonċentrazzjoni fil-plażma (C max ) ta telbivudine kienet g/ml (medja SD) u seħħet medja ta 3.0 sigħat wara li ngħatat id-doża. L-erja taħt il-kurva tal-konċentrazzjoni fil-plażma ta telbivudine kontra l-ħin (AUC 0- ) kienet g h/ml (medja SD). Il-varjabilità bejn l-individwi (CV%) għall-miżuri ta esponimenti sistemiċi (C max, AUC) kienet bħala regola madwar 30%. Pilloli miksijin b rita li fihom 600 mg telbivudine huma bijoekwivalenti għal 30 ml ta soluzzjoni orali ta telbivudine (20 mg/ml). L-effett ta l-ikel fuq l-assorbiment orali L-assorbiment ta telbivudine u l-esponiment ma kienux effettwati meta doża waħda ta 600 mg ingħatat ma l-ikel. Distribuzzjoni L-irbit ta telbivudine mal-proteini tal-plażma fil-bniedem huwa baxx (3.3%). Bijotrasformazzjoni Ma ġewx imkejla metaboli ta telbivudine wara li ngħata 14 C-telbivudine fil-bnedmin. Telbivudine mhuwiex sustrat, inibitur jew induttur tas-sistema ta enzimi cytochrome P450 (CYP450). 37

38 Eliminazzjoni Wara li jilħaq il-quċċata tal-konċentrazzjoni, it-tneħħija ta telbivudine mill-plażma naqset b mod biesponenzjali b half-life ta eliminazzjoni terminali (t 1/2 ) ta 41.8 ± 11.8 sigħat. Telbivudine jitneħħa l- aktar bħala sustanza mhux mibdula ma l-awrina. It-tneħħija renali ta telbivudine tqarreb ir-rata normali ta filtrazzjoni mill-glomeruli, li jindika li l-filtazzjoni hija l-mekkaniżmu ewlieni ta l- eskrezzjoni. Madwar 42% tad-doża tiġi rkuprata mill-awrina fuq medda ta 7 ijiem wara li tingħata doża waħda orali ta 600 mg telbivudine. Peress li l-eliminazzjoni mill-kliewi hija r-rotta ewlenija ta tneħħija, pazjenti li jkollhom il-kliewi mhux qed jaħdmu normali b mod moderat jew sever u dawk li qegħdin fuq il-ħemodijaliżi jeħtieġu aġġustar ta l-intervall tad-doża. (ara sezzjoni 4.2). Linearità/nuqqas ta linearità Il-farmakokinetiċi ta telbivudine huma proporzjonali mad-doża fuq il-medda ta 25 sa 1,800 mg. Stat fiss inkiseb wara 5 sa 7 ijiem ta għotja ta darba kuljum b akkumulazzjoni ta madwar 1.5-il darba flesponiment sistemiku, li jindika akkumulazzjoni ta half-life effettiv ta madwar 15-il siegħa. Wara l- għotja ta 600 mg telbivudine darba kuljum, stat-fiss tal-konċentrazzjonijiet fil-plażma l-aktar baxxi kienu madwar g/ml. Popolazzjonijiet speċjali Sess M hemmx differenzi sinifikanti relatati mas-sess fil-farmakokinetiċi ta telbivudine. Razza M hemm differenzi sinifikanti relatati mar-razza fil-farmakokinetiċi ta telbivudine. Persuni pedjatriċi u anzjani (età minn 65 sena l fuq) Ma sarux studji farmakokinetiċi f individwi pedjatriċi u anzjani. Indeboliment renali Il-farmakoiknetiċi ta doża waħda ta telbivudine (200, 400 u 600 mg) kienu stmati f pazjenti (mingħajr epatite B kronika) b gradi varji ta indeboliment renali (kif stmat mit-tneħħija talkrejatinina). Bażat fuq ir-riżultati li jidhru f Tabella 9, aġġustar ta l-intervall tad-doża għal telbivudine huwa kunsiljat f pazjenti bi tneħħija tal-krejatinina ta <50 ml/min (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4). Tabella 9 Parametri tal-farmakokinetiċi (medja SD) ta telbivudine f individwi bi gradi varji ta funzjoni renali Normali (>80) (n = 8) 600 mg Funzjoni Renali (tneħħija tal-krejatinina mfissra f ml/min) Dgħajfa (50-80) Moderata Severa (<30) ESRD/ (n = 8) (30-49) (n = 6) Ħemodijaliżi 600 mg (n = 8) 200 mg (n = 6) 400 mg 200 mg C max ( g/ml) 3.4 ± ± ± ± ± 0.9 AUC ± ± ± ± ± 36.9 ( g h/ml) CL RENALI (ml/min) ± ± ± ± Pazjenti b indeboliment renali fuq il-ħemodijaliżi Il-ħemodijaliżi (sa 4 sigħat) tnaqqas l-esponiment ta telbivudine sistemiku b madwar 23%. Wara aġġustar ta l-intervall bejn id-dożi għat-tneħħija tal-krejatinina, m hemmx bżonn ta aktar tibdil fiddoża waqt il-ħemodijaliżi ta rutina (ara sezzjoni 4.2). Telbivudine għandu jingħata wara l- ħemodijaliżi. 38

39 Indeboliment epatiku Il-farmakoiknetiċi ta telbivudine kienu studjati f pazjenti (mingħajr epatite B kronika) b gradi varji ta indeboliment epatiku u f xi pazjenti b mard mhux ikkumpensat tal-fwied. Ma kienx hemm tibdil sinifikanti fil-farmakokinetiċi ta telbivudine f individwi b indeboliment epatiku meta mqabbla ma individwi mingħajr indeboliment. Ir-riżultati ta dawn l-istudji juru li m hemmx bżonn ta aġġustar fid-dożaggi għal pazjenti b indeboliment epatiku (ara sezzjoni 4.2). 5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali ta sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti u effett tossiku fuq il-ġeni, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin. Telbivudine ma deherx li kellu xi potenzjal kanċeroġenu. F testijiet standard dwar it-tossiċità fuq is-sistema riproduttiva ma kienx hemm evidenza ta effett tossiku dirett. Fil-fniek, dożi ta telbivudine li kienu jipprovdu livelli ta esponiment 37 darba dawk osservati fil-bnedmin b doża terapewtika (600 mg) kienu assoċjati ma żieda fin-numru ta każijiet ta abort u ħlas qabel il-waqt. Dan kien meqjus li ġara wara li kien hemm tossiċità fl-omm. Il-fertilità kienet stmata fi studji konvenzjonali li saru fuq firien adulti, u bħala parti minn studju ta tossiċità fuq firien żgħażagħ. F firien adulti, il-fertilità tnaqqset meta kemm il-firien irġiel kif ukoll il-firien nisa kienu kkurati b telbivudine b dożi ta 500 jew 1000 mg/kg/kuljum (indiċ ta fertilità aktar baxxi meta mqabbla ma kontrolli konkorrenti). Ma kienx hemm anormalitajiet fil-morfoloġija jew fil-funzjoni tal-isperma, u t- testikoli u l-ovarji ma kellhom xejn li jispikka b mod istoloġiku. Ma dehret l-ebda evidenza ta fertilità indebolita fi studji oħra meta jew firien irġiel jew firien nisa kienu kkurati b dożi sa 2000 mg/kg/kuljum u kienu mgħammra ma firien mhux ikkurati (livelli ta esponimenti sistemiċi minn madwar 6-14-il darba aktar minn dawk miksuba fil-bnedmin). Fl-istudju ta tossiċità fuq firien żgħażagħ, firien kienu kkurati mill-jum 14 sal-jum 70 wara t-twelid u tgħammru ma firien li kienu qed jirċievu l-istess kura (ma sarx tgħammir bejn aħwa). Il-fertilità kienet imnaqqsa fil-pari li ngħataw 1000 mg/kg/kuljum kif intwera minn tnaqqis fl-indiċi tal-fertilità u tat-tgħammir, u r-rata mnaqqsa ta konċepiment. Madankollu l-parametri tal-ovarji u tal-utru f dawk in-nisa li tgħammru b suċċess ma kinux affettwati. Il-livell li fih ma jiġi osservat l-ebda effett avvers (NOAEL) għal effetti fuq il-parametri ta fertilità jew ta tgħammir kien ilaħħaq il-250 mg/kg/kuljum, li pprovda livelli ta esponiment minn 2.5 sa 2.8 drabi aktar minn dawk li jinkisbu fil-bnedmin li għandhom funzjoni normali tal-kliewi, b doża terapewtika. 6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU 6.1 Lista ta eċċipjenti Benzoic acid (E210) Sodium saccharin Passion fruit flavouring Sodium hydroxide Citrc acid anhydrous Ilma, ppurifikat 6.2 Inkompatibbiltajiet Mhux applikabbli. 39

40 6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali 3 snin Uża fi żmien xahrejn minn meta tiftaħ il-flixkun. 6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna Taħżinx f temperatura l fuq minn 30 C. Tagħmlux fil-friża. 6.5 In-natura tal-kontenitur u ta dak li hemm ġo fih Flixkun ta 300 ml tal-ħġieġ kannella b għatu li ma jinfetaħx mit-tfal, inkluż disk tal-polyethylene li tisiġilla u ċirku ta garanzija, tazza tal-polypropylene tad-doża immarkata bi gradi ta kejl ibbuzzat il barra minn 5 ml sa 30 ml b żidiet ta 5 ml, u siringa tal-ħalq tal-polypropylene bi gradi ta kejl minn 1 ml sa 10 ml b żidiet ta 0.5 ml. 6.6 Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi L-ebda ħtiġijiet speċjali għar-rimi. 7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 L-Irlanda 8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ EU/1/07/388/ DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 24 April 2007 Data tal-aħħar tiġdid: 16 Diċembru DATA TA REVIŻJONI TAT-TEST Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-aġenzija Ewropea għall-mediċini 40

41 ANNESS II A. MANIFATTUR RESPONSABBLI GĦALL-ĦRUĠ TAL- LOTT B. KONDIZZJONIJIET JEW RESTRIZZJONIJIET RIGWARD IL-PROVVISTA U L-UŻU Ċ. KONDIZZJONIJIET U REKWIŻITI OĦRA TAL- AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ D. KONDIZZJONIJIET JEW RESTRIZZJONIJIET FIR-RIGWARD TAL-UŻU SIGUR U EFFETTIV TAL-PRODOTT MEDIĊINALI 41

42 A. MANIFATTUR RESPONSABBLI GĦALL-ĦRUĠ TAL-LOTT Isem u indirizz tal-manifattur responsabbli għall-ħruġ tal-lott Novartis Pharma GmbH Roonstrasse Nürnberg Il-Ġermanja B. KONDIZZJONIJIET JEW RESTRIZZJONIJIET RIGWARD IL-PROVVISTA U L- UŻU Prodott mediċinali li jingħata b riċetta ristretta tat-tabib (ara Anness I: Sommarju tal-karatteristiċi tal- Prodott, sezzjoni 4.2). Ċ. KONDIZZJONIJIET U REKWIŻITI OĦRA TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT- TQEGĦID FIS-SUQ Rapporti Perjodiċi Aġġornati dwar is-sigurtà Ir-rekwiżiti biex jiġu ppreżentati rapporti perjodiċi aġġornati dwar is-sigurtà għal dan il-prodott mediċinali huma mniżżla fil-lista tad-dati ta referenza tal-unjoni (lista EURD) prevista skont l- Artikolu 107c(7) tad-direttiva 2001/83/KE u kwalunkwe aġġornament sussegwenti ppubblikat fuq ilportal elettroniku Ewropew tal-mediċini. D. KONDIZZJONIJIET JEW RESTRIZZJONIJIET FIR-RIGWARD TAL-UŻU SIGUR U EFFETTIV TAL-PRODOTT MEDIĊINALI Pjan tal-ġestjoni tar-riskju (RMP) L-MAH għandu jwettaq l-attivitajiet u l-interventi meħtieġa ta farmakoviġilanza dettaljati fl-rmp maqbul ippreżentat fil-modulu tal-awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq u kwalunkwe aġġornament sussegwenti maqbul tal-rmp. RMP aġġornat għandu jiġi ppreżentat: Meta l-aġenzija Ewropea għall-mediċini titlob din l-informazzjoni; Kull meta s-sistema tal-ġestjoni tar-riskju tiġi modifikata speċjalment minħabba li tasal informazzjoni ġdida li tista twassal għal bidla sinifikanti fil-profil bejn il-benefiċċju u r-riskju jew minħabba li jintlaħaq għan importanti (farmakoviġilanza jew minimizzazzjoni tar-riskji). 42

43 ANNESS III TIKKETTAR U FULJETT TA TAGĦRIF 43

44 A. TIKKETTAR 44

45 TAGĦRIF LI GĦANDU JIDHER FUQ IL-PAKKETT TA BARRA KARTUNA 1. ISEM TAL-PRODOTT MEDIĊINALI Sebivo 600 mg pilloli miksija b rita telbivudine 2. DIKJARAZZJONI TAS-SUSTANZA(I) ATTIVA(I) Pillola waħda fiha 600 mg telbivudine. 3. LISTA TA EĊĊIPJENTI 4. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA U KONTENUT Pillola miksija b rita 28 pillola miksija b rita 98 pillola miksija b rita 5. MOD TA KIF U MNEJN JINGĦATA Aqra l-fuljett ta tagħrif qabel l-użu. Użu orali. Tomgħodx, taqsamx u tfarrakx il-pillola. 6. TWISSIJA SPEĊJALI LI L-PRODOTT MEDIĊINALI GĦANDU JINŻAMM FEJN MA JIDHIRX U MA JINTLAĦAQX MIT-TFAL Żomm fejn ma jidhirx u ma jintlaħaqx mit-tfal. 7. TWISSIJA(IET) SPEĊJALI OĦRA, JEKK MEĦTIEĠA 8. DATA TA SKADENZA JIS 9. KONDIZZJONIJIET SPEĊJALI TA KIF JINĦAŻEN 45

46 10. PREKAWZJONIJIET SPEĊJALI GĦAR-RIMI TA PRODOTTI MEDIĊINALI MHUX UŻATI JEW SKART MINN DAWN IL-PRODOTTI MEDIĊINALI, JEKK HEMM BŻONN 11. ISEM U INDIRIZZ TAD-DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 L-Irlanda 12. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ EU/1/07/388/001 EU/1/07/388/ pillola miksija b rita 98 pillola miksija b rita 13. NUMRU TAL-LOTT Lott 14. KLASSIFIKAZZJONI ĠENERALI TA KIF JINGĦATA 15. ISTRUZZJONIJIET DWAR L-UŻU 16. INFORMAZZJONI BIL-BRAILLE Sebivo 600 mg 17. IDENTIFIKATUR UNIKU BARCODE 2D barcode 2D li jkollu l-identifikatur uniku inkluż. 18. IDENTIFIKATUR UNIKU - DATA LI TINQARA MILL-BNIEDEM PC: SN: NN: 46

47 TAGĦRIF MINIMU LI GĦANDU JIDHER FUQ IL-FOLJI JEW FUQ L-ISTRIXXI FOLJI 1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI Sebivo 600 mg pilloli miksija b rita telbivudine 2. ISEM TAD-DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ Novartis Europharm Limited 3. DATA TA SKADENZA EXP 4. NUMRU TAL-LOTT Lot 5. OĦRAJN It-Tnejn It-Tlieta L-Erbgħa Il-Ħamis Il-Ġimgħa Is-Sibt Il-Ħadd 47

48 TAGĦRIF LI GĦANDU JIDHER FUQ IL-PAKKETT TA BARRA U L-PAKKETT LI JMISS MAL-PRODOTT KAXXA LI TINTEWA U TIKKETTA TAL-FLIXKUN 1. ISEM TAL-PRODOTT MEDIĊINALI Sebivo 20 mg/ml soluzzjoni orali telbivudine 2. DIKJARAZZJONI TAS-SUSTANZA(I) ATTIVA(I) Kull ml fih 20 mg telbivudine. 3. LISTA TA EĊĊIPJENTI Fih ukoll sodium. Ara l-fuljett għal aktar informazzjoni. 4. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA U KONTENUT Soluzzjoni orali Flixkun wieħed li jkun fih 300 ml ta soluzzjoni orali [kaxxa li tintlewa biss] Tazza waħda + siringa tal-ħalq waħda [kaxxa li tintlewa biss] 300 ml [tikketta tal-flixkun biss] 5. MOD TA KIF U MNEJN JINGĦATA Aqra l-fuljett ta tagħrif qabel l-użu. Użu orali. 6. TWISSIJA SPEĊJALI LI L-PRODOTT MEDIĊINALI GĦANDU JINŻAMM FEJN MA JIDHIRX U MA JINTLAĦAQX MIT-TFAL Żomm fejn ma jidhirx u ma jintlaħaqx mit-tfal. 7. TWISSIJA(IET) SPEĊJALI OĦRA, JEKK MEĦTIEĠA 8. DATA TA SKADENZA JIS Uża fi żmien xahrejn minn meta tiftaħ il-flixkun. 48

49 9. KONDIZZJONIJIET SPEĊJALI TA KIF JINĦAŻEN Taħżinx f temperatura l fuq minn 30 C. Tagħmlux fil-friża. 10. PREKAWZJONIJIET SPEĊJALI GĦAR-RIMI TA PRODOTTI MEDIĊINALI MHUX UŻATI JEW SKART MINN DAWN IL-PRODOTTI MEDIĊINALI, JEKK HEMM BŻONN 11. ISEM U INDIRIZZ TAD-DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 L-Irlanda 12. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ EU/1/07/388/ NUMRU TAL-LOTT Lott 14. KLASSIFIKAZZJONI ĠENERALI TA KIF JINGĦATA 15. ISTRUZZJONIJIET DWAR L-UŻU 16. INFORMAZZJONI BIL-BRAILLE Sebivo 20 mg/ml [kaxxa li tintlewa biss] 17. IDENTIFIKATUR UNIKU BARCODE 2D [kaxxa li tintlewa biss] barcode 2D li jkollu l-identifikatur uniku inkluż. 18. IDENTIFIKATUR UNIKU - DATA LI TINQARA MILL-BNIEDEM [kaxxa li tintlewa biss] PC: SN: NN: 49

50 B. FULJETT TA TAGĦRIF 50

51 Fuljett ta tagħrif: Informazzjoni għall-utent Sebivo 600 mg pilloli miksija b rita Telbivudine Aqra sew dan il-fuljett kollu qabel tibda tieħu din il-mediċina peress li fih informazzjoni importanti għalik. - Żomm dan il-fuljett. Jista jkollok bżonn terġa taqrah. - Jekk ikollok aktar mistoqsijiet, staqsi lit-tabib jew lill-ispiżjar tiegħek. - Din il-mediċina ġiet mogħtija lilek biss. M għandekx tgħaddiha lil persuni oħra. Tista tagħmlilhom il-ħsara anke jekk għandhom l-istess sinjali ta mard bħal tiegħek. - Jekk ikollok xi effett sekondarju kellem lit-tabib jew lill-ispiżjar tiegħek. Dan jinkludi xi effett sekondarju possibbli li mhuwiex elenkat f dan il-fuljett. Ara sezzjoni 4. F dan il-fuljett: 1. X inhu Sebivo u għalxiex jintuża 2. X għandek tkun taf qabel ma tieħu Sebivo 3. Kif għandek tieħu Sebivo 4. Effetti sekondarji possibbli 5. Kif taħżen Sebivo 6. Kontenut tal-pakkett u informazzjoni oħra 1. X inhu Sebivo u gћalxiex jintuża Sebivo fih is-sustanza attiva telbivudine. Sebivo jagħmel parti minn grupp ta mediċini magħrufin bħala mediċini antivirali, li jintużaw biex jikkuraw infezzjonijiet ikkawżati minn viruses. Sebivo jintuża għal kura ta adulti li jsofru minn epatite B. Wieħed għandu jikkunsidra li jibda t- trattament b Sebivo biss meta mhuwiex possibbli jew xieraq li tintuża mediċina alternattiva li għalija l-virus tal-epatite B għandu anqas ċans li jiżviluppa reżistenza. It-tabib tiegħek se jiddeċiedi liema trattamnet jgħodd l-aktar għalik. Epatite B hija kkawżata b infezzjoni mill-virus ta l-epatite B, li jimmultiplika fil-fwied u jikkawża ħsara fil-fwied. Il-kura b Sebivo tnaqqas l-ammont ta virus ta l-epatite B mill-ġisem billi jinblokka t- tkattir tagħha, u b hekk titnaqqas il-ħsara fil-fwied u titjieb il-funzjoni tal-fwied. 2. X'għandek tkun taf qabel ma tieħu Sebivo Tiħux Sebivo - jekk inti allerġiku għal telbivudine jew għal xi sustanza oħra ta din il-mediċina (imniżżla fissezzjoni 6). - jekk inti qed tiġi kkurat b peligat jew b interferon alfa standard (ara Meta tieħu mediċini oħra ). Jekk dan jgħodd għalik, tiħux Sebivo. Kellem lit-tabib tiegħek. 51

52 Twissijiet u prekawzjonijiet Kellem lit-tabib tiegħek qabel tieħu Sebivo: - jekk għandek jew kellek xi problemi bil-kliewi. It-tabib tiegħek jista jordna li jsirulek testijiet tal-laboratorju biex jara jekk il-kliewi hux qed jaħdmulek tajjeb qabel u waqt il-kura. Skond irriżultati ta dawn it-testijiet, it-tabib tiegħek jista jagħtik parir biex tbiddel kemm il-darba tieħu Sebivo ħdu aktar jew anqas ta spiss kif jixraq. - jekk tbati minn ċirrożi tal-fwied (kundizzjoni serja li tikkawża ċikatriċi tal-fwied). F dan ilkaż it-tabib tiegħek ikun irid iżommok taħt osservazzjoni aktar mill-qrib. - jekk kellek trapjant tal-fwied. - jekk qed tieħu xi mediċini li jistgħu jikkawżaw problemi fil-muskoli (kellem lit-tabib jew spiżjar tieghek jekk m intix ċert/a). - jekk int infettat bl-hiv, epatite C jew D, jew jekk qed tingħata kura b xi mediċini antivirali. Jekk xi wieħed minn dawn jgħodd għalik, għid lit-tabib tiegħek qabel tieħu Sebivo. Inti u tieħu Sebivo: - Sebivo jista jikkawża dgħjufija tal-muskoli jew uġigħ fil-muskoli (mijopatija) persistenti u mingħajr spjegazzjoni. Is-sintomi fil-muskoli jistgħu jkomplu jfeġġu u jsiru serji, fejn xi kultant jistgħu jwasslu għal diżintegrazzjoni tal-muskolu (rabdomijolosi) li tista tikkawża ħsara filkliewi. - Xi minn daqqiet Sebivo jista jinduċi titrix, tnemnim, uġigħ u/jew sensazzjonijiet ta ħruq fiddirgħajn u/jew ir-riglejn (newropatija periferali). Jekk tħoss xi wieħed minn dawn is-sintomi waqt il-kura tiegħek b Sebivo, sejjaħ lit-tabib tiegħek immedjatament. Effetti sekondarji oħra ta din it-tip ta mediċina Sebivo jista jikkawża eċċess ta lactic acid fid-demm (aċidożi lattika) li normalment hu assoċjat ma tkabbir tal-fwied (epatomegalija). Aċidożi lattika huwa effett sekondarju rari imma serju li jista f xi każijiet ikun fatali. It-tabib tiegħek jieħu ħsiebek regolarment waqt li tkun qed tieħu s-sebivo. Jekk tħoss uġigħ fil-muskoli, uġigħ sever u persistenti fl-istonku bi tqalligħ u rimettar, problemi severi u persistenti biex tieħu n-nifs, għeja jew skonfort addominali waqt li tkun qed tieħu Sebivo, sejjaħ littabib tiegħek immedjatament. Xi persuni jista jkollhom sintomi tal-epatite serji ħafna meta jieqfu jieħdu mediċini bħal Sebivo. Ittabib tiegħek se jsegwi saħħtek u jagħmillek testijiet tad-demm b mod regolari biex jiċċekkjalek ilfwied wara li inti twaqqaf il-kura b Sebivo. Għid lit-tabib tiegħek immedjatament dwar kull sintomu ġdid jew mhux tas-soltu li inti tinnota wara li twaqqaf il-kura (ara Jekk tieqaf tieħu Sebivo f sezzjoni 3 ta dan il-fuljett). Ħu ħsieb sabiex ma tinfettax nies oħrajn Anke jekk tieħu Sebivo, xorta waħda tista tinfetta nies oħra bil-virus ta l-epatite B (HBV) permezz ta kuntatt sesswali jew b kuntatt ma demm kontaminat jew fluwidi tal-ġisem. Jekk ikollok att sesswali ma xi ħadd li mhuwiex immuni għal epatite B, dejjem uża kondom u evita kull skambju ieħor ta' fluwidi tal-ġisem. Qatt m għandek tislef labar tas-siringi. Qatt m għandek tislef affarjiet personali tiegħek li jista jkollhom id-demm jew fluwidi tal-ġisem fuqhom, bħal xkupilji tas-snien jew xfafar tal-leħja. Hemm tilqima sabiex jiġu evitati infezzjonijiet b HBV. Tfal u adolexxenti Sebivo mhux rakkomandat għall-użu fi tfal u adoloxxenti. Mediċini oħra u Sebivo Għid lit-tabib jew lill-ispiżjar tiegħek jekk qed tieħu, ħadt dan l-aħħar jew tista tieħu xi mediċina oħra. It-tabib jew spiżjar tiegħek għandhom bżonn ikunu jafu dwar il-mediċini l-oħra għax xi mediċini jistgħu jeffettwaw il-kliewi tiegħek u dan għaliex Sebivo joħroġ mill-ġisem permezz tal-kliewi flawrina. 52

53 Tiħux Sebivo jekk inti qed tieħu pegilat jew interferon alfa standard (ara Tiħux Sebivo ), minħabba li meta qed tħallat flimkien dawn il-mediċini jista jiżdied ir-riskju li inti tiżviluppa newropatija periferali (titrix, tingiż, u/jew sensazzjoni ta ħruq fid-dirgħajn u/jew fir-riġlejn). Għid lit-tabib jew lillispiżjar tiegħek jekk inti qed tiġi kkurat b interferon. Tqala u treddigħ - M għandekx tuża Sebivo waqt it-tqala sakemm ma jkunx irrikmandahielek it-tabib tiegħek. Jekk inti tqila, taħseb li tista tkun tqila jew qed tippjana li jkollok tarbija, itlob il-parir tat-tabib tiegħek qabel tieħu din il-mediċina. It-tabib tiegħek se jiddiskuti miegħek ir-riskji li jista jkun hemm meta tieħu Sebivo waqt it-tqala. - Jekk għandek epatite B u ħriġt tqila, tkellem mat-tabib tiegħek dwar l-aħjar mod kif tista tipproteġi it-tarbija tiegħek. Sebivo jista jnaqqas ir-riskju li tgħaddi l-virus ta l-epatite B littarbija li għada ma twelditx jekk jittieħed flimkien ma immunoglobulini għall-epatite B u vaċċin tal-epatite B. - M għandekx tredda waqt il-kura b Sebivo. Tkellem mat-tabib tiegħek jekk qed tredda. Sewqan u tħaddim ta magni Sebivo għandu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Jekk tħossok stordut waqt li qed tieħu din il-mediċina, issuqx vettura u tuża ebda għodda jew magna. 3. Kif gћandek tieћu Sebivo Dejjem għandek tieħu din il-mediċina skont il-parir eżatt tat-tabib jew l-ispiżjar tiegħek. Iċċekkja mattabib jew mal-ispiżjar tiegħek jekk ikollok xi dubju. Kemm għandek tieħu Sebivo Id-doża rakkomandata ta Sebivo hija pillola waħda ta 600 mg darba kuljum. Ħu l-pillola bejn wieħed u ieħor fl-istess ħin kuljum. Il-pillola tista tittieħed ma l-ikel jew mhux ma l-ikel. Iblaha sħieħa bi ftit ilma. M għandekx tomgħodha, taqsamha jew tfarrakha. Jista jkollok bżonn tieħu Sebivo anqas ta spiss jekk ikollok problemi tal-kliewi. Għid lit-tabib tiegħek jekk għandek, jew qatt kellek, xi problemi tal-kliewi. Kemm għandek iddum tieħu Sebivo Ibqa ħu Sebivo kuljum sakemm jgħidlek it-tabib. M għandekx tibdel id-doża jew tieqaf tieħu Sebivo mingħajr ma tkellem lit-tabib tiegħek. Din il-mediċina hi maħsuba għal trattament fit-tul, u jista' jkun li tibqa' teħodha għal xhur jew snin. It-tabib tiegħek se jiċċekkja regolarment il-kundizzjoni tiegħek biex jara jekk it-trattament hux qed iħalli l-effett mixtieq. Jekk tieħu Sebivo aktar milli suppost Jekk ħadt wisq Sebivo, jew jekk xi ħadd ieħor jieħu l-pilloli tiegħek bi żball, mur għand it-tabib jew l- isptar għall-parir minnufih. Ħu l-pakkett tal-pilloli miegħek u wrieh lit-tabib tiegħek. Jekk tinsa tieħu Sebivo - Jekk tinsa tieħu Sebivo, ħudha malli tiftakar u imbagħad ħu d-doża li jmiss fil-ħin tas-soltu. - Madankollu, jekk ikun sa 4 sigħat qabel id-doża tiegħek li jmiss, aqbeż id-doża li nsejt u ħu dik li jmiss fil-ħin tas-soltu. M għandekx tieħu doża doppja biex tpatti għal kull pillola li tkun insejt tieħu. Jekk tagħmel hekk, ikollok riskju akbar li tħoss effetti sekondarji mhux mixtieqa. Staqsi lit-tabib jew spiżjar tiegħek jekk m intix ċert/a x għandek tgħamel. 53

54 Jekk tieqaf tieħu Sebivo Jekk twaqqaf it-trattament bis-sebivo, ir-riżultat jista jkun li l-infezzjoni tiegħek tal-epatite B tmur għall-agħar, jiġifieri l-progressjoni tal-marda u tar-riżultati anormali tat-test (żieda fit-tagħbija virali, żieda fl-alt). Twaqqafx Sebivo sakemm ma jgħidlekx it-tabib tiegħek. Waqt li tkun qed tieħu s- Sebivo, żgura li Sebivo ma jispiċċalekx. It-tabib tiegħek isegwi saħħtek u jagħmel regolarment testijiet tad-demm biex jeżamina fwiedek wara li twaqqaf il-kura bis-sebivo minħabba li l-infezzjoni tiegħek tal-epatite B tista tmur għall-agħar jew tisfa serja ħafna wara li jieqaf it-trattament. Għarraf lit-tabib tiegħek immedjatament dwar sintomi ġodda jew mhux tas-soltu li inti tinnota wara li twaqqaf it-trattament. Jekk għandek aktar mistoqsijiet dwar l-użu ta din il-mediċina, staqsi lit-tabib jew lill-ispiżjar tiegħek. 4. Effetti sekondarji possibbli Bħal kull mediċina oħra, din il-mediċina tista tikkawża effetti sekondarji, għalkemm ma jidhrux f kulħadd. Xi effetti sekondarji jistgħu jkunu serji: - Dgħjufija jew uġigħ persistenti fil-muskoli - Titrix, tnemnim, uġigħ u/jew sensazzjoni ta ħruq fid-dirgħajn u/jew fir-riġlejn Jekk tħoss xi waħda minn dawn, sejjaħ lit-tabib tiegħek immedjatament. Sebivo jista wkoll jikkawża effetti sekondarji oħra: Komuni (jista jaffettwa minn persuna sa 10 persuni) - Sturdament, uġigħ ta ras - Sogħla - Dijarea, tħossok imdardar (tqalligħ), uġigħ fl-istonku (fl-addome) - Raxx tal-ġilda - Għeja - Riżultati tat-testijiet tad-demm jkunu juru livelli għoljin ta xi enzimi tal-fwied (eż. ALT, AST), amylase, lipase jew creatine kinase Effetti (jista jaffettwa minn persuna sa 100 persuna) - Uġigħ fil-ġogi - Dgħjufija fil-muskoli persistenti jew uġigħ fil-muskoli (mijopatija/mijożite), bugħawwieġ - Uġigħ fid-dar, għonq jew l fuq mill-ġenbejn - Titrix, tnemnim, uġigħ u/jew sensazzjoni ta ħruq fid-dirgħajn u/jew fir-riġlejn jew mad-dawra tal-ħalq - Uġigħ fin-naħa t isfel tad-dar jew ġenbejn li jista jinfirex għar-riġel (xatka) - Disturb fit-togħma - Tħoss li ma tkunx tajjeb (Tħoss telqa) Rari (jista' jaffettwa minn persuna sa 1,000 persuna) - Lactic acid żejjed fid-demm (aċidożi lattika) - Dikompożizzjoni tal-muskoli (rabdomijoliżi) Rappurtar tal-effetti sekondarji Jekk ikollok xi effett sekondarju, kellem lit-tabib jew lill-ispiżjar tiegħek. Dan jinkludi xi effett sekondarju possibbli li mhuwiex elenkat f dan il-fuljett. Tista wkoll tirrapporta effetti sekondarji direttament permezz tas-sistema ta rappurtar nazzjonali mniżżla f Appendiċi V. Billi tirrapporta l- effetti sekondarji tista tgħin biex tiġi pprovduta aktar informazzjoni dwar is-sigurtà ta din ilmediċina. 54

55 5. Kif taħżen Sebivo Żomm din il-mediċina fejn ma tidhirx u ma tintlaħaqx mit-tfal. Tużax din il-mediċina wara d-data ta meta tiskadi li tidher fuq il-kartuna wara JIS. Id-data ta meta tiskadi tirreferi għall-aħħar ġurnata ta dak ix-xahar. Dan il-prodott mediċinali m għandux bżonn ħażna speċjali. Tużax din il-mediċina jekk il-pakkett ikun danneġġat jew juri sinjali ta tbagħbis. Tarmix mediċini mal-ilma tad-dranaġġ jew mal-iskart domestiku. Staqsi lill-ispiżjar tiegħek dwar kif għandek tarmi mediċini li m għandekx tuża. Dawn il-miżuri jgħinu għall-protezzjoni tal-ambjent. 6. Kontenut tal-pakkett u informazzjoni oħra X fih Sebivo - Is-sustanza attiva hi telbivudine. Kull pillola fiha 600 mg telbivudine. - Is-sustanzi mhux attivi l-oħra huma: cellulose, microcrystalline; povidone; sodium starch glycolate; silica, colloidal anhydrous; magnesium stearate; hypromellose; titanium dioxide (E171); talc; macrogol. Kif jidher Sebivo u l-kontenut tal-pakkett Il-pilloli miksija b rita ta Sebivo huma bojod jagħtu ħarira fl-isfar, ovali, pilloli miksija b rita b LDT ittimbrata fuq naħa. Il-pilloli miksija b rita Sebivo jiġu f pakketti ta 28 jew 98 pillola. Jista jkun li mhux il-pakketti kollha jkunu għal skop kummerċjali f pajjiżek. Detentur tal-awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 L-Irlanda Manifattur Novartis Pharma GmbH Roonstrasse Nürnberg Il-Ġermanja 55

56 Għal kull tagħrif dwar din il-mediċina, jekk jogħġbok ikkuntattja lir-rappreżentant lokali tad-detentur tal-awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq: België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: България Novartis Pharma Services Inc. Тел.: Česká republika Novartis s.r.o. Tel: Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: Eesti Novartis Pharma Services Inc. Tel: Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: France Novartis Pharma S.A.S. Tél: Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel Ireland Novartis Ireland Limited Tel: Ísland Vistor hf. Sími: Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: Lietuva Novartis Pharma Services Inc. Tel: Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: Magyarország Novartis Hungária Kft. Pharma Tel.: Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: Norge Novartis Norge AS Tlf: Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)

57 Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: Latvija Novartis Pharma Services Inc. Tel: Sverige Novartis Sverige AB Tel: United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: Dan il-fuljett kien rivedut l-aħħar f Sorsi oħra ta informazzjoni Informazzjoni dettaljata dwar din il-mediċina tinsab fuq is-sit elettroniku tal-aġenzija Ewropea għall- Mediċini 57

58 Fuljett ta tagħrif: Informazzjoni għall-utent Sebivo 20 mg/ml soluzzjoni orali Telbivudine Aqra sew dan il-fuljett kollu qabel tibda tieħu din il-mediċina peress li fih informazzjoni importanti għalik. - Żomm dan il-fuljett. Jista jkollok bżonn terġa taqrah. - Jekk ikollok aktar mistoqsijiet, staqsi lit-tabib jew lill-ispiżjar tiegħek. - Din il-mediċina ġiet mogħtija lilek biss. M għandekx tgħaddiha lil persuni oħra. Tista tagħmlilhom il-ħsara anke jekk għandhom l-istess sinjali ta mard bħal tiegħek. - Jekk ikollok xi effett sekondarju kellem lit-tabib jew lill-ispiżjar tiegħek. Dan jinkludi xi effett sekondarju possibbli li mhuwiex elenkat f dan il-fuljett. Ara sezzjoni 4. F dan il-fuljett: 1. X inhu Sebivo u għalxiex jintuża 2. X għandek tkun taf qabel ma tieħu Sebivo 3. Kif għandek tieħu Sebivo 4. Effetti sekondarji possibbli 5. Kif taħżen Sebivo 6. Kontenut tal-pakkett u informazzjoni oħra 1. X inhu Sebivo u gћalxiex jintuża Sebivo fih is-sustanza attiva telbivudine. Sebivo jagħmel parti minn grupp ta mediċini magħrufin bħala mediċini antivirali, li jintużaw biex jikkuraw infezzjonijiet ikkawżati minn viruses. Sebivo jintuża għal kura ta adulti li jsofru minn epatite B. Wieħed għandu jikkunsidra li jibda t- trattament b Sebivo biss meta mhuwiex possibbli jew xieraq li tintuża mediċina alternattiva li għalija l-virus tal-epatite B għandu anqas ċans li jiżviluppa reżistenza. It-tabib tiegħek se jiddeċiedi liema trattamnet jgħodd l-aktar għalik. Epatite B hija kkawżata b infezzjoni mill-virus ta l-epatite B, li jimmultiplika fil-fwied u jikkawża ħsara fil-fwied. Il-kura b Sebivo tnaqqas l-ammont ta virus ta l-epatite B mill-ġisem billi jinblokka t- tkattir tagħha, u b hekk titnaqqas il-ħsara fil-fwied u titjieb il-funzjoni tal-fwied. 58

59 2. X'għandek tkun taf qabel ma tieħu Sebivo Tiħux Sebivo - jekk inti allerġiku għal telbivudine jew għal xi sustanza oħra ta din il-mediċina (imniżżla fissezzjoni 6). - jekk inti qed tiġi kkurat b peligat jew b interferon alfa standard (ara Meta tieħu mediċini oħra ). Jekk dan jgħodd għalik, tiħux Sebivo. Kellem lit-tabib tiegħek. Twissijiet u prekawzjonijiet Kellem lit-tabib tiegħek qabel tieħu Sebivo: - jekk għandek jew kellek xi problemi bil-kliewi. It-tabib tiegħek jista jordna li jsirulek testijiet tal-laboratorju biex jara jekk il-kliewi hux qed jaħdmulek tajjeb qabel u waqt il-kura. Skond irriżultati ta dawn it-testijiet, it-tabib tiegħek jista jagħtik parir biex tbiddel kemm il-darba tieħu Sebivo ħdu aktar jew anqas ta spiss kif jixraq. - jekk tbati minn ċirrożi tal-fwied (kundizzjoni serja li tikkawża ċikatriċi tal-fwied). F dan ilkaż it-tabib tiegħek ikun irid iżommok taħt osservazzjoni aktar mill-qrib. - jekk kellek trapjant tal-fwied. - jekk qed tieħu xi mediċini li jistgħu jikkawżaw problemi fil-muskoli (kellem lit-tabib jew spiżjar tieghek jekk m intix ċert/a). - jekk int infettat bl-hiv, epatite C jew D, jew jekk qed tingħata kura b xi mediċini antivirali. Jekk xi wieħed minn dawn jgħodd għalik, għid lit-tabib tiegħek qabel tieħu Sebivo. Inti u tieħu Sebivo: - Sebivo jista jikkawża dgħjufija tal-muskoli jew uġigħ fil-muskoli (mijopatija) persistenti u mingħajr spjegazzjoni. Is-sintomi fil-muskoli jistgħu jkomplu jfeġġu u jsiru serji, fejn xi kultant jistgħu jwasslu għal diżintegrazzjoni tal-muskolu (rabdomijolosi) li tista tikkawża ħsara filkliewi. - Xi minn daqqiet Sebivo jista jinduċi titrix, tnemnim, uġigħ u/jew sensazzjonijiet ta ħruq fiddirgħajn u/jew ir-riglejn (newropatija periferali). Jekk tħoss xi wieħed minn dawn is-sintomi waqt il-kura tiegħek b Sebivo, sejjaħ lit-tabib tiegħek immedjatament. Effetti sekondarji oħra ta din it-tip ta mediċina Sebivo jista jikkawża eċċess ta lactic acid fid-demm (aċidożi lattika) li normalment hu assoċjat ma tkabbir tal-fwied (epatomegalija). Aċidożi lattika huwa effett sekondarju rari imma serju li jista f xi każijiet ikun fatali. It-tabib tiegħek jieħu ħsiebek regolarment waqt li tkun qed tieħu s-sebivo. Jekk tħoss uġigħ fil-muskoli, uġigħ sever u persistenti fl-istonku bi tqalligħ u rimettar, problemi severi u persistenti biex tieħu n-nifs, għeja jew skonfort addominali waqt li tkun qed tieħu Sebivo, sejjaħ littabib tiegħek immedjatament. Xi persuni jista jkollhom sintomi tal-epatite serji ħafna meta jieqfu jieħdu mediċini bħal Sebivo. Ittabib tiegħek se jsegwi saħħtek u jagħmillek testijiet tad-demm b mod regolari biex jiċċekkjalek ilfwied wara li inti twaqqaf il-kura b Sebivo. Għid lit-tabib tiegħek immedjatament dwar kull sintomu ġdid jew mhux tas-soltu li inti tinnota wara li twaqqaf il-kura (ara Jekk tieqaf tieħu Sebivo f sezzjoni 3 ta dan il-fuljett). Ħu ħsieb sabiex ma tinfettax nies oħrajn Anke jekk tieħu Sebivo, xorta waħda tista tinfetta nies oħra bil-virus ta l-epatite B (HBV) permezz ta kuntatt sesswali jew b kuntatt ma demm kontaminat jew fluwidi tal-ġisem. Jekk ikollok att sesswali ma xi ħadd li mhuwiex immuni għal epatite B, dejjem uża kondom u evita kull skambju ieħor ta' fluwidi tal-ġisem. Qatt m għandek tislef labar tas-siringi. Qatt m għandek tislef affarjiet personali tiegħek li jista jkollhom id-demm jew fluwidi tal-ġisem fuqhom, bħal xkupilji tas-snien jew xfafar tal-leħja. Hemm tilqima sabiex jiġu evitati infezzjonijiet b HBV. 59

60 Tfal u adolexxenti Sebivo mhux rakkomandat għall-użu fi tfal u adoloxxenti. Mediċini oħra u Sebivo Għid lit-tabib jew lill-ispiżjar tiegħek jekk qed tieħu, ħadt dan l-aħħar jew tista tieħu xi mediċina oħra. It-tabib jew spiżjar tiegħek għandhom bżonn ikunu jafu dwar il-mediċini l-oħra għax xi mediċini jistgħu jeffettwaw il-kliewi tiegħek u dan għaliex Sebivo joħroġ mill-ġisem permezz tal-kliewi flawrina. Tiħux Sebivo jekk inti qed tieħu pegilat jew interferon alfa standard (ara Tiħux Sebivo ), minħabba li meta qed tħallat flimkien dawn il-mediċini jista jiżdied ir-riskju li inti tiżviluppa newropatija periferali (titrix, tingiż, u/jew sensazzjoni ta ħruq fid-dirgħajn u/jew fir-riġlejn). Għid lit-tabib jew lillispiżjar tiegħek jekk inti qed tiġi kkurat b interferon. Tqala u treddigħ - M għandekx tuża Sebivo waqt it-tqala sakemm ma jkunx irrikmandahielek it-tabib tiegħek. Jekk inti tqila, taħseb li tista tkun tqila jew qed tippjana li jkollok tarbija, itlob il-parir tat-tabib tiegħek qabel tieħu din il-mediċina. It-tabib tiegħek se jiddiskuti miegħek ir-riskji li jista jkun hemm meta tieħu Sebivo waqt it-tqala. - Jekk għandek epatite B u ħriġt tqila, tkellem mat-tabib tiegħek dwar l-aħjar mod kif tista tipproteġi it-tarbija tiegħek. Sebivo jista jnaqqas ir-riskju li tgħaddi l-virus ta l-epatite B littarbija li għada ma twelditx jekk jittieħed flimkien ma immunoglobulini għall-epatite B u vaċċin tal-epatite B. - M għandekx tredda waqt il-kura b Sebivo. Tkellem mat-tabib tiegħek jekk qed tredda. Sewqan u tħaddim ta magni Sebivo għandu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Jekk tħossok stordut waqt li qed tieħu din il-mediċina, issuqx vettura u tuża ebda għodda jew magna. Sebivo fih is-sodium Is-soluzzjoni orali ta Sebivo fiha bejn wieħed u ieħor 47 mg ta sodium għal kull doża ta 600 mg (30 ml). Jekk inti qiegħed/qiegħda fuq dieta b sodium ikkontrollat, staqsi lit-tabib tiegħek għall-parir. 3. Kif gћandek tieћu Sebivo Dejjem għandek tieħu din il-mediċina skont il-parir eżatt tat-tabib jew l-ispiżjar tiegħek. Iċċekkja mattabib jew mal-ispiżjar tiegħek jekk ikollok xi dubju. Kemm għandek tieħu Sebivo Id-doża rakkomandata ta Sebivo hija 30 ml ta soluzzjoni orali (600 mg telbivudine) darba kuljum. Hu Sebivo bejn wieħed u ieħor fl-istess ħin kuljum. Huwa jista jittieħed mal-ikel jew mingħajru. Għal istruzzjonijiet sħaħ dwar kif għandek tieħu Sebivo, ara s-sezzjoni Istruzzjonijiet dwar l-użu fi tmiem dan il-fuljett. Neħħi t-tazza tad-doża u iftaħ il-flixkun. Bilmod u bl-attenzjoni ferragħ s-soluzzjoni mill-flixkun għal ġot-tazza tad-doża sakemm tilħaq il-livell tal-ammont preskritt. Ibla il-kontenut kollu tat-tazza taddoża immedjatament. Jekk inti ma tistax tkejjel b mod preċiż, l-ammont preskritt, billi tuża t-tazza tad-doża biss, inti għandek tuża s-siringa tal-ħalq. Istruzzjonijiet iddettaljati dwar kif tużaha qed jingħataw fis-sezzjoni Istruzzjonijiet dwar l-użu. 60

61 Id-doża tiegħek tista titnaqqas jekk għandek problemi fil-kliewi. Għid lit-tabib tiegħek jekk għandek, jew qatt kellek, problemi fil-kliewi. Kemm għandek iddum tieħu Sebivo Ibqa ħu Sebivo kuljum sakemm jgħidlek it-tabib. M għandekx tibdel id-doża jew tieqaf tieħu Sebivo mingħajr ma tkellem lit-tabib tiegħek. Din il-mediċina hi maħsuba għal trattament fit-tul, u jista' jkun li tibqa' teħodha għal xhur jew snin. It-tabib tiegħek se jiċċekkja regolarment il-kundizzjoni tiegħek biex jara jekk it-trattament hux qed iħalli l-effett mixtieq. Jekk tieħu Sebivo aktar milli suppost Jekk ħadt wisq Sebivo, jew jekk xi ħadd ieħor jieħu s-soluzzjoni orali tiegħek bi żball, mur għand ittabib jew l-isptar għall-parir minnufih. Ħu l-pakkett miegħek u wrieh lit-tabib tiegħek. Jekk tinsa tieħu Sebivo - Jekk tinsa tieħu Sebivo, ħudha malli tiftakar u imbagħad ħu d-doża li jmiss fil-ħin tas-soltu. - Madankollu, jekk ikun sa 4 sigħat qabel id-doża tiegħek li jmiss, aqbeż id-doża li nsejt u ħu dik li jmiss fil-ħin tas-soltu. M għandekx tieħu doża doppja biex tpatti għal kull doża li tkun insejt tieħu. Jekk tagħmel hekk, ikollok riskju akbar li tħoss effetti sekondarji mhux mixtieqa. Staqsi lit-tabib jew spiżjar tiegħek jekk m intix ċert/a x għandek tgħamel. Jekk tieqaf tieħu Sebivo Jekk twaqqaf it-trattament bis-sebivo, ir-riżultat jista jkun li l-infezzjoni tiegħek tal-epatite B tmur għall-agħar, jiġifieri l-progressjoni tal-marda u tar-riżultati anormali tat-test (żieda fit-tagħbija virali, żieda fl-alt). Twaqqafx Sebivo sakemm ma jgħidlekx it-tabib tiegħek. Waqt li tkun qed tieħu s- Sebivo, żgura li Sebivo ma jispiċċalekx. It-tabib tiegħek isegwi saħħtek u jagħmel regolarment testijiet tad-demm biex jeżamina fwiedek wara li twaqqaf il-kura bis-sebivo minħabba li l-infezzjoni tiegħek tal-epatite B tista tmur għall-agħar jew tisfa serja ħafna wara li jieqaf it-trattament. Għarraf lit-tabib tiegħek immedjatament dwar sintomi ġodda jew mhux tas-soltu li inti tinnota wara li twaqqaf it-trattament. Jekk għandek aktar mistoqsijiet dwar l-użu ta din il-mediċina, staqsi lit-tabib jew lill-ispiżjar tiegħek. 4. Effetti sekondarji possibbli Bħal kull mediċina oħra, din il-mediċina tista tikkawża effetti sekondarji, għalkemm ma jidhrux f kulħadd. Xi effetti sekondarji jistgħu jkunu serji: - Dgħjufija jew uġigħ persistenti fil-muskoli - Titrix, tnemnim, uġigħ u/jew sensazzjoni ta ħruq fid-dirgħajn u/jew fir-riġlejn Jekk tħoss xi waħda minn dawn, sejjaħ lit-tabib tiegħek immedjatament. Sebivo jista wkoll jikkawża effetti sekondarji oħra: Komuni (jista jaffettwa minn persuna sa 10 persuni) - Sturdament, uġigħ ta ras - Sogħla - Dijarea, tħossok imdardar (tqalligħ), uġigħ fl-istonku (fl-addome) - Raxx tal-ġilda - Għeja - Riżultati tat-testijiet tad-demm jkunu juru livelli għoljin ta xi enzimi tal-fwied (eż. ALT, AST), amylase, lipase jew creatine kinase 61

62 Effetti (jista jaffettwa minn persuna sa 100 persuna) - Uġigħ fil-ġogi - Dgħjufija fil-muskoli persistenti jew uġigħ fil-muskoli (mijopatija/mijożite), bugħawwieġ - Uġigħ fid-dar, għonq jew l fuq mill-ġenbejn - Titrix, tnemnim, uġigħ u/jew sensazzjoni ta ħruq fid-dirgħajn u/jew fir-riġlejn jew mad-dawra tal-ħalq - Uġigħ fin-naħa t isfel tad-dar jew ġenbejn li jista jinfirex għar-riġel (xatka) - Disturb fit-togħma - Tħoss li ma tkunx tajjeb (Tħoss telqa) Rari (jista' jaffettwa minn persuna sa 1,000 persuna) - Lactic acid żejjed fid-demm (aċidożi lattika) - Dikompożizzjoni tal-muskoli (rabdomijoliżi) Rappurtar tal-effetti sekondarji Jekk ikollok xi effett sekondarju, kellem lit-tabib jew lill-ispiżjar tiegħek. Dan jinkludi xi effett sekondarju possibbli li mhuwiex elenkat f dan il-fuljett. Tista wkoll tirrapporta effetti sekondarji direttament permezz tas-sistema ta rappurtar nazzjonali mniżżla f Appendiċi V. Billi tirrapporta l- effetti sekondarji tista tgħin biex tiġi pprovduta aktar informazzjoni dwar is-sigurtà ta din ilmediċina. 5. Kif taħżen Sebivo Żomm din il-mediċina fejn ma tidhirx u ma tintlaħaqx mit-tfal. Tużax din il-mediċina wara d-data ta meta tiskadi li tidher fuq il-kartuna u t-tikketta tal-flixkun. Iddata ta meta tiskadi tirreferi għall-aħħar ġurnata ta dak ix-xahar. Taħżinx f temperatura l fuq minn 30 C. Tagħmlux fil-friża. Uża fi żmien xahrejn minn meta tiftaħ il-flixkun. Tarmix mediċini mal-ilma tad-dranaġġ jew mal-iskart domestiku. Staqsi lill-ispiżjar tiegħek dwar kif għandek tarmi mediċini li m għandekx tuża. Dawn il-miżuri jgħinu għall-protezzjoni tal-ambjent. 6. Kontenut tal-pakkett u informazzjoni oħra X fih Sebivo - Is-sustanza attiva hi telbivudine. 30 ml ta soluzzjoni orali fiha 600 mg telbivudine. - Is-sustanzi mhux attivi l-oħra huma: benzoic acid, sodium saccharin, passion fruit flavouring, sodium hydroxide, citrc acid anhydrous, ilma. Kif jidher Sebivo u l-kontenut tal-pakkett Is-soluzzjoni orali Sebivo 20 mg/ml hija fornuta bħala 300 ml ta soluzzjoni trasparenti, minn bla kulur sa safra ċara fi flixkun tal-ħġieġ kannella b għatu abjad tal-polypropylene li ma jinfetaħx mittfal, inkluż disk tal-polyethylene li tisiġilla u ċirku ta garanzija. Il-pakkett fih tazza tad-doża magħmula mill-polypropylene mmarkata bi gradi ta kejl ibbuzzat il barra minn 5 ml sa 30 ml b żidiet ta 5 ml u siringa tal-ħalq tal-polypropylene bi gradi ta kejl minn 1 ml sa 10 ml b żidiet ta 0.5 ml. Detentur tal-awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 L-Irlanda 62

63 Manifattur Novartis Pharma GmbH Roonstrasse Nürnberg Il-Ġermanja Għal kull tagħrif dwar din il-mediċina, jekk jogħġbok ikkuntattja lir-rappreżentant lokali tad-detentur tal-awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq: België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: България Novartis Pharma Services Inc. Тел.: Česká republika Novartis s.r.o. Tel: Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: Eesti Novartis Pharma Services Inc. Tel: Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: France Novartis Pharma S.A.S. Tél: Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel Ireland Novartis Ireland Limited Tel: Lietuva Novartis Pharma Services Inc. Tel: Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: Magyarország Novartis Hungária Kft. Pharma Tel.: Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: Norge Novartis Norge AS Tlf: Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel:

64 Ísland Vistor hf. Sími: Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: Latvija Novartis Pharma Services Inc. Tel: Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0) Sverige Novartis Sverige AB Tel: United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: Dan il-fuljett kien rivedut l-aħħar f Sorsi oħra ta informazzjoni Informazzjoni dettaljata dwar din il-mediċina tinsab fuq is-sit elettroniku tal-aġenzija Ewropea għall- Mediċini 64

65 ISTRUZZJONIJIET DWAR L-UŻU Jekk jogħġbok aqra sew dawn l-istruzzjonijiet biex tkun taf kif għandek tuża s-soluzzjoni kif suppost. 1. Il-flixkun li fih is-soluzzjoni orali. 2. Għatu bil-kamin li ma jinfetaħx mit-tfal b ċirku ta garanzija. Dejjem agħlaq il-flixkun bl-għatu wara li tużah. 3. Tazza tad-doża orali biex tkejjel id-doża. Dejjem erġa poġġi t-tazza lura fuq it-tapp wara li tużaha u taħsilha. 4. Siringa tal-ħalq biex tkejjel dożi li ma jistgħux jitkejlu bl-eżatt meta tuża t-tazza. Kif tipprepara doża tal-mediċina meta tuża t-tazza 1. Neħħi t-tazza tad-doża. 2. Filwaqt li tagħfas l-isfel (2a) dawwar l-għatu li ma jinfetaħx mit-tfal (2b) lejn in-naħa tax-xellug biex tiftaħ il-flixkun. 3. Qabel ma tferragħ xi soluzzjoni fit-tazza, jekk jogħġbok iċċekkja l-pożizzjoni tal-marka sa fejn suppost timla biex tevita l-ħela jew li twaqqa. Waqt li żżomm it-tazza bi dritt għajnejk, b attenzjoni u bilmod ferragħ l-ammont ta soluzzjoni preskritta minn ġol-flixkun għal ġot-tazza tad-doża sakemm is-soluzzjoni tmiss man-naħa ta fuq tal-marka sa fejn suppost timla. Nota: Jekk l-ammont li tferragħ fit-tazza jaqbeż id-doża li hemm bżonn, armi ż-żejjed fis-sink. Terġax tferrgħu lura ġol-flixkun. 4. Ixrob is-soluzzjoni jew agħtiha lill-pazjent immedjatament. 5. Agħlaq il-flixkun billi tpoġġi l-għatu lura fuq il-flixkun u tissikka sewwa l-kamin. 65

66 6. Laħlaħ it-tażża tad-doża bl-ilma mill-ewwel. 7. Neħħi l-ilma minn ġot-tazza tad-doża, imsaħha b tixu nadifa u erġa poġġiha lura fuq l-għatu tal-flixkun. Kif tipprepara doża ta 6 ml meta tuża s-siringa tal-ħalq 1. Neħħi t-tazza tad-doża. 2. Filwaqt li tagħfas l-isfel (2a) dawwar l-għatu li ma jinfetaħx mit-tfal (2b) lejn in-naħa tax-xellug biex tiftaħ il-flixkun. 3. Qabel ma tferra xi soluzzjoni fit-tazza, jekk jogħġbok iċċekkja l-pożizzjoni tal-marki ta 5 u 10 ml biex tevita l-ħela jew li twaqqa. Waqt li żżomm it-tazza bi dritt għajnejk, b attenzjoni u bil-mod ferra is-soluzzjoni preskritta minn ġolflixkun għal ġot-tazza sakemm is-soluzzjoni tasal bejn wieħed u ieħor fin-nofs bejn il-marka ta 5 ml u 10 ml. 4. Iġbed is-soluzzjoni kollha minn ġot-tazza għal ġossiringa. 5. Dawwar is-siringa tipponta l fuq u mejjilha ftit biex il-bżieżaq tal-arja jitilgħu fil-wiċċ. 6. Imbotta l-planġer b attenzjoni u bil-mod biex tneħħi l-arja sakemm tiġi tidher qatra ta soluzzjoni. 66

67 7. Żomm is-siringa fuq it-tazza. 8. Imbotta l-planġer bil-mod u b attenzjoni sakemm issoluzzjoni tasal sal-marka ta 6 ml. 9. Ibla s-soluzzjoni immedjatament, direttament minn ġos-siringa. 10. Armi s-soluzzjoni li jkun għad fadal fit-tazza, fissink. Terġax tferragħha lura ġol-flixkun minħabba li dan jista jikkawża kontaminazzjoni. 11. Agħlaq il-flixkun sewwa. 12. Laħlaħ it-tazza u s-siringa b ilma nadif. 13. Ixxotta t-tazza, b tixu nadifa u erġa poġġiha lura fuq l-għatu tal-flixkun. 14. Ħalli s-siringa xi mkien għall-arja biex tinxef waħidha u erfagħha mal-flixkun. 67