Η εξέλιξη των βιολογικών δεικτών στον προσυμπτωματικό έλεγχο του καρκίνου του προστάτη: παρελθόν, παρόν, και μέλλον

Transcript

1 Δρ. Γιώργος Κολιός Κλινικός Χημικός, EurClinChem Βιοχημικό Εργαστήριο ΠΓΝ Ιωαννίνων Η εξέλιξη των βιολογικών δεικτών στον προσυμπτωματικό έλεγχο του καρκίνου του προστάτη: παρελθόν, παρόν, και μέλλον

2 Καρκίνος του προστάτη-ι

3 Καρκίνος του προστάτη-ιι

4 Προστατική οξινη φωσφατάση-ραρ

5 Ειδικό Προστατικό Αντιγόνο - PSA Καλλικρείνη-3 η γ-σερινοπρωτείνη Εκκρίνεται από τα επιθηλιακά κύτταρα των κυψελίδων και των πόρων του προστατικού αδένα Ένζυμο γλυκοπρωτεΐνης που υγροποιεί το σπέρμα Συνήθως υπάρχει στο αίμα σε χαμηλές συγκεντρώσεις

6 Παθοφυσιολογία του PSA Το PSA βρίσκεται φυσιολογικά στο αίμα αλλά σε πολύ μικρές ποσότητες. Αυξημένες τιμές PSA παρατηρούνται σε άνδρες με: Καρκίνο του προστάτη Σεξουαλική δραστηριότητα Τραύμα στο ορθό Προστατίτιδα (φλεγμονή του προστάτη) Καλοήθη Υπερπλασία του προστάτη (BPH)

7 Καρκίνος του προστάτη και PSA

8 PSA Testing: Η Πραγματικότητα Cut-off zone Υπερπλασία BPH «Ήπια» μορφή PCa «Επιθετική» μορφή PCa PSA [ng/ml]

9 Έλεγχος του PSA μπορεί να μην ανιχνεύσει PCa PSA ng/ml Men >55 years PCa % Gleason 7 % , , > Επιθετικοί καρκίνοι που χάθηκαν 50% Ηπια μορφή καρκίνου Thompson et al. Assessing Risk in PCPT. JNCI 2006

10 Gleason score Η επιθετικότητα του καρκίνου του προστάτη εξαρτάται από την εντοπισμό του (ένα σημείο ή πολλά), την έκτασή του και την βαθμολογία κατά Gleason. Το σύστημα Gleason χρησιμοποιεί μια κλίμακα από το 1 έως το 5 για κάθε λοβό του προστάτη αδένα, σε ένα σύστημα 10 βαθμίδων που δείχνει πόσο έχουν χάσει την δομή τους τα κύτταρα του προστάτη. Όσο πιο επιθετικός είναι ο καρκίνος, τόσο πιο ασχημάτιστα (αδιαφοροποίητα) είναι τα κύτταρα και τόσο μεγαλύτερο το score. Το 1 σημαίνει ότι τα καρκινικά κύτταρα μοιάζουν πολύ με τα φυσιολογικά. Το 5 σημαίνει ότι τα καρκινικά κύτταρα μοιάζουν να έχουν αναπτυχθεί με έναν ανοργάνωτο τρόπο και συνεπώς, ο ιστός δεν μοιάζει, πια, με τον προστατικό ιστό και κατ επέκταση τα καρκινικά κύτταρα πολλαπλασιάζονται γρήγορα. Δοθέντος ότι ο καρκίνος του προστάτη εμφανίζει περιοχές με διαφορετικό βαθμό διαφοροποίησης στους δύο λοβούς που απαρτίζουν τον προστάτη οι δύο βαθμοί προστίθενται για να αποτελέσουν το Gleason score από το 2 (1+1) έως το 10 (5+5).

11 Human Kallikrein-2 (hk2) PSA και παράγωγα του PSA Total PSA (tpsa)(τιμές αναφοράς ανά ηλικία) PSA Density (PSAD) PSA velocity και PSADT (PSA doubling time) Free PSA (fpsa) and Free/Total PSA (f/tpsa) ratio BPSA (Benign or Nicked PSA) Intact PSA Complexed PSA (cpsa) ProPSA, and Prostate Health Index (PHI)

12 PSA και παράγωγα του PSA Εύρος τιμών αναφοράς με βάση την ηλικία

13 PSA και παράγωγα του PSA PSA Density (PSAD) PSA* (Prost Vol - TZ Prost Vol) Prost Vol `` Στο υγιές επιθήλιο του προστάτη, η πυκνότητα είναι 0,1 ng/ml/g, ενώ στην καλοήθη υπερπλασία και τον καρκίνο του προστάτη ανέρχεται σε 0,3 ng/ml/g και 3,5 ng/ml/g, αντίστοιχα

14 PSA και παράγωγα του PSA PSA velocity και PSADT (PSA doubling time) PSA2 - PSA1 + PSA3 PSA2 Time (in 1 Year) Time (in 2 Years)

15 PSA και παράγωγα του PSA Η εξέλιξη PSA-ACT: Σύμπλοκο PSA-α1 αντιχυμοθρυψίνης PSA-AΡΙ: Σύμπλοκο PSA-αναστολέα α1 πρωτεάσης PSA-A2Μ: Σύμπλοκο PSA-α2 μακροσφαιρίνης BPSA: Καλοήθες PSA (benign PSA) inpsa: αθικτο PSA (intact unclipped PSA)

16 Βιολογία του PSA I

17 Βιολογία του PSA II

18 Μοριακές Μορφές (Ισομορφές) του PSA Προέλευση

19 Μοριακές Μορφές (Ισομορφές) του PSA Ποσοστιαία Κατανομή

20 Ισομορφές του PSA στον καρκίνο του Άνδρες με PCa έχουν χαμηλότερες τιμές %fpsa Ο υπολογισμός του %fpsa αυξάνει την ευαισθησία και ειδικότητα στους άνδρες με τιμή PSA μεταξύ 4-10 ng/ml προστάτη (free PSA και % free PSA)

21 Αλγόριθμος για έγκαιρη ανίχνευση καρκίνου του προστάτη >50 ετών (-) DRE (American Cancer Society 2010)

22 Μοριακές Μορφές (Ισομορφές) του PSA Μόνο το p2psa είναι ειδικό για τον καρκίνο του προστάτη το BPSA είναι αυξημενο σε ατομα με καλοήθη υπερπλασια του προστάτη Στη μέτρηση του FPSA προσδιορίζονται ταυτόχρονα ppsa, BPSA, inpsa Στη μέτρηση του PSA προσδιορίζονται ταυτόχρονα complexed PSA καθώς και ppsa, BPSA, inpsa

23 Pro Μοριακές Μορφές του propsa [-7]proPSA, [-4]proPSA, [-2]proPSA COO APLILSR -PSA [-7]pro hk2 ILSR-PSA [-4]pro PSA hk2 SR-PSA [-2]pro PSA

24 Ισομορφές του PSA στον καρκίνο του προστάτη (p2psa και % p2psa ) To p2psa είναι αυξημένο σε άνδρες με PCa Ασθενείς PCa: ProPSA %free PSA %ProPSA Έχει μεγαλύτερη ειδικότητα σε σχέση με το tpsa και fpsa Αυξημένες τιμές p2psa σχετίζονται με αυξημένη πιθανότητα ανίχνευσης επιθετικού καρκίνου (Gleason score >7) Ο δείκτης υγείας του προστάτη (Prostate Health Index-phi) είναι ένας δείκτης που συνδυάζει την μέτρηση του 2-proPSA του ολικού PSA και του free PSA

25 Ισομορφές του PSA στον καρκίνο του προστάτη (Prostate Health Index-phi)

26 Ισομορφές του PSA στον καρκίνο του προστάτη (Prostate Health Index-phi) Το PHI προορίζεται για χρήση σε άνδρες ηλικίας 50 ετών με PSA ορού 4 έως 10 ng/ml και αρνητικά ευρήματα στην ψηλάφιση του προστάτη Έχει έγκριση από το FDA

27 Άλλα τεστ στον καρκίνο του προστάτη

28 Άλλα τεστς στον καρκίνο του προστάτη (4Κ score )

29 Άλλα τεστ στον καρκίνο του προστάτη (4Κ score ) Μετρούμενοι δείκτες: PSA, fpsa, ipsa, hk2 Δείγμα: ορός Το 4Kscore μειώνει τον αριθμό των περιττών βιοψιών κατά 49% έως 57% μεταξύ των ανδρών που εξετάστηκαν για πρώτη φορά Η εξέταση παρέχει πληροφορία για την πιθανότητα εμφάνισης καρκίνου υψηλού κινδύνου Συνίσταται η μέτρηση του από το Εθνικό ολοκληρωμένο δίκτυο για τον καρκίνο των ΗΠΑ (National Comprehensive Cancer Network) Εμφανίζει συσχέτιση με την επιθετικότητα του καρκίνου

30 Μοριακά τεστ στον καρκίνο του προστάτη (Select MDx) Μετρούμενοι δείκτες: έκφραση DLX1 και HOXC6 Δείγμα: ούρα Η εξέταση παρέχει πληροφορία για την πιθανότητα εμφάνισης PCa με Gleason >6 και καρκίνου υψηλού κινδύνου Το Select MDx προορίζεται για χρήση σε άνδρες με αυξημένη τιμή PSA στον ορό πριν την αρχική βιοψία

31 Μοριακά τεστ στην παρακολούθηση και Μετρούμενοι δείκτες: mrna του ΡCA3 (ένα μακρύ μη κωδικοποιο RNA που αναφέρεταθ επίσης ως DD3) σε σχέση με το mrna του PSA Δείγμα: ούρα μετά από μασαζ του προστάτη Έχει έγκριση από το FDA θεραπεία (PCA3 score ) Συνίσταται η μέτρηση του από το Εθνικό ολοκληρωμένο δίκτυο για τον καρκίνο των ΗΠΑ (National Comprehensive Cancer Network) Χαμηλότερες τιμές του PCA3 score σχετίζονται με μικρής έκτασης και μικρού σταδίου καρκίνο του προστάτη Αδιευκρίνιστα αποτελέσματα ως προς τη συσχέτιση του με

32 Μοριακά τεστ στον καρκίνο του προστάτη (παρακολούθηση και θεραπεία) Michigan Prostate Score ConfirmMDx Oncotype DX ProMark PTEN/TMPRSS2:ERG Prolaris Decipher

33 Η πολυπαραμετρική μαγνητική τομογραφία (MRI) Η πολυπαραμετρική μαγνητική τομογραφία παρέχει μια λεπτομερή εικόνα του προστάτη και οι ακτινολόγοι βαθμολογούν τις ύποπτες περιοχές σε μια κλίμακα από 1 έως 5 Βαθμοί άνω του 4 στην μαγνητική τομογραφία δικαιολογούν την διενέργεια βιοψίας που στοχεύει συγκεκριμένα την ύποπτη περιοχή H χρήση πολυπαραμετρικής μαγνητικής τομογραφίας επέτρεψε στο 38% των ασθενών να αποφύγουν μια βιοψία. Μόνο οι ασθενείς με βαθμολογία πάνω από 3 προχώρησαν σε βιοψία. H πολυπαραμετρική μαγνητική τομογραφία ήταν καλύτερη από την PCA3 και την PHI για την αναγνώριση της κακοήθειας σε άνδρες των οποίων οι βιοψίες ήταν αρνητικές αλλά εξακολουθούσαν να υπάρχουν υπόνοιες για καρκίνο

34 Συνδυασμός MRI & PHI στην επαναληπτική βιοψία στον καρκίνο του προστάτη

35 Ο προσυμπτωματικός έλεγχος του πληθυσμού και η έγκαιρη ανίχνευση στον καρκίνο του προστάτη Ως προσυμπτωματικός ή μαζικός έλεγχος του πληθυσμού ορίζεται η «συστηματική εξέταση ασυμπτωματικών ανδρών (σε κίνδυνο)» και αρχίζει συνήθως από τις υγειονομικές αρχές. Αντίθετα, η έγκαιρη ανίχνευση ή ο ευκαιριακός (ad hoc) έλεγχος όπως συνίσταται σήμερα στην περίπτωση του καρκίνου του προστάτη αφορά στην εξατομικευμένη ανεύρεση περιπτώσεων, οι οποίες ξεκινούν από τον εξεταζόμενο άνθρωπο (ασθενή) ή / και τον γιατρό του. Οι πρωταρχικοί στόχοι και των δύο στρατηγικών είναι: Η μείωση της θνησιμότητας λόγω PCa. Η προσφερόμενη ποιότητα ζωής (QoL) λαμβάνοντας υπόψη τόσο το προσδόκιμο επιβίωσης όσο και την ποιότητα ζωής

36 Ο προσυμπτωματικός έλεγχος του πληθυσμού και η έγκαιρη ανίχνευση στον καρκίνο του προστάτη Αποτελέσματα πέντε τυχαιοποιημένων μελετών (RCT) του 2009, που αφορούσαν τη χρήση του PSA, και περιελάμβαναν περισσότερους από άνδρες, καθώς και η αναθεώρηση τους το 2013, έδειξε: αυξημένη διάγνωση καρκίνου του προστάτη (PCa) ανίχνευση της εντοπισμένης μορφής της νόσου κανένα πλεονέκτημα επιβίωσης για κάποιο συγκεκριμένο PCa (και αυτό ήταν το κύριο συμπέρασμα σε όλες τις μελέτες) δεν παρατηρήθηκε όφελος ως προς την συνολική επιβίωση Η επίπτωση στην ποιότητα ζωής (QoL) του ασθενούς εξακολουθεί να είναι ασαφής, (παρόλο που ο έλεγχος δεν έχει αποδειχθεί ποτέ επιβλαβής σε επίπεδο πληθυσμού). Ωστόσο, όλα αυτά τα ευρήματα έχουν οδήγησαν σε ισχυρές συστάσεις κατά του συστηματικού πληθυσμιακού ελέγχου σε όλες τις χώρες, συμπεριλαμβανομένης της Ευρώπης Hayes, J.H., et al. Screening for prostate cancer with the prostate-specific antigen test: a review of current evidence. JAMA, : 1143.

37 Συστάσεις για την έγκαιρη ανίχνευση Πρώιμη ανίχνευση προσαρμοσμένη στον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου Για τους άνδρες ηλικίας 50 έως 69 ετών παροχή εξατομικευμένης στρατηγικής για έγκαιρη ανίχνευση Pca του καρκίνου του προστάτη προσαρμοσμένη στον κίνδυνο που διατρέχουν, μετά από ενδελεχή πληροφόρηση, καλή κατάσταση υγείας και προσδόκιμο ζωής τουλάχιστον ετών Προσδιορισμός των βασικών επιπέδων PSA σε καλά πληροφορημένους άνδρες για την σχέση οφέλους/ζημίας με ηλικία μεγαλύτερη των 50 ετών Ένα διάστημα 8 ετών μπορεί να είναι αρκετό για τον επαναπροσδιορισμό του PSA σε άνδρες με αρχικά επίπεδα PSA <1 ng/ml Οι εξετάσεις PSA δεν είναι απαραίτητες σε άνδρες μεγαλύτερους των 75 ετών και με βασική τιμή PSA <3 ng/ml

38 Guidelines for risk-assessment of asymptomatic men Προκειμένου να αποφευχθούν περιττές βιοψίες, θα πρέπει να γίνεται περαιτέρω αξιολόγηση κινδύνου σε ασυμπτωματικούς άνδρες με δακτυλική εξέταση (DRE) χωρίς ευρήματα και επίπεδα PSA μεταξύ 2-10 ng /ml πριν από τη διενέργεια βιοψίας του προστάτη. Για το λόγο αυτό μπορούν να χρησησιμοποιηθούν: υπολογισμός κινδύνου (risk calculator) μια πρόσθετη δοκιμασία ορού ή ούρων (π.χ. Προσδιορισμός του δείκτη υγείας του προστάτη [PHI index], του δείκτη 4Κ-score [four kallikrein (4K)score] και του δείκτη PCA3 [HOXC6 / DLX1] MRI απεικόνιση

39 Guidelines for screening and early detection Do not subject men to prostate-specific antigen (PSA) testing without councelling them on the potential risks and benefits Offer an individualised risk-adapted strategy for early detection to a wellinformed man with a good performance status (PS) and a life-expectancy of at least ten to fifteen years Offer early PSA testing in well-informed men at elevated risk of having PCa: men > 50 years of age; men > 45 years of age and a family history of PCa; African-Americans > 45 years of age. Offer a risk-adapted strategy (based on initial PSA level), with follow-up intervals of two years for those initially at risk: men with a PSA level of > 1 ng/ml at 40 years of age; men with a PSA level of > 2 ng/ml at 60 years of age; Postpone follow-up to eight years in those not at risk. Stop early diagnosis of PCa based on life expectancy and PS; men who have a life-expectancy of < fifteen years are unlikely to benefit.

40 Guidelines for risk-assessment of asymptomatic men In order to avoid unnecessary biopsies, offer further risk-assessment to asymptomatic men with a normal digital rectal examination (DRE) and a prostatespecific antigen (PSA) level between 2-10 ng/ml prior to performing a prostate biopsy. Use one of the following tools: risk-calculator; an additional serum or urine-based test (e.g. Prostate Health Index test [PHI], four kallikrein [4K]score, Prostate cancer gene 3 [PCA3], HOXC6/DLX1) or; imaging.

41 Αλγόριθμος για έγκαιρη ανίχνευση, παρακολούθηση και θεραπεία του PCa Έγκαιρη Ανίχνευση Επαναληπτική Βιοψία διαστρωμάτωση κινδύνου Παρακολούθηση & Follow-up

42 Ευχαριστώ πολύ για την προσοχή σας!!!

43 Definition of Suggestions Grade Definition Suggestions for Practice A B C D I Statement The USPSTF recommends the service. There is high certainty that the net benefit is substantial. The USPSTF recommends the service. There is high certainty that the net benefit is moderate or there is moderate certainty that the net benefit is moderate to substantial. The USPSTF recommends selectively offering or providing this service to individual patients based on professional judgment and patient preferences. There is at least moderate certainty that the net benefit is small. The USPSTF recommends against the service. There is moderate or high certainty that the service has no net benefit or that the harms outweigh the benefits. The USPSTF concludes that the current evidence is insufficient to assess the balance of benefits and harms of the service. Evidence is lacking, of poor quality, or conflicting, and the balance of benefits and harms cannot be determined. Offer or provide this service. Offer or provide this service. Offer or provide this service for selected patients depending on individual circumstances. Discourage the use of this service. Read the clinical considerations section of USPSTF Recommendation Statement. If the service is offered, patients should understand the uncertainty about the balance of benefits and harms.

44 Guidelines for screening and early detection

45 Screening for prostate cancer

46