ANNESS I SOMMARJU TAL-KARATTERISTIĊI TAL-PRODOTT

Transcript

1 ANNESS I SOMMARJU TAL-KARATTERISTIĊI TAL-PRODOTT

2 1. ISEM TAL-PRODOTT MEDIĊINALI Diacomit 250 mg kapsuli iebsin 2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA Kull kapsula fiha 250 mg ta stiripentol. Sustanzi mhux attivi: 0.16 mg sodium għal kull kapsula. Għal-lista kompleta ta sustanzi mhux attivi, ara sezzjoni GĦAMLA FARMAĊEWTIKA Kapsuli iebsin Daqs 2, kapsula roża 4. TAGĦRIF KLINIKU 4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi Diacomit huwa indikat biex jintuża flimkien ma clobazam u valproate bħala terapija miżjuda għal aċċessjonijiet toniċi-kloniċi ġeneralizzati refrattarji f pazjenti b epilessija mijoklonika severa fit-tfulija (SMEI, sindromu ta Dravet) li l-aċċessjonijiet tagħhom m humiex ikontrollati adegwatament b clobazam u valproate. 4.2 Pożoloġija u metodu ta kif għandu jingħata Diacomit għandu jiġi amministrat biss taħt is-superviżjoni ta tabib pedjatriku / newrologu pedjatriku li għandu esperjenza fid-dijanjosi u l-ġestjoni ta epilessija fit-trabi u t-tfal. Il-kapsula għandha tinbela sħiħa b tazza mimlija ilma wara l-ikel. Id-doża ta Diacomit hija kkalkulata skond il-piż korporali b mg/kgs. Id-doża ta kuljum tista tingħata f 2 jew 3 dożi separati kuljum. Il-bidu ta terpaija miżjuda b Diacomit għandu jsir fuq 3 ijiem bl-użu ta dożi li jitilgħu l fuq biex jilħqu d-doża rrakomandata ta 50 mg/kg/kuljum mogħtija flimkien ma clobazam u valproate. Id-doża rakkomandata hija bbażata fuq ir-riżultati disponibbli fi studji kliniċi u kienet l-uniku doża ta Diacomit evalwata fi studji pivitali. (ara, sezzjoni 5.1). M hemmx tagħrif minn studji kliniċi li jissostanza s-sigurtà klinika ta Diacomit li jingħata f dożi ta kuljum ta aktar minn 50 mg/kg/day. M hemm l-ebda tagħrif minn studju kliniku li jissostanza l-użu ta Diacomit bħala monoterapija fis-sindromu ta Dravet. Aġġustamenti fid-doża ta antiepilettiċi oħrajn użati flimkien ma Diacomit Minkejja n-nuqqas ta tagħrif dwar farmakoloġija komprensiva dwar l-effetti potenzjali fuq mediċini, ir-rakkomandazzjonijiet li ġejjin fir-rigward ta modifiċi fid-doża u l-iskedi tad-dożaġġ ta prodotti mediċinali anti-epilettiċi mogħtija flimkien ma Diacomit qed tiġi mogħtija skond l-esperjenza klinia.

3 - Clobazam Fi studji pivitali, meta jinbeda l-użu ta Diacomit, id-doża ta kuljum ta clobazam kienet 0.5 mg/kg/kuljum ġeneralment mogħtija f żewġ dożi maqsuma, darbtejn kuljum. Fil-każ ta sinjali kliniċi ta effetti mhux mixtieqa jew dożaġġ eċċessiv ta clobazam (i.e. ngħas, ipotonja, u irritabbilità fi tfal żgħar), din id-doża ta kuljum kienet imnaqqsa b 25% kull ġimgħa. Żidiet fil-livelli tal-plażma ta madwar tnejn sa tliet darbiet għal clobazam u ta ħames darbiet għal norclobazam rispettivament ġew irrapportati b amministrazzjoni konkomitanti ta Diacomit fi tfal bis-sindromu ta Dravet. - Valproate Il-potenzjal għall-interazzjoni metabolika bejn Diacomit u valproate hija konsidrata modesta u għalhekk, l-ebda modifikazzjoni tad-dożaġġ ta valproate m għandu jkun meħtieġ meta Diacomit jiġi miżjud, ħlief għal raġunijiet ta sigurtà klinika. Fi studji pivitali fil-każ ta reazzjonijiet avversi gastrointestinali bħal ma huma nuqqas t aptit, telf ta piż, id-doża ta kuljum ta valproate kienet imnaqqsa b madwar 30% kull ġimgħa. Riżultati Abnormal ital-laboratorju Fil-każ ta riżultati abnormali fl-għadd tad-demm jew fit-test tal-funzjoni tal-fwied, id-deċizjoni klinika biex jitkompla l-użu jew l-aġġustament tad-doża ta Diacomit flimkien ma l-aġġustament tad-dożi ta clobazam u valproate għandha tiġi magħmula fuq bażi individwali u għandhom jittieħdu in konsiderazzjoni l-benefiċċji u r-riskji kliniċi potenzjali (ara, sezzjoni 4.4). Effetti ta l-ikel Diacomit għandu dejjem jingħata ma l-ikel billi jiddegrada malajr f ambjent aċiduż (e.g. espożizzjoni ta aċidu gastriku fi stonku vojt). Diacomit m għandux jittieħed ma l-ikel jew prodotti tal-ħalib (jogurt, krema tal-ġobon ratba, eċċ.), xorb bl-ilma kkarbonat, meraq tal-frott jew ikel u xorb li fihom il-kaffeina jew theophylline. Effett ta formulazzjoni Il-formulazzjoni fil-qartas għandha C max kemxejn ogħla mill-kapsuli u għalhekk il-formulazzjonijiet mhumiex bijoekwivalenti. Huwa rakkomandat li jekk ikun hemm bżonn ta bidla fil-formulazzjonijiet dan isir taħt superviżjoni klinika, f każ li jinqalgħu problemi ta tollerabilità (ara sezzjoni 5.2). Tfal li għandhom inqas minn 3 snin: L-evalwazzjoni klinika ewlenija ta Diacomit saret fi tfal ta 3 snin jew akbar b SMEI. Id-deċiżjoni klinika għall-użu ta Diacomit fi tfal li għandhom inqas minn 3 snin bi SMEI jeħtieġ li tiġi magħmula fuq bażi individwali u tieħu inkonsiderazzjoni l-benefiċċji u r-riskji potenzjali. F dan il-grupp ta pazjenti iżgħar, it-terapija miżjuda b Diacomit għandha tinbeda biss meta d-djanjożi ta SMEI tkun ġiet klinikament ikkonfermata (ara, sezzjoni 5.1). Hemm dejta ristretta dwar l-użu ta Diacomit f età taħt it-12-il xahar. Pazjenti b indeboliment fil-kliewi u fil-fwied Diacomit mhux rakkomandat biex jintuża f pazjenti li għandhom indeboliment fil-funzjoni tal-fwied u/jew tal-kliewi (ara, sezzjoni 4.4). 4.3 Kontra-indikazzjonijiet Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal xi sustanzi mhux attivi. Storja ta psikosi fil-forma ta episodji ta dilirju. 4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu Carbamazepine, iphenytoin u phenobarbital m għandomx jintużaw ma Diacomit fis-sindromu ta Dravet. Id-dożaġġ ta kuljum ta clobazam u/jew valproate għandu jiġi mnaqqas skond il-bidu ta l-effetti mhux mixtieqa waqt terapija b Diacomit (ara, sezzjoni 4.2).

4 Minħabba l-frekwenza ta reazzjonijiet avversi gastrointestinali għat-trattament b Diacomit u valproate (anoressja, telf t aptit, dardir, remettar), ir-rata ta l-iżvilupp tat-tfal taħt din il-kombinazzjoni tattrattament għandha tkun sorveljata bir-reqqa. In-newtropenja tista tkun assoċjata ma l-amministrazzjoni ta Diacomit, clobazam u valproate. L-għadd tad-demm għandu jiġi assessjat qabel il-bidu ta trattament b Diacomit. L-għadd tad-demm għandu jiġu ċċekkjat kull 6 xhur, sakemm ma jkunx klinikament indikat b mod ieħor. Il-funzjoni tal-fwied għandha tiġi assessjata qabel ma jinbeda trattament b Diacomit. Il-funzjoni tal-fwied għandha tiġi ċċekkjata kull 6 xhur, sakemm ma jkunx klinikament indikat b mod ieħor. Fin-nuqqas ta tagħrif kliniku speċifiku f pazjenti li għandhom il-funzjoni tal-fwied jew tal-kliewi indeboliti, Diacomit mhux rakkomandat għal użu f pazjenti li għandhom indeboliment fil-funzjoni tal-fwied u/jew tal-kliewi. Stiripentol huwa inibitur ta l-enzimi CYP2C19, CYP3A4 u CYP2D6 u jista jżid bil-bosta l-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta mediċini metabolizzati minn dawn l-enżimi u jżid ir-riskju ta reazzjonijiet avversi (ara, sezzjoni 4.5). Studji in vitro issuġġerixxew li l-metaboliżmu ta fażi 1 ta stiripentol hu katalizzat minn CYP1A2, CYP2C19 u CYP3A4 u possibbilment minn enzimi oħrajn. L-attenzjoni hi rakkomandata meta tħallat stiripentol ma mediċini oħrajn li jinibixxu jew jinduċu wieħed jew aktar minn dawn l-enzimi. L-istudji kliniċi pivitali ma inkludewx tfal taħt it-3 snin. B konsegwenza t hekk, huwa rakkomandat li tfal ta etajiet ta bejn 6 xhur u 3 snin ikunu sorveljati bir-reqqa waqt li jkunu fuq terapija b Diacomit. 4.5 Prodotti mediċinali oħra li ma jaqblux ma dan il-prodott u affarjiet oħra li jistgħu jibdlu l-effett farmaċewtiku tal-prodott Interazzjonijiet potenzjali ta prodotti mediċinalili jolqtu lil stiripentol L-influwenza ta prodotti mediċinali antiepilettiċi oħra fuq il-farmakokinetiċi ta stiripentol mhix stabbilita sew. L-impatt fuq il-metaboliżmu ta stiripentol minn macrolides u mediċini kontra l-fungu tat-tip azole, li huma magħrufa bħala inibituri ta CYP3A4 u sottostrati ta l-istess enzima mhuwiex magħruf. Hekk ukoll l-effett ta stripentol fuq il-metaboliżmu tagħhom mhuwiex magħruf. Studji in vitro issuġġerixxew li l-metaboliżmu ta fażi 1 ta stiripentol hu katalizzat minn CYP1A2, CYP2C19 u CYP3A4 u possibbilment minn enzimi oħrajn. L-attenzjoni hi rakkomandata meta tħallat stiripentol ma mediċini oħrajn li jinibixxu jew jinduċu wieħed jew aktar minn dawn l-enzimi. L-effett ta stiripentol fuq enżimi ta cytochrome P450. Ħafna minn dawn l-interazzjonijiet ġew ikkonfermati parzjalment minn studji in vitro u provi kliniċi. Iż-żieda fil-livelli ta stat fiss kostanti bl-użu kkombinat ta Diacomit, valproate, u clobazam huwa simili fl-adulti u fit-tfal, għalkemm l-varjabilità bejn l-individwi hija kbira. F konċentrazzjonijiet terapewtiċi, stiripentol jinibixxi sinifikattivament bosta iżoenzimi CYP450, per eżempju, CYP2C19, CYP2D6 u CYP3A4. Bħala riżultat, l-interazzjonijiet farmakokinetiċi ta oriġini metabolika ma mediċini oħra jistgħu jkunu mistennija. Dawn l-interazzjonijiet jistgħu jirriżultaw fl-livelli sistemiċi miżjuda ta dawn is-sustanzi attivi li jistgħu jirriżultaw f effetti farmakoloġiċi mqawwija u għal żieda fl-effetti mhux mixtieqa u reazzjonijiet avversi. Għandha tintuża l-kawtela jekk ċirkostanzi kliniċi jeħtieġu li stiripentol jiġi kkombinat ma mediċini metabolizzati minn CYP2C19 (e.ż. citalopram, omeprazole) jew CYP3A4 (e.ż. inibituri HIV protease, antistaminiċi bħal astemizole, chlorpheniramine, imblokkaturi tal-kanali tal-kalċju, statins, kontraċettivi orali, kodeina) minħabba r-riskju akbar ta reazzjonijiet avversi (ara aktar f din is-sezzjoni għal mediċini antiepilettiċi). Sorveljanza tal-konċentrazzjonijiet tal-plażma jew effetti avversi hija rrakkomandata. Aġġustament fid-doza jista jkun meħtieġ.

5 Għandha tiġi evitata l-amministrazzjoni konkomitanti ma sottostrati CYP3A4 b indiċi terapewtiċi dojoq minħabba r-riskju bil-bosta miżjud ta effetti avversi serji. Dejta fuq il-potenzjal ta inibizzjoni ta CYP1A2 hija ristretta, u għaldaqstant, interazzjonijiet ma theophylline u kaffeina ma jistgħux jiġu esklużi. L-użu flimkien ma stiripentol mhuwiex irrakomandat. Din it-twissija mhix biss ristretta għal prodotti mediċinali iżda ukoll għal għadd konsiderevoli ta ikel u prodotti ta nutriment immirati lejn it-tfal, bħal ma huma xarbiet tal-kola, li fihom kwantitajiet sinifikattivi ta kaffeina jew ċikkulata, u traċċi ta ammonti ta theophylline. Peress li stiripentol jinibixxi CYP2D6 in vitro f konċentrazzjonijiet li huma miksuba klinikament fil-plażma, mediċini li huma metabolizzati minn din l-iżoenzima bħal: imblokkaturi-beta (propranolol, carvedilol, timolol), antidepressanti (fluoxetine, paroxetine, sertraline, imipramine, clomipramine), antipsikotiċi (haloperidol), analġesici (codeine, dextromethorphan, tramadol) jistgħu jkunu suġġetti għal interazzjonijiet metaboliċi ma stiripentol. Aġġustament fid-doża jista jkun meħtieġ għal mediċini metabolizzati minn CYP2D6 u li għandhom doża ttitrata individwalment. Il-potenzjal għal stiripentol li jaffettwa prodotti mediċinali oħra Fin-nuqqas ta dejta klinika disponibbli, għandha tittieħed il-kawtela ma l-interazzjonijiet klinikament relevanti li ġejjin ma stiripentol: Kombinazzjonijiet mhux mixtieqa (li għandhom jiġu evitati kemm-il darba mhux strettament meħtieġ) - Alkalojdi ergot tas-segala (ergotamine, dihydroergotamine) Ergotiżmu b possibbilità ta nekrożi ta l-estremitajiet (inibizzjoni ta l-eliminazzjoni epatika ta ergot tas-segala). - Cisapride, halofantrine, pimozide, quinidine, bepridil Riskju miżjud ta arritmiji kardijaċi u arritmija torsades de pointes/wave burst in partikolari. - Immunosoppressanti (tacrolimus, cyclosporine, sirolimus) Livelli fid-demm mgħollija ta l-immunosoppressanti (metaboliżmu epatiku mnaqqas). - Statins (atorvastatin, simvastatin, eċċ.) Riskju miżjud ta reazzjonijiet avversi dipendenti fuq id-doża bħal ma huma rabdomijoliżi (metaboliżmu epatiku mnaqqas tal-mediċina li tbaxxi l-kolesterol). Kombinazzjonijiet li jinħtieġu prekawzjonijiet - Midazolam, triazolam, alprazolam Livelli ta benzodiazepine fil-plażma miżjuda jistgħu jseħħu permezz ta metaboliżmu epatiku mnaqqas li jwassal għal sedazzjoni eċċessiva. - Theophylline, caffeine Livelli ta theophylline u kaffeina fil-plażma miżjuda jistgħu jseħħu permezz ta inibizzjoni tal-metaboliżmu epatiku tagħhom, potenzjalment iwasslu għal tossiċità. Dawn il-kumbinazzjonijiet għandhom jiġu evitati. - Chlorpromazine Stiripentol ikabbar l-effett dipressanti ċentrali ta chlorpromazine.

6 - Effetti ta AEDs oħra Inibizzjoni ta CYP450 iżoenzima CYP2C19 u CYP3A4 jistgħu jqanqlu interazzjonijiet farmakokinetiċi (inibitur tal-metaboliżmu epatiku tagħhom) ma phenobarbital, primidone, phenytoin, carbamazepine, clobazam (ara, sezzjoni 4.2), valproate (ara, sezzjoni 4.2), diazepam (rilassjoni tal-muskoli mtejjba), ethosuximide, u tiagabine. Il-konsegwenzi huma livelli għola fil-plażma ta dawn l-antikonvulsanti (mediċini kontra l-aċċessjonijiet) b riskju potenzjal ta dożaġġ eċċessiv. Hija rrakkomandata sorveljanza klinika tal-livelli fil-plażma ta anticonvulsants (mediċini kontra l-aċċessjonijiet) oħra meta kkumbinati ma stiripentol b aġġustamenti fid-doża possibbli. - Topiramate Fi programm ta użu kompassjonanti Franċiż għal Diacomit, topiramate kien miżjud ma Diacomit, clobazam u valproate f 41% ta 230 każijiet. Skond l-osservazzjonijiet kliniċi f dan il-grupp ta pazjenti, ma hemm l-ebda evidenza li tissuġġerixxi li bidla fid-dożaġġ u skedi ta dożaġġ hija meħtieġa jekk amministrat flimkien ma stiripentol. Fir-rigward ta topiramate, huwa kkunsidrat li l-kompetizzjoni potenzjali ta inibizzjoni fuq CYP2C19 m għandhiex isseħħ peress li probabbli teħtieġ konċentrazzjonijiet fil-plażma 5-15 il-darba ogħla minn konċentrazzjonijiet fil-plażma miksuba bid-doża u skedi ta dożaġġ standard irrakkomandati ta topiramate. - Levetiracetam Levetiracetam ma jgħaddix minn metaboliżmu epatiku ta estensjoni maġġura. B riżultat, l-ebda interazzjoni farmakokinetika, metabolika tal-mediċina bejn stiripentol u levitiracetam ma hija antiċipata. 4.6 Fertilità, tqala u treddigħ Riskju relatat ma l-epilessija u prodotti mediċinali anti-epilettiċi in ġenerali: Ġiet murija li l-prevalenza ta malformazzjonijiet hija tnejn jew tliet darbiet akbar mir-rata ta madwar 3% fil-popolazzjoni inġenerali fil-wild ta nisa bl-epilessija. Għalkemm fatturi oħra, eż. l-epilessija, jistgħu jikontribwixxu, l-evidenza li hemm tissuġġerixxi li din iż-żieda, fil-parti l-kbira, hija kkaġunata mit-trattament. Fil-popolazzjoni ttrattata, żieda fil-malformazzjonijiet ġiet innotata bil-politerapija. Madankollu, terapija anti-epilettika (kontra l-aċċessjonijiet) effettiva m għandhiex tiġi interotta waqt it-tqala, peress li l-aggravament tal-marda jista jkun detrimentali kemm għal omm u kemm għal fetu. Riskju relatat ma Diacomit: Ma hemm l-ebda dejta fuq tqaliet esposti. Studji fl-annimali ma jindikawx effetti ta ħsara diretti jew indiretti b rispett għat-tqala, żvilupp fetali, ħlas u żvilupp ta wara t-twelid f dożi li mhumiex tossiċi għal omm (ara, sezzjoni 5.3). In vista ta din l-indikazzjoni, l-għoti ta Diacomit waqt it-tqala u f nisa b potenzjal li jista jkollhom it-tfal mhix mistennija. Id-deċiżjoni klinika għall-użu ta Diacomit fit-tqala jeħtieġ li tiġi magħmula fuq bażi ta pazjenta individwali u jittieħdu inkonsiderazzjoni r-riskji u l-benefiċċji kliniċi potenzjali. Għandha tiġi eżerċitata l-kawtela meta tagħti b riċetta lill-nisa tqal u l- użu ta metodi effiċjenti ta kontraċezzjoni huma rrakkomandati. Waqt it-tqala: Trattament kontra l-aċċessjonijiet b Diacomit m ghandux jitwaqqa waqt it-tqala għax deterjorament tal-marda huwa potenzjalment ta ħsara kemm għall-omm u kemm għall-fetu. Fin-nuqqas ta studji dwar l-eliminazzjoni fil-ħalib mis-sider uman, u mogħti li stiripentol jgħaddi mill-plażma għal ġol-ħalib fil-mogħża, it-treddigħ mhux rakkomandat waqt it-trattament. F każ li terapija b Diacomit titkompla waqt it-treddigħ, it-tarbija li tkun qed terda għandu tkun sorveljata mill-qrib għall-effetti avversi potenzjali.

7 4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni Pazjenti b SMEI m għandhomx ikunu mistennija li jsuqu jew iħaddmu inġenji minħabba n-natura tal-marda eżistenti u l-effetti ta amministrazzjoni ta mediċini kontra l-aċċessjonijiet fuq tul ta żmien. Diacomit jista jikkaġuna sturdament u atassja li tista teffettwa l-ħila li ssuq u li tuża l-inġenji u l-pazjenti m għandhomx isuqu jew jużaw inġenji waqt terapija b Diacomit. 4.8 Effetti mhux mixtieqa Reazzjonijiet avversi li wieħed jiltaqa magħhom ta spiss huma kif ġej: komuni ħafna ( 1/10), komuni ( 1/100, < 1/10), mhux komuni ( 1/1,000, < 1/100), rare ( 1/10,000, < 1/1,000), rari ħafna (< 1/10,000, li jinkludu każijiet iżolati), frekwenza mhix magħrufa (ma tistax tiġi stmata mit-tagħrif disponibbli). Fi ħdan kull ragruppament ta frekwenzi, l-effetti mhux mixtieqa qegħdin jiġu ppreżentati skond severità li dejjem tonqos. Klassifika tas-sistema ta l-organi Sistema tal-klassifika ta l-organi (Reġsitru ta MedDRA) Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjon Disturbi psikjattriċi Komuni Ħafna Anoreksja, telf ta aptit, telf fil-piż (speċjalment meta kkombinat ma sodium valproate) Insomnija Komuni Mhux Komuni Rare Newtropenja Newtropenja severa u persistenti ġeneralment tirriżolvi b mod spontaneju meta Diacomit jitwaqqaf. Aggressività, irritabilità, disturbi ta mġieba, mġieba opposta, ipereċitabilità, disturbi fl-irqad Disturbi fis-sistema nervuża Disturbi fl-għajnejn Disturbi gastrointestinali Disturbi fil-ġilda u t-tessut ta taħt il-ġilda Ngħas, atassja, ipotonja, distonja Iperkinesi Nawsja, rimettar Diplopja (meta użat flimkien ma carbamazepine) Fotosensitività, raxx, allerġija talġilda, urtikarja

8 Sistema tal-klassifika ta l-organi (Reġsitru ta MedDRA) Disturbi ġenerali Investigazzjonijiet Komuni Ħafna Komuni Mhux Komuni Rare γgt ogħla (b mod partikolari meta jingħata flimkien ma carbamazepine u valproate). Għeja test tal-funzjoni tal-fwied b riżultat anormali Ħafna mir-reazzjonijiet avversi t hawn fuq huma ta spiss dovuti għal żieda fil-livelli ta plażma ta prodotti mediċinali anti-konvulsanti (ara, sezzjonijiet 4.4 u 4.5) u jistgħu jonqsu meta d-doża ta dawn il-prodotti mediċinali titnaqqas. 4.9 Doża eċċessiva Dejta minn doża eċċessiva mhix disponibbli. It-trattament hu t appoġġ (miżuri sintomatiċi fit-taqsimiet tal-kura intensiva). 5. TAGĦRIF FARMAKOLOĠIKU 5.1 Tagħrif farmakodinamiku Kategorija farmakoterapewtika: Antiepilletiċi oħra, Kodiċi ATC: N03AX17 F mudelli ta annimali, stiripentol jantagonizza l-aċċessjonijiet sensitizzati permezz ta xokk elettriku, pentetrazole u bicuculline. F mudelli ta annimali gerriema, stiripentol jidher li jżid il-livelli fil-moħħ ta gamma-aminobutyric acid (GABA) - in-newrotrasmittatur inibitur maġġur fil-moħħ tal-mammiferi. Dan jista jseħħ permezz ta inibizzjoni ta teħid sinaptosomali ta GABA u/jew inibizzjoni ta GABA transaminase. Stiripentol ukoll deher li jtejjeb it-trasmissjoni medjata minn riċettaturi GABAA fil-ħippokampus tal-far immatur u jżid it-tul ta żmien miftuħ medju (iżda mhux il-frekwenza) ta kanali tal-klorur tar-riċettaturi GABA minn mekkaniżmu bħal tal-barbiturati. Stiripentol jqawwi l-effikaċja ta antikonvulsanti oħra, bħal ma huma carbamazepine, sodium valproate, phenytoin, phenobarbital u ħafna benzodiazepines, bħala riżultat ta interazzjonijiet farmakokinetiċi. It-tieni effett ta stiripentol huwa bbażat prinċipalment fuq inibizzjoni metabolika ta diversi iżoenzimi, in partikolari CYP450 u 2C19, involuti fil-metaboliżmu epatiku ta mediċini anti-epilettiċi (kontra l-epilessija) oħra. L-evalwazzjoni klinika ewlenija ta Diacomit kienet fi tfal ta età ta 3 snin jew aktar b SMEI. Program ta użu kompassjonanti Franċiż inkluda tfal minn età ta 6 xhur minħabba li d-djanjożi tas-sidromu ta Dravet jista jsir b kunfidenza f dik l-età f xi pazjenti. Id-deċiżjoni klinika għall-użu ta Diacomit fit-tfal b SMEI ta età anqas minn 3 snin għandha tiġi magħmula fuq bażi individwali billi jittieħdu inkonsiderazzjoni l-benefiċċji u r-riskji kliniċi potenzjali (ara sezzjoni 4.2). 41 tfal b SMEI kienu inklużi fi studju add-on, randomizzat u kkontrollat bil-plaċebo. Wara perijodu fil-linja bażi ta riferiment ta xahar, plaċebo (n=20) jew stiripentol (n=21) kienu miżjuda ma valproate u clobazam waqt perijodu double-blind ta xahrejn. Il-pazjenti mbagħad ingħataw stiripentol b mod miftuħ. Dawk li rrispondew kienu mfissra bħala li kellhom aktar minn 50% tnaqqis fil-frekwenza ta aċċessjonijiet kloniċi (jew toniċi-kloniċi) waqt it-tieni xahar tal-perijodu double-blind imqabbla mal-linja bażi. 15-il (71%) pazjent kienu dawk fuq stiripentol li rrispondew (inklużi disgħa ħielsa minn aċċessjonijiet kloniċi jew toniċi-kloniċi), filwaqt kien hemm wieħed biss (5%) fuq plaċebo (l-ebda minnhom ma kienu ħielsa

9 mill-aċċessjonijiet; stiripentol 95% CI vs. plaċebo ). Il-95% CI tad-differenza kien Il-persentaġġ ta bidla mill-linja bażi kien ogħla fuq stiripentol (-69%) milli fuq il-plaċebo (+7%), p< pazjent fuq stiripentol kellhom effetti mhux mixtieqa moderati (ngħas, telf ta aptit) imqabbla ma tmienja fuq il-plaċebo, imma l-effetti mhux mixtieqa sparrixew meta d-doża ta medikazzjoni konkomitanti kienet imnaqqsa fi 12 mill-21 każ (Chiron et al, Lancet, 2000). Dan il-prodott mediċinali kien awtorizzat taħt dik li tissejjaħ skema ta approvazzjoni ta kondizzjoni. Dan ifisser li għad tingħata aktar evidenza dwar dan il-prodott mediċinali, b mod partikolari dwar l-effikaċja ta stiripentol meta jingħata bid-doża sikura massima tat-terapija add-on. Qed isir studju biex dan jiġi mistħarreġ. L-Aġenzija Ewropeja dwar il-mediċini ser tirrevedi l-informazzjoni l-ġdida dwar il-prodott kull sena u ser taġġorna dan is-sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott, skond il-bżonn. 5.2 Tagħrif farmakokinetiku Il-proprjetajiet farmakokinetiċi li ġejjin dwar stiripentol ġie rraportat minn studju fuq voluntiera adulti b saħħithom u pazjenti adulti. Assorbiment / Bijodisponibilità: Stiripentol huwa assorbit malajr, bil-ħin biex tintlaħaq il-konċentrazzjoni tal-quċċata fil-plażma ta madwar 1.5 sigħat. Il-bijodisponibbilità assoluta ta stiripentol mhix magħrufa peress li formulazzjoni intravenuża ma teżistix biex tiġi ttestjata. Huwa assorbit tajjeb permezz tar-rotta orali peress li l-maġġoranza tad-doża orali hija eliminata fl-awrina. Distribuzzjoni: Stiripentol jingħaqad b mod estensiv ma proteini fil-plażma li qegħdin fiċ-ċirkolazzjoni (madwar 99%). Eliminazzjoni: L-esponiment sistemiku għal stiripentol jiżdied bil-bosta meta mqabbel ma proporzjonalità tad-doża. Ir-rata ta eliminazzjoni mill-plażma tonqos bil-bosta f dożi għoljin; hija taqgħa minn madwar 40 l/kg/kuljum fid-doża ta 600 mg/kuljum għal madwar 8 l/kg/kuljum fid-doża ta 2400 mg. It-tneħħija tonqos wara amministrazzjoni ripetuta ta stiripentol, probabbilment minħabba inibizzjoni tal-iżoenzimi cytochrome P450 risponsabbli għal metaboliżmu tiegħu. Il-half-life ta l-eliminazzjoni kienet fuq medda ta 4.5 sigħat sa 13-il siegħa, u tiżdied mad-doża. Metaboliżmu: Stiripentol huwa metabolizzat b mod estensiv, b 13-il metabolit differenti jinstab fl-awrina. Il-proċessi metaboliċi ewlenin huma demetilazzjoni u glukorinidazzjoni, għalkemm identifikazzjoni preċiża ta l-enzimi involuti għandha ma ġietx stabbilita. Fuq il-bażi ta studji in vitro, l-isoenzimi prinċipali tal-fwied ta ċitokrom P450 involuti fil-metaboliżmu ta fażi 1 huma kkunsidrati li huma CYP1A2, CYP2C19 u CYP3A4. Eskrezzjoni: Il-biċċa l-kbira ta stiripentol huwa eliminat permezz tal-kliewi. Metaboliti mill-awrina ta stiripentol kollettivament kienet tgħodd għal maġġoranza (73%) ta doża akuta orali, filwaqt li 13-24% aktar kienet irkuprata mill-ippurgar bħala mediċina mhix mibdula. Bijodisponibilità / Bijoekwivalenza: Il-bijodisponibilità relattiva bejn il-kapsuli u t-trab għal suspensjoni orali f formulazzjonijiet tal-qratas ġiet studjata f voluntiera rġiel b saħħithom wara l-għoti ta 1,000 mg mill-ħalq f darba. Iż-żewġ formulazzjonijiet kienu bijoekwivalenti f termini ta AUC imma mhux f termini ta C max. Il-Cmax tal-qartas kien kemxejn ogħla (23%) meta mqabbel mal-kapsula u ma ssodisfax il-kriterji dwar bijoekwivalenza. T max kien simili għaż-żewġ formulazzjonijiet. Is-superviżjoni klinika hija rakkomandata jekk pazjenti jinqalbu minn mal-kapsula stiripentol u t-trab għal suspensjoni orali fil-formulazzjonijiet tal-qratas.

10 Studju Farmakokinetiku dwar il-popolazzjoni Pedjatrika Sar studju farmakokinetiku tal-popolazzjoni fuq 35 tifel u tifla kkurati bi stiripentol għas-sindromu ta Dravet u żewġ mediċini li mhumiex magħrufin li jaffettwaw il-farmakokinetiċi ta stiripentol, valproate u clobazam. L-età medjana kienet ta 7.3 snin (firxa: 1 sa 17.6 snin) u d-doża medjana ta kuljum ta stiripentol kienet ta 45.4 mg/jum (firxa: 27.1 sa 89.3 mg/kg/jum) li nqammu f żewġ jew tliet dożi It-tagħrif seta jitqiegħed l-aħjar f mudell ta kompartament wieħed bi proċessi ta assorbiment u eliminazzjoni tal-ewwel ordni. L-istima tal-popolazzjoni għall-valur kostanti tar-rata ta assorbiment K a kienet ta 2.08 sigħat 1 (devjazzjoni standard tal-effett każwali = 122%) It-tneħħija u l-volum ta distribuzzjoni kienu relatati mal-piż tal-ġisem b mudell allometriku b esponenti ta u 1, rispettivament: meta l-piż tal-ġisem żdied minn 10 sa 60 kg, it-tneħħija apparenti orali ogħla minn 2.60 sa 5.65 l/hr u l-volum apparenti ta distribuzzjoni żdied minn 32.0 sa l. Bħala riżultat, il-half-life tal-eliminazzjoni żdied minn 8.5 sigħat (għal 10 kg) sa 23.5 sigħat (għal 60 kg). 5.3 Tagħrif ta qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà tal-mediċina Studji dwar it-tossiċità fl-annimali (far, xadina, ġurdien) ma rrevelaw l-ebda disinn konsistenti ta tossiċità minbarra tkabbir fil-fwied assoċjat ma ipertrofija epatoċellulari, li seħħet meta dożi għoljin ta stiripentol kienu amministrati kemm lill-annimali gerriema u kemm lil dawk mhux gerriema. Dawn ir-riżultati huma kkunsidrati li huma reazzjoni ta adattament għat-tagħbija metabolika għolja fuq il-fwied. Stiripentol ma kienx teratoġeniku meta ttestjat fil-far jew fil-fenek; f wieħed mill-istudji fil-ġurdien, iżda mhux f bosta studji oħra simili, inċidenza baxxa ta formazzjoni tas-saqaf tal-ħalq maqsum kienet osservata f doża maternotossika (800 mg/kg/kuljum). Dawn l-istudji fil-ġrieden u fil-fniek kienu magħmula qabel l-introduzzjoni ta ħtiġijiet ta Prattika tal-laboratorju Tajba. Studji fuq il-fertilità fil-far u l-eżekuzzjoni riproduttiva ġenerali u fuq l-iżvilupp ta qabel u ta wara t-twelid kienu bla problemi ħlief għal tnaqqis żgħir fis-sopravivenza tal-ġriewi imreddgħin minn ommijiet li kienu qed juru reazzjonijiet tossiċi għal stiripentol f doża ta 800 mg/kg/kuljum (ara, sezzjoni, 4.6). Studji ġenotossiċi ma wrew l-ebda attivita mutaġenika jew klastoġenika. Studji ta karċinoġenetiċità taw riżultati negattivi għal far. Fil-ġurdien kien hemm żieda żgħira fl-inċidenza ta adenomi u karċinomi epatiċi f annimali ttrattati b 200 jew 600 mg/kg/kuljum għal 78-il ġimgħa iżda mhux f dawk mgħotija 60 mg/kg/kuljum. Minħabba in-nuqqas ta ġenotossiċità ta stiripentol u s-suxxettibilità speċjali, magħrufa sewwa tal-fwied tal-ġurdien għal formazzjoni ta tumur fil-preżenza ta induzzjoni ta l-enzima epatika, dawn ir-riżultati mhumiex ikkunsidrati li jindikaw riskju ta tumuriġeneċità fil-pazjenti. 6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU 6.1 Lista ta sustanzi mhux attivi povidone K29/32 sodium starch glycolate (tip A) magnesium stearate Il-qoxra tal-kapsula Gelatin Titanium dioxide (E171) Erythrosine (E127) Indigotine (E132) 6.2 Inkompatibilitajiet Ma jgħoddx f dan il-każ.

11 6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali 3 snin 6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna Aħżen fil-pakkett oriġinali, sabiex tilqa mid-dawl. 6.5 In-natura tal-kontenitur u ta dak li hemm ġo fih Flixkun tal-polypropylene bottle b siġill ta evidenza ta meta jinfetaħ u b għatu tal-kamin tal-polyethylene. Fliexken ta 30, 60 u 90 kapsula f pakketti tal-kartun. Jista jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu għall-skop kummerċjali. 6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor L-ebda ħtiġijiet speċjali. 7. ID-DETENTUR TA L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ Biocodex, 7 Avenue Gallieni, Gentilly, Franza. 8. NUMRU(I) TA L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ EU/1/06/367/ DATA TA L-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TA L-AWTORIZZAZZJONI 04/01/2007 Data ta l-aħħar tiġdid: 10. DATA TA META ĠIET RIVEDUTA L-KITBA Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott tinsab fuq is-sit elettroniku ta l-aġenzija Ewropeja dwar il-mediċini

12 1. ISEM TAL-PRODOTT MEDIĊINALI Diacomit 500 mg kapsuli iebsin 2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA Kull kapsula fiha 500 mg ta stiripentol Sustanzi mhux attivi : 0.32 mg sodium għal kull kapsula. Għal-lista kompleta ta sustanzi mhux attivi, ara sezzjoni GĦAMLA FARMAĊEWTIKA Kapsuli iebsin Daqs 0, kapsula bajda 4. TAGĦRIF KLINIKU 4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi Diacomit huwa indikat biex jintuża flimkien ma clobazam u valproate bħala terapija miżjuda għal aċċessjonijiet toniċi-kloniċi ġeneralizzati refrattarji f pazjenti b epilessija mijoklonika severa fit-tfulija (SMEI, sindromu ta Dravet) li l-aċċessjonijiet tagħhom m humiex ikontrollati adegwatament b clobazam u valproate. 4.2 Pożoloġija u metodu ta kif għandu jingħata Diacomit għandu jiġi amministrat biss taħt is-superviżjoni ta tabib pedjatriku / newrologu pedjatriku li għandu esperjenza fid-dijanjosi u l-ġestjoni ta epilessija fit-trabi u t-tfal. Il-kapsula għandha tinbela sħiħa b tazza mimlija ilma wara l-ikel. Id-doża ta Diacomit hija kkalkulata skond il-piż korporali b mg/kgs. Id-doża ta kuljum tista tingħata f 2 jew 3 dożi separati kuljum. Il-bidu ta terpaija miżjuda b Diacomit għandu jsir fuq 3 ijiem bl-użu ta dożi li jitilgħu l fuq biex jilħqu d-doża rrakomandata ta 50 mg/kg/kuljum mogħtija flimkien ma clobazam u valproate. Id-doża rakkomandata hija bbażata fuq ir-riżultati disponibbli fi studji kliniċi u kienet l-uniku doża ta Diacomit evalwata fi studji pivitali. (ara, sezzjoni 5.1). M hemmx tagħrif minn studji kliniċi li jissostanza s-sigurtà klinika ta Diacomit li jingħata f dożi ta kuljum ta aktar minn 50 mg/kg/day. M hemm l-ebda tagħrif minn studju kliniku li jissostanza l-użu ta Diacomit bħala monoterapija fis-sindromu ta Dravet. Aġġustamenti fid-doża ta antielettiċi oħra użati flimkien ma Diacomit Minkejja n-nuqqas ta tagħrif dwar farmakoloġija komprensiva dwar l-effetti potenzjali fuq mediċini, ir-rakkomandazzjonijiet li ġejjin fir-rigward ta modifiċi fid-doża u l-iskedi tad-dożaġġ ta prodotti mediċinali anti-epilettiċi mogħtija flimkien ma Diacomit qed tiġi mogħtija skond l-esperjenza klinika.

13 - Clobazam Fi studji pivitali, meta jinbeda l-użu ta Diacomit, id-doża ta kuljum ta clobazam kienet 0.5 mg/kg/kuljum ġeneralment mogħtija f żewġ dożi maqsuma, darbtejn kuljum. Fil-każ ta sinjali kliniċi ta effetti mhux mixtieqa jew dożaġġ eċċessiv ta clobazam (i.e. ngħas, ipotonja, u irritabbilità fi tfal żgħar), din id-doża ta kuljum kienet imnaqqsa b 25% kull ġimgħa. Żidiet fil-livelli tal-plażma ta madwar tnejn sa tliet darbiet għal clobazam u ta ħames darbiet għal norclobazam rispettivament ġew irrapportati b amministrazzjoni konkomitanti ta Diacomit fi tfal bis-sindromu ta Dravet. - Valproate Il-potenzjal għall-interazzjoni metabolika bejn Diacomit u valproate hija konsidrata modesta u għalhekk, l-ebda modifikazzjoni tad-dożaġġ ta valproate m għandu jkun meħtieġ meta Diacomit jiġi miżjud, ħlief għal raġunijiet ta sigurtà klinika. Fi studji pivitali fil-każ ta reazzjonijiet avversi gastrointestinali bħal ma huma nuqqas t aptit, telf ta piż, id-doża ta kuljum ta valproate kienet imnaqqsa b madwar 30% kull ġimgħa. Riżultati Abnormali tal-laboratorju Fil-każ ta riżultati abnormali fl-għadd tad-demm jew fit-test tal-funzjoni tal-fwied, id-deċizjoni klinika biex jitkompla l-użu jew l-aġġustament tad-doża ta Diacomit flimkien ma l-aġġustament tad-dożi ta clobazam u valproate għandha tiġi magħmula fuq bażi individwali u għandhom jittieħdu in konsiderazzjoni l-benefiċċji u r-riskji kliniċi potenzjali (ara, sezzjoni 4.4). Effetti ta l-ikel Diacomit għandu dejjem jingħata ma l-ikel billi jiddegrada malajr f ambjent aċiduż (e.g. espożizzjoni ta aċidu gastriku fi stonku vojt). Diacomit m għandux jittieħed ma l-ikel jew prodotti tal-ħalib (jogurt, krema tal-ġobon ratba, eċċ.), xorb bl-ilma kkarbonat, meraq tal-frott jew ikel u xorb li fihom il-kaffeina jew theophylline. Effett ta formulazzjoni Il-formulazzjoni fil-qartas għandha C max kemxejn ogħla mill-kapsuli u għalhekk il-formulazzjonijiet mhumiex bijoekwivalenti. Huwa rakkomandat li jekk ikun hemm bżonn ta bidla fil-formulazzjonijiet dan isir taħt superviżjoni klinika, f każ li jinqalgħu problemi ta tollerabilità (ara sezzjoni 5.2). Tfal li għandhom inqas minn 3 snin: L-evalwazzjoni klinika ewlenija ta Diacomit saret fi tfal ta 3 snin jew akbar b SMEI. Id-deċiżjoni klinika għall-użu ta Diacomit fi tfal li għandhom inqas minn 3 snin bi SMEI jeħtieġ li tiġi magħmula fuq bażi individwali u tieħu inkonsiderazzjoni l-benefiċċji u r-riskji potenzjali. F dan il-grupp ta pazjenti iżgħar, it-terapija miżjuda b Diacomit għandha tinbeda biss meta d-djanjożi ta SMEI tkun ġiet klinikament ikkonfermata (ara, sezzjoni 5.1). Hemm dejta ristretta dwar l-użu ta Diacomit f età taħt it-tnax-il xahar. Pazjenti b indeboliment fil-kliewi u fil-fwied Diacomit mhux rakkomandat biex jintuża f pazjenti li għandhom indeboliment fil-funzjoni tal-fwied u/jew tal-kliewi (ara, sezzjoni 4.4) 4.3 Kontra-indikazzjonijiet Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal xi sustanzi mhux attivi. Storja ta psikosi fil-forma ta episodji ta dilirju. 4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu Carbamazepine, iphenytoin u phenobarbital m għandomx jintużaw ma Diacomit fis-sindromu ta Dravet. Id-dożaġġ ta kuljum ta clobazam u/jew valproate għandu jiġi mnaqqas skond il-bidu ta l-effetti mhux mixtieqa waqt terapija b Diacomit (ara, sezzjoni 4.2).

14 Minħabba l-frekwenza ta reazzjonijiet avversi gastrointestinali għat-trattament b Diacomit u valproate (anoressja, telf t aptit, dardir, remettar), ir-rata ta l-iżvilupp tat-tfal taħt din il-kombinazzjoni tat-trattament għandha tkun sorveljata bir-reqqa. In-newtropenja tista tkun assoċjata ma l-amministrazzjoni ta Diacomit, clobazam u valproate. L-għadd tad-demm għandu jiġi assessjat qabel il-bidu ta trattament b Diacomit. L-għadd tad-demm għandu jiġu ċċekkjat kull 6 xhur, sakemm ma jkunx klinikament indikat b mod ieħor. Il-funzjoni tal-fwied għandha tiġi assessjata qabel ma jinbeda trattament b Diacomit. Il-funzjoni tal-fwied għandha tiġi ċċekkjata kull 6 xhur, sakemm ma jkunx klinikament indikat b mod ieħor. Fin-nuqqas ta tagħrif kliniku speċifiku f pazjenti li għandhom il-funzjoni tal-fwied jew tal-kliewi indeboliti, Diacomit mhux rakkomandat għal użu f pazjenti li għandhom indeboliment fil-funzjoni tal-fwied u/jew tal-kliewi. Stiripentol huwa inibitur ta l-enzimi CYP2C19, CYP3A4 u CYP2D6 u jista jżid bil-bosta l-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta mediċini metabolizzati minn dawn l-enżimi u jżid ir-riskju ta reazzjonijiet avversi (ara, sezzjoni 4.5). Studji in vitro issuġġerixxew li l-metaboliżmu ta fażi 1 ta stiripentol hu katalizzat minn CYP1A2, CYP2C19 u CYP3A4 u possibbilment minn enzimi oħrajn. L-attenzjoni hi rakkomandata meta tħallat stiripentol ma mediċini oħrajn li jinibixxu jew jinduċu wieħed jew aktar minn dawn l-enzimi. L-istudji kliniċi pivitali ma inkludewx tfal taħt it-3 snin. B konsegwenza t hekk, huwa rakkomandat li tfal ta etajiet ta bejn 6 xhur u 3 snin ikunu sorveljati bir-reqqa waqt li jkunu fuq terapija b Diacomit. 4.5 Prodotti mediċinali oħra li ma jaqblux ma dan il-prodott u affarjiet oħra li jistgħu jibdlu l-effett farmaċewtiku tal-prodott Interazzjonijiet potenzjali ta prodotti mediċinalili jolqtu lil stiripentol L-influwenza ta prodotti mediċinali antiepilettiċi oħra fuq il-farmakokinetiċi ta stiripentol mhix stabbilita sew. L-impatt fuq il-metaboliżmu ta stiripentol minn macrolides u mediċini kontra l-fungu tat-tip azole, li huma magħrufa bħala inibituri ta CYP3A4 u sottostrati ta l-istess enzima mhuwiex magħruf. Hekk ukoll l-effett ta stripentol fuq il-metaboliżmu tagħhom mhuwiex magħruf. Studji in vitro issuġġerixxew li l-metaboliżmu ta fażi 1 ta stiripentol hu katalizzat minn CYP1A2, CYP2C19 u CYP3A4 u possibbilment minn enzimi oħrajn. L-attenzjoni hi rakkomandata meta tħallat stiripentol ma mediċini oħrajn li jinibixxu jew jinduċu wieħed jew aktar minn dawn l-enzimi. L-effett ta stiripentol fuq enżimi ta cytochrome P450. Ħafna minn dawn l-interazzjonijiet ġew ikkonfermati parzjalment minn studji in vitro u provi kliniċi. Iż-żieda fil-livelli ta stat fiss kostanti bl-użu kkombinat ta Diacomit, valproate, u clobazam huwa simili fl-adulti u fit-tfal, għalkemm l-varjabilità bejn l-individwi hija kbira. F konċentrazzjonijiet terapewtiċi, stiripentol jinibixxi sinifikattivament bosta iżoenzimi CYP450, per eżempju, CYP2C19, CYP2D6 u CYP3A4. Bħala riżultat, l-interazzjonijiet farmakokinetiċi ta oriġini metabolika ma mediċini oħra jistgħu jkunu mistennija. Dawn l-interazzjonijiet jistgħu jirriżultaw fl-livelli sistemiċi miżjuda ta dawn is-sustanzi attivi li jistgħu jirriżultaw f effetti farmakoloġiċi mqawwija u għal żieda fl-effetti mhux mixtieqa u reazzjonijiet avversi. Għandha tintuża l-kawtela jekk ċirkostanzi kliniċi jeħtieġu li stiripentol jiġi kkombinat ma mediċini metabolizzati minn CYP2C19 (e.ż. citalopram, omeprazole) jew CYP3A4 (e.ż. inibituri HIV protease, antistaminiċi bħal astemizole, chlorpheniramine, imblokkaturi tal-kanali tal-kalċju, statins, kontraċettivi orali, kodeina) minħabba r-riskju akbar ta reazzjonijiet avversi (ara aktar f din is-sezzjoni għal mediċini antiepilettiċi). Sorveljanza tal-konċentrazzjonijiet tal-plażma jew effetti avversi hija rrakkomandata. Aġġustament fid-doza jista jkun meħtieġ.

15 Għandha tiġi evitata l-amministrazzjoni konkomitanti ma sottostrati CYP3A4 b indiċi terapewtiċi dojoq minħabba r-riskju bil-bosta miżjud ta effetti avversi serji. Dejta fuq il-potenzjal ta inibizzjoni ta CYP1A2 hija ristretta, u għaldaqstant, interazzjonijiet ma theophylline u kaffeina ma jistgħux jiġu esklużi. L-użu flimkien ma stiripentol mhuwiex irrakomandat. Din it-twissija mhix biss ristretta għal prodotti mediċinali iżda ukoll għal għadd konsiderevoli ta ikel u prodotti ta nutriment immirati lejn it-tfal, bħal ma huma xarbiet tal-kola, li fihom kwantitajiet sinifikattivi ta kaffeina jew ċikkulata, u traċċi ta ammonti ta theophylline. Peress li stiripentol jinibixxi CYP2D6 in vitro f konċentrazzjonijiet li huma miksuba klinikament fil-plażma, mediċini li huma metabolizzati minn din l-iżoenzima bħal: imblokkaturi-beta (propranolol, carvedilol, timolol), antidepressanti (fluoxetine, paroxetine, sertraline, imipramine, clomipramine), antipsikotiċi (haloperidol), analġesici (codeine, dextromethorphan, tramadol) jistgħu jkunu suġġetti għal interazzjonijiet metaboliċi ma stiripentol. Aġġustament fid-doża jista jkun meħtieġ għal mediċini metabolizzati minn CYP2D6 u li għandhom doża ttitrata individwalment. Il-potenzjal għal stiripentol li jaffettwa prodotti mediċinali oħra Fin-nuqqas ta dejta klinika disponibbli, għandha tittieħed il-kawtela ma l-interazzjonijiet klinikament relevanti li ġejjin ma stiripentol: Kombinazzjonijiet mhux mixtieqa (li għandhom jiġu evitati kemm-il darba mhux strettament meħtieġ) - Alkalojdi ergot tas-segala (ergotamine, dihydroergotamine) Ergotiżmu b possibbilità ta nekrożi ta l-estremitajiet (inibizzjoni ta l-eliminazzjoni epatika ta ergot tas-segala). - Cisapride, halofantrine, pimozide, quinidine, bepridil Riskju miżjud ta arritmiji kardijaċi u arritmija torsades de pointes/wave burst in partikolari. - Immunosoppressanti (tacrolimus, cyclosporine, sirolimus) Livelli fid-demm mgħollija ta l-immunosoppressanti (metaboliżmu epatiku mnaqqas). - Statins (atorvastatin, simvastatin, eċċ.) Riskju miżjud ta reazzjonijiet avversi dipendenti fuq id-doża bħal ma huma rabdomijoliżi (metaboliżmu epatiku mnaqqas tal-mediċina li tbaxxi l-kolesterol). Kombinazzjonijiet li jinħtieġu prekawzjonijiet - Midazolam, triazolam, alprazolam Livelli ta benzodiazepine fil-plażma miżjuda jistgħu jseħħu permezz ta metaboliżmu epatiku mnaqqas li jwassal għal sedazzjoni eċċessiva. - Theophylline, caffeine Livelli ta theophylline u kaffeina fil-plażma miżjuda jistgħu jseħħu permezz ta inibizzjoni tal-metaboliżmu epatiku tagħhom, potenzjalment iwasslu għal tossiċità. Dawn il-kumbinazzjonijiet għandhom jiġu evitati. - Chlorpromazine Stiripentol ikabbar l-effett dipressanti ċentrali ta chlorpromazine.

16 - Effects on other AEDs Inibizzjoni ta CYP450 iżoenzima CYP2C19 u CYP3A4 jistgħu jqanqlu interazzjonijiet farmakokinetiċi (inibitur tal-metaboliżmu epatiku tagħhom) ma phenobarbital, primidone, phenytoin, carbamazepine, clobazam (ara, sezzjoni 4.2), valproate (ara, sezzjoni 4.2), diazepam (rilassjoni tal-muskoli mtejjba), ethosuximide, u tiagabine. Il-konsegwenzi huma livelli għolafil-plażma ta dawn l-antikonvulsanti (mediċini kontra l-aċċessjonijiet) b riskju potenzjal ta dożaġġ eċċessiv. Hija rrakkomandata sorveljanza klinika tal-livelli fil-plażma ta anticonvulsants (mediċini kontra l-aċċessjonijiet) oħra meta kkumbinati ma stiripentol b aġġustamenti fid-doża possibbli. - Topiramate Fi programm ta użu kompassjonanti Franċiż għal Diacomit, topiramate kien miżjud ma Diacomit, clobazam u valproate f 41% ta 230 każijiet. Skond l-osservazzjonijiet kliniċi f dan il-grupp ta pazjenti, ma hemm l-ebda evidenza li tissuġġerixxi li bidla fid-dożaġġ u skedi ta dożaġġ hija meħtieġa jekk amministrat flimkien ma stiripentol. Fir-rigward ta topiramate, huwa kkunsidrat li l-kompetizzjoni potenzjali ta inibizzjoni fuq CYP2C19 m għandhiex isseħħ peress li probabbli teħtieġ konċentrazzjonijiet fil-plażma 5-15 il-darba ogħla minn konċentrazzjonijiet fil-plażma miksuba bid-doża u skedi ta dożaġġ standard irrakkomandati ta topiramate. - Levetiracetam Levetiracetam ma jgħaddix minn metaboliżmu epatiku ta estensjoni maġġura. B riżultat, l-ebda interazzjoni farmakokinetika, metabolika tal-mediċina bejn stiripentol u levitiracetam ma hija antiċipata. 4.6 Fertilità, tqala u treddigħ Riskju relatat ma l-epilessija u prodotti mediċinali anti-epilettiċi b mod ġenerali: Ġiet murija li l-prevalenza ta malformazzjonijiet hija tnejn jew tliet darbiet akbar mir-rata ta madwar 3% fil-popolazzjoni inġenerali fil-wild ta nisa bl-epilessija. Għalkemm fatturi oħra, eż. l-epilessija, jistgħu jikontribwixxu, l-evidenza li hemm tissuġġerixxi li din iż-żieda, fil-parti l-kbira, hija kkaġunata mit-trattament. Fil-popolazzjoni ttrattata, żieda fil-malformazzjonijiet ġiet innotata bil-politerapija. Madankollu, terapija anti-epilettika (kontra l-aċċessjonijiet) effettiva m għandhiex tiġi interotta waqt it-tqala, peress li l-aggravament tal-marda jista jkun detrimentali kemm għal omm u kemm għal fetu. Riskju relata ma Diacomit: Ma hemm l-ebda dejta fuq tqaliet esposti. Studji fl-annimali ma jindikawx effetti ta ħsara diretti jew indiretti b rispett għat-tqala, żvilupp fetali, ħlas u żvilupp ta wara t-twelid f dożi li mhumiex tossiċi għal omm (ara, sezzjoni 5.3). In vista ta din l-indikazzjoni, l-għoti ta Diacomit waqt it-tqala u f nisa b potenzjal li jista jkollhom it-tfal mhix mistennija. Id-deċiżjoni klinika għall-użu ta Diacomit fit-tqala jeħtieġ li tiġi magħmula fuq bażi ta pazjenta individwali u jittieħdu inkonsiderazzjoni r-riskji u l-benefiċċji kliniċi potenzjali. Għandha tiġi eżerċitata l-kawtela meta tagħti b riċetta lill-nisa tqal u l- użu ta metodi effiċjenti ta kontraċezzjoni huma rrakkomandati. Waqt it-tqala: Trattament kontra l-aċċessjonijiet b Diacomit m ghandux jitwaqqa waqt it-tqala għax deterjorament tal-marda huwa potenzjalment ta ħsara kemm għall-omm u kemm għall-fetu. Fin-nuqqas ta studji dwar l-eliminazzjoni fil-ħalib mis-sider uman, u mogħti li stiripentol jgħaddi mill-plażma għal ġol-ħalib fil-mogħża, it-treddigħ mhux rakkomandat waqt it-trattament. F każ li terapija b Diacomit titkompla waqt it-treddigħ, it-tarbija li tkun qed terda għandu tkun sorveljata mill-qrib għall-effetti avversi potenzjali.

17 4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni Pazjenti b SMEI m għandhomx ikunu mistennija li jsuqu jew iħaddmu inġenji minħabba n-natura tal-marda eżistenti u l-effetti ta amministrazzjoni ta mediċini kontra l-aċċessjonijiet fuq tul ta żmien. Diacomit jista jikkaġuna sturdament u atassja li tista teffettwa l-ħila li ssuq u li tuża l-inġenji u l-pazjenti m għandhomx isuqu jew jużaw inġenji waqt terapija b Diacomit. 4.8 Effetti mhux mixtieqa Reazzjonijiet avversi li wieħed jiltaqa magħhom ta spiss huma kif ġej: komuni ħafna ( 1/10), komuni ( 1/100, < 1/10), mhux komuni ( 1/1,000, < 1/100), rare ( 1/10,000, < 1/1,000), rari ħafna (< 1/10,000, li jinkludu każijiet iżolati), frekwenza mhix magħrufa (ma tistax tiġi stmata mit-tagħrif disponibbli). Fi ħdan kull ragruppament ta frekwenzi, l-effetti mhux mixtieqa qegħdin jiġu ppreżentati skond severità li dejjem tonqos. Klassifika tas-sistema ta l-organi Sistema tal-klassifika ta l-organi (Reġsitru ta MedDRA) Disturbi taddemm u tas-sistema limfatika Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjon Disturbi psikjattriċi Komuni Ħafna Anoreksja, telf ta aptit, telf fil-piż (speċjalment meta kkombinat ma sodium valproate) Insomnija Komuni Mhux Komuni Rare Newtropenja Newtropenja severa u persistenti ġeneralment tirriżolvi b mod spontaneju meta Diacomit jitwaqqaf. Aggressività, irritabilità, disturbi ta mġieba, mġieba opposta, ipereċitabilità, disturbi fl-irqad Disturbi fis-sistema nervuża Disturbi fl-għajnejn Disturbi gastrointestinali Ngħas, atassja, ipotonja, distonja Iperkinesi Nawsja, rimettar Diplopja (meta użat flimkien ma carbamazepine)

18 Sistema tal-klassifika ta l-organi (Reġsitru ta MedDRA) Disturbi fil-ġilda u t-tessut ta taħt il-ġilda Disturbi ġenerali Investigazzjonijiet Komuni Ħafna Komuni Mhux Komuni Rare γgt ogħla (b mod partikolari meta jingħata flimkien ma carbamazepine u valproate). Fotosensitività, raxx, allerġija talġilda, urtikarja Għeja test tal-funzjoni talfwied b riżultat anormali Ħafna mir-reazzjonijiet avversi t hawn fuq huma ta spiss dovuti għal żieda fil-livelli ta plażma ta prodotti mediċinali anti-konvulsanti (ara, sezzjonijiet 4.4 u 4.5) u jistgħu jonqsu meta d-doża ta dawn il-prodotti mediċinali titnaqqas. 4.9 Doża eċċessiva Dejta minn doża eċċessiva mhix disponibbli. It-trattament hu t appoġġ (miżuri sintomatiċi fit-taqsimiet tal-kura intensiva). 5. TAGĦRIF FARMAKOLOĠIKU 5.1 Tagħrif farmakodinamiku Kategorija farmakoterapewtika: Antiepilletiċi oħra, Kodiċi ATC: N03AX17 F mudelli ta annimali, stiripentol jantagonizza l-aċċessjonijiet sensitizzati permezz ta xokk elettriku, pentetrazole u bicuculline. F mudelli ta annimali gerriema, stiripentol jidher li jżid il-livelli fil-moħħ ta gamma-aminobutyric acid (GABA) - in-newrotrasmittatur inibitur maġġur fil-moħħ tal-mammiferi. Dan jista jseħħ permezz ta inibizzjoni ta teħid sinaptosomali ta GABA u/jew inibizzjoni ta GABA transaminase. Stiripentol ukoll deher li jtejjeb it-trasmissjoni medjata minn riċettaturi GABAA fil-ħippokampus tal-far immatur u jżid it-tul ta żmien miftuħ medju (iżda mhux il-frekwenza) ta kanali tal-klorur tar-riċettaturi GABA minn mekkaniżmu bħal tal-barbiturati. Stiripentol jqawwi l-effikaċja ta antikonvulsanti oħra, bħal ma huma carbamazepine, sodium valproate, phenytoin, phenobarbital u ħafna benzodiazepines, bħala riżultat ta interazzjonijiet farmakokinetiċi. It-tieni effett ta stiripentol huwa bbażat prinċipalment fuq inibizzjoni metabolika ta diversi iżoenzimi, in partikolari CYP450 u 2C19, involuti fil-metaboliżmu epatiku ta mediċini anti-epilettiċi (kontra l-epilessija) oħra. L-evalwazzjoni klinika ewlenija ta Diacomit kienet fi tfal ta età ta 3 snin jew aktar b SMEI. Program ta użu kompassjonanti Franċiż inkluda tfal minn età ta 6 xhur minħabba li d-djanjożi tas-sidromu ta Dravet jista jsir b kunfidenza f dik l-età f xi pazjenti. Id-deċiżjoni klinika għall-użu ta Diacomit fit-tfal b SMEI ta età anqas minn 3 snin għandha tiġi magħmula fuq bażi individwali billi jittieħdu inkonsiderazzjoni l-benefiċċji u r-riskji kliniċi potenzjali (ara sezzjoni 4.2). 41 tfal b SMEI kienu inklużi fi studju add-on, randomizzat u kkontrollat bil-plaċebo. Wara perijodu fil-linja bażi ta riferiment ta xahar, plaċebo (n=20) jew stiripentol (n=21) kienu miżjuda ma valproate u clobazam waqt perijodu double-blind ta xahrejn. Il-pazjenti mbagħad ingħataw stiripentol b mod miftuħ. Dawk li rrispondew kienu mfissra bħala li kellhom aktar minn 50% tnaqqis

19 fil-frekwenza ta aċċessjonijiet kloniċi (jew toniċi-kloniċi) waqt it-tieni xahar tal-perijodu double-blind imqabbla mal-linja bażi. 15-il (71%) pazjent kienu dawk fuq stiripentol li rrispondew (inklużi disgħa ħielsa minn aċċessjonijiet kloniċi jew toniċi-kloniċi), filwaqt kien hemm wieħed biss (5%) fuq plaċebo (l-ebda minnhom ma kienu ħielsa mill-aċċessjonijiet; stiripentol 95% CI vs. plaċebo ). Il-95% CI tad-differenza kien Il-persentaġġ ta bidla mill-linja bażi kien ogħla fuq stiripentol (-69%) milli fuq il-plaċebo (+7%), p< pazjent fuq stiripentol kellhom effetti mhux mixtieqa moderati (ngħas, telf ta aptit) imqabbla ma tmienja fuq il-plaċebo, imma l-effetti mhux mixtieqa sparrixew meta d-doża ta medikazzjoni konkomitanti kienet imnaqqsa fi 12 mill-21 każ (Chiron et al, Lancet, 2000). Dan il-prodott mediċinali kien awtorizzat taħt dik li tissejjaħ skema ta approvazzjoni ta kondizzjoni. Dan ifisser li għad tingħata aktar evidenza dwar dan il-prodott mediċinali, b mod partikolari dwar l-effikaċja ta stiripentol meta jingħata bid-doża sikura massima tat-terapija add-on. Qed isir studju biex dan jiġi mistħarreġ. L-Aġenzija Ewropeja dwar il-mediċini ser tirrevedi l-informazzjoni l-ġdida dwar il-prodott kull sena u ser taġġorna dan is-sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott, skond il-bżonn. 5.2 Tagħrif farmakokinetiku Il-proprjetajiet farmakokinetici li ġejjin dwar stiripentol ġie rraportat minn studju fuq voluntiera adulti b saħħithom u pazjenti adulti. Assorbiment / Bijodisponibilità: Stiripentol huwa assorbit malajr, bil-ħin biex tintlaħaq il-konċentrazzjoni tal-quċċata fil-plażma ta madwar 1.5 sigħat. Il-bijodisponibbilità assoluta ta stiripentol mhix magħrufa peress li formulazzjoni intravenuża ma teżistix biex tiġi ttestjata. Huwa assorbit tajjeb permezz tar-rotta orali peress li l-maġġoranza tad-doża orali hija eliminata fl-awrina. Distribuzzjoni: Stiripentol jingħaqad b mod estensiv ma proteini fil-plażma li qegħdin fiċ-ċirkolazzjoni (madwar 99%). Eliminazzjoni: L-esponiment sistemiku għal stiripentol jiżdied bil-bosta meta mqabbel ma proporzjonalità tad-doża. Ir-rata ta eliminazzjoni mill-plażma tonqos bil-bosta f dożi għoljin; hija taqgħa minn madwar 40 l/kg/kuljum fid-doża ta 600 mg/kuljum għal madwar 8 l/kg/kuljum fid-doża ta 2400 mg. It-tneħħija tonqos wara amministrazzjoni ripetuta ta stiripentol, probabbilment minħabba inibizzjoni tal-iżoenzimi cytochrome P450 risponsabbli għal metaboliżmu tiegħu. Il-half-life ta l-eliminazzjoni kienet fuq medda ta 4.5 sigħat sa 13-il siegħa, u tiżdied mad-doża. Metaboliżmu: Stiripentol huwa metabolizzat b mod estensiv, b 13-il metabolit differenti jinstab fl-awrina. Il-proċessi metaboliċi ewlenin huma demetilazzjoni u glukorinidazzjoni, għalkemm identifikazzjoni preċiża ta l-enzimi involuti għandha ma ġietx stabbilita. Fuq il-bażi ta studji in vitro, l-isoenzimi prinċipali tal-fwied ta ċitokrom P450 involuti fil-metaboliżmu ta fażi 1 huma kkunsidrati li huma CYP1A2, CYP2C19 u CYP3A4. Eskrezzjoni: Il-biċċa l-kbira ta stiripentol huwa eliminat permezz tal-kliewi. Metaboliti mill-awrina ta stiripentol kollettivament kienet tgħodd għal maġġoranza (73%) ta doża akuta orali, filwaqt li 13-24% aktar kienet irkuprata mill-ippurgar bħala mediċina mhix mibdula.