Νέοι βιοδείκτες στον καρκίνο του προστάτη

Transcript

1 Νέοι βιοδείκτες στον καρκίνο του προστάτη Ηρακλής Χ. Μητσογιάννης Β Ουρολογική Κλινική Ε.Κ.Π.Α. Σισμανόγλειο Γ.Ν.Α.

2 Σύγκρουση συμφερόντων Ερευνητής, Ομιλητής, Σύμβουλος (κατά την τελευταία 5ετία) για τις εταιρείες: Astellas Pfizer Allergan Galenica Merc Lilly Menarini

3 Ca προστάτη (CaP) το πρόβλημα... 1 ο σε συχνότητα διάγνωσης νεόπλασμα στον άνδρα... 15% όλων των καρκίνων με συνεχώς αυξανόμενη συχνότητα ΗΠΑ (2015): νέες περιπτώσεις & θάνατοι από την νόσο American Cancer Society, Cancer Facts and Figures 2015 Ευρώπη: 214 περιπτώσεις/1000 άνδρες Jemal A et al CA Cancer J Clin 2008; 58: Σημαντική ετερογένεια κλινικής εικόνας και παθολογοανατομικών ευρημάτων Υψηλό κόστος διάγνωσης και θεραπείας...

4 Biomarker...βιολογικό μόριο στους ιστούς, στο αίμα ή σε άλλα υγρά του οργανισμού που μπορεί να μετρηθεί και να αξιολογηθεί ως σημείο: φυσιολογικής (ή μη) βιολογικής διαδικασίας παθολογικής κατάστασης/πάθησης National Cancer Institute

5 Ιδανικός βιοδείκτης Ειδικός για την πάθηση Μη ανίχνευση σε άλλους όγκους ή φυσιολογικούς ιστούς Φθηνός Συλλογή, διατήρηση, ανάλυση δειγμάτων: μη επεμβατικές μέθοδοι Χρήση σε ευρείας κλίμακας προγράμματα screening

6

7 Το PSA ως διαγνωστικό εργαλείο PSA ορού: καλύτερος δείκτης καρκίνου από την DRE ή το TRUS Catalona WJ et al, J Urol 1994; 151: Αυξημένες τιμές PSA σχετίζονται με μεγαλύτερη πιθανότητα CaP

8 Πιθανότητα CaP με τιμές PSA 4 Thompson IM et al, N Engl J Med 2004; 350:

9 PSA: διαγνωστικό εργαλείο? Δεν υπάρχει σαφής διαχωριστική (cut-off) τιμή PSA κάτω από την οποία αποκλείεται η ύπαρξη PCa Thompson IM et al, JAMA 2005; 294: 66-70

10 Μειονεκτήματα του PSA υψηλό ποσοστό ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων, ιδιαίτερα κοντά στις «φυσιολογικές» τιμές Schroder FH et al, N Engl J Med 2009; 360: Ψευδώς θετική δοκιμασία αρνητικές ψυχολογικές επιπτώσεις & φόβος καρκίνου Ψευδώς θετική δοκιμασία βιοψίες προστάτη Lin K et al, Ann Intern Med 2008; 149: Βιοψία: 15-20% των ανδρών σε 10 έτη με βάση την τιμή PSA Schroder FH et al, N Engl J Med 2009; 360:

11 Υπερδιάγνωση (overdiagnosis) Screening για PCa: υπερδιάγνωση 23-42% Draisma G et al, J Natl Cancer Inst 2009; 101: Αδυναμία αναγνώρισης των περιστατικών υπερδιάγνωσης υπερθεραπεία (overtreatment) 90% των διαγνωσθέντων: πρώιμη θεραπεία Cooperberg MR et al, J Clin Oncol 2010; 28: /1000 θάνατος τον πρώτο μτχ μήνα Moyer V, Ann Intern Med 2012; 157: % απώτερες επιπλοκές (ακράτεια, στυτική δυσλειτουργία) Chou R et al, Ann Intern Med 2010; 155:

12 διαγνωστικής αξίας του PSA Συσχέτιση με την ηλικία και τη φυλή Συσχέτιση με όγκο προστάτη Free/total PSA Ταχύτητα αύξησης / έτος (PSA velocity) Χρόνος διπλασιασμού (PSA doubling time) Μοριακές μορφές του fpsa: pro-psa, bpsa, ipsa

13 Μοριακές μορφές του PSA Hori S et al, BJU Int 2013; 112:

14 Νέοι βιολογικοί δείκτες Επιλογή ασθενών για αρχική βιοψία Επιλογή ασθενών για επαναληπτική βιοψία Αναγνώριση επιθετικού (κλινικά σημαντικού) CaP

15 Νέοι βιοδείκτες στον CaP FDA approved Prostate Health Index (PHI) Prostate Cancer Antigen 3 (PCA3) non-fda approved TMPRSS2-ERG gene fusion test Mi-prostate score test Oncotype DX test Prolaris test 4K score test ProMark, ConfirmMDx, SelectMDx, Prostarix, Decipher, AMACR, Prostate Core Mitomic, PTEN gene deletions tests Νεότεροι εναλλακτικοί δείκτες Circulating tumour cells (CTCs) microrna biomarkers Exosomal biomarkers

16 Μοριακές μορφές του fpsa: propsa Αδρανές προένζυμο (1/3 του fpsa) Περιέχει πεπτίδιο-οδηγό 7 αμινοξέων που διασπάται με την επίδραση των hk-2 & hk-4 σε PSA Μεγαλύτερη συσχέτιση με CaP [-2]proPSA -Romero Otero J et al, Urol Oncol 2014; 32: Sartori DA & Chan DW, Curr Opin Urol 2014; 26:

17 [-2]proPSA στην περιφερική ζώνη του προστάτη Mikolajczyk SD et al, Cancer Res 2000; 60: Υψηλές τιμές στον ορό ασθενών με CaP & χαμηλές στον ορό των υγιών Mikolajczyk SD et al, Cancer Res 2001; 61: διαγνωστική ικανότητα, ειδικότητα, PPV & NPV από το PSA & το f/t PSA - Guazzoni G et al, Eur Urol 2012; 61: Houlgatte A et al, Prog Urol 2012; 22: Ο καλύτερος βιοδείκτης για την ανίχνευση του CaP, ιδιαίτερα στις τιμές PSA 2-10ng/ml Sokoll L et al, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2010; 19:

18 %[-2]proPSA ([-2]proPSA/fPSA X 100) Sokoll L et al, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2010; 19:

19 PHI 3 βιοδείκτες // ([-2]proPSA/fPSA) X tpsa 1/2 Σημαντικά υψηλότερη τιμή [-2]proPSA & PHI στους ασθενείς με (+) έναντι εκείνων με (-) βιοψία (...παρόμοιο tpsa) PHI: είχε την υψηλότερη PPV Le BV et al, J Urol 2010; 183: Η πιθανότητα CaP με την της τιμής του PHI: από 11% με PHI<25 σε 52,1% με PHI>55 Αυξημένες τιμές PHI σχετίζονται με αυξημένη πιθανότητα ανίχνευσης CaP με Gleason score>7 Catalona WJ et al, J Urol 2011; 185: PHI & [-2]proPSA: ικανότητα πρόβλεψης του επιθετικού CaP σε υλικό βιοψιών αλλά και στο συνολικό παρασκεύασμα Hori S et al, BJU Int 2013; 112:

20 PHI Διαχωρισμός των περιπτώσεων CaP & BPH στους ασθενείς με PSA 4-10ng/ml βιοψιών Sokoll L et al, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2010; 19:

21 PHI & Active Surveillance Οι τιμές του PHI και του λόγου [-2]proPSA/%fPSA στον ορό κατά την αρχική διάγνωση, σχετίζονται σημαντικά με την πρόοδο της νόσου στις μελλοντικές βιοψίες - Makarov DV et al, Clin Cancer Res 2009; 15: Isharwal S et al, Urology 2011; 77: 763.e1-6 Πιθανότατα χρήσιμη η ενσωμάτωση των τιμών των δεικτών αυτών στα πρωτόκολλα, ώστε να καθοριστεί η βέλτιστη παρακολούθηση κάθε ασθενούς

22 PCA3 Ειδικό του καρκίνου αντιγόνο που κωδικοποιείται από γονίδιο στο 9q21-22 long non-coding RNA ΔΕΝ ανιχνεύεται καθόλου στον φυσιολογικό προστατικό ιστό Ανίχνευση: ελάχιστη στην BPH & μεγάλη στον CaP Bussemakers MJ et al, Cancer Res 1999; 59: Progensa assay: ανίχνευση στα ούρα μετά από DRE του αντιγόνου & υπολογισμός του PCA3 score PCA3 score<25: μειωμένη πιθανότητα CaP Crawford ED et al, J Urol 2012; 188:

23 PCA3 Ευαισθησία 67%, ειδικότητα 83%, NPV 90% Hessels D et al, Eur Urol 2003; 44: 8-15 Μεγαλύτερη ειδικότητα και PPV από το PSA Vlaeminck-Guillem V et al, Urology 2010; 75: Κλινική χρησιμότητα Ασθενείς με PSA και (-) βιοψία προστάτη

24 PHI vs.pca3 Hendriks RJ et al, Prostate Cancer Prostatic Dis 2017; 20: 12-19

25 Oncotype DX Multi-gene expression assay Μέτρηση της έκφρασης 12 σχετιζόμενων με τον καρκίνο γονιδίων και 5 γονιδίων αναφοράς, σε υλικό βιοψίας Genomic Prostate Score (GPS) Προγνωστικός δείκτης της επιθετικότητας του CaP Πιστοποιημένη διαγνωστική ακρίβεια ακόμη και με ελάχιστη ποσότητα όγκου Knezevic D et al, BMC Genomics : 690

26

27

28 Prolaris Μέτρηση της έκφρασης 31 γονιδίων του κυτταρικού κύκλου και 15 housekeeping γονιδίων (σε υλικό βιοψίας ή παθολογοανατομικού παρασκευάσματος) Χαμηλή έκφραση των γονιδίων του κυτταρικού κύκλου σχετίζεται με μικρή πιθανότητα εξέλιξης του CaP...active surveillance? Σημαντικός προγνωστικός δείκτης σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε RP ή XRT - Cooperberg MR et al, J Clin Oncol : Cuzick J et al, Br J Cancer 2012; 106: Freddland SJ, Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013; 86:

29 4K score Μέτρηση στο πλάσμα των τιμών 4 καλλικρεϊνών: tpsa, fpsa, ipsa, hk2 Συνδυασμός με άλλες παραμέτρους (ηλικία, DRE, προηγούμενες βιοψίες) διαχωρισμός των μη σημαντικών από τους επιθετικούς καρκίνους... αποφυγή μη αναγκαίων βιοψιών... Ευρωπαϊκή μελέτη (RP σε ασθενείς της ERSPC):...αποφυγή μη αναγκαίων επεμβάσεων Carlsson S et al, Eur Urol 2013; 64: 699-9

30 SelectMDx...ούρα μετά DRE... HOXC6, DLX1 DRE, PSA, PSAD, ηλικία, οικογενειακό ιστορικό, ιστορικό προηγούμενων βιοψιών AUC 0.90 για high-grade νόσο...πρόβλεψη επιθετικής νόσου...αποφυγή μη αναγκαίων βιοψιών SelectMDx score 90% πιθανότητα μη ύπαρξης Ca & 98% πιθανότητα μη ύπαρξης high-risk Ca Van Neste L et al, Eur Urol 2016; 70: 740-8

31 PSA: δείκτης μειωμένης αξιοπιστίας... Ισομορφές του fpsa: πλέον αξιόπιστες Νεότεροι βιοδείκτες Πολλά υποσχόμενοι Συμπεράσματα Χρήσιμοι στον διαχωρισμό των μη σημαντικών από τους επιθετικούς καρκίνους...τεκμηριωμένη προγνωστική σημασία Ανάγκη περαιτέρω μελετών!