ΥΠΟΥΡΓΕΙΟ ΕΘΝΙΚΗΣ ΠΑΙΔΕΙΑΣ ΚΑΙ ΘΡΗΣΚΕΥΜΑΤΩΝ ΑΛΕΞΑΝΔΡΕΙΟ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΚΟ ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΟ ΙΔΡΥΜΑ ΘΕΣ/NIΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΑΓΓΕΛΜΑΤΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΚΑΙ ΠΡΟΝΟΙΑΣ ΤΜΗΜΑ

Transcript

1 ΥΠΟΥΡΓΕΙΟ ΕΘΝΙΚΗΣ ΠΑΙΔΕΙΑΣ ΚΑΙ ΘΡΗΣΚΕΥΜΑΤΩΝ ΑΛΕΞΑΝΔΡΕΙΟ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΚΟ ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΟ ΙΔΡΥΜΑ ΘΕΣ/NIΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΑΓΓΕΛΜΑΤΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΚΑΙ ΠΡΟΝΟΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΜΑΙΕΥΤΙΚΗΣ ΠΤΥΧΙΑΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΤΗΣ ΦΟΙΤΗΤΡΙΑΣ: ΖΕΡΔΑΛΗ ΜΑΡΙΑΣ ΘΕΜΑ: ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΙΑ ΣΤΗΝ ΕΓΚΥΜΟΣΥΝΗ ΕΠΟΠΤΕΥΩΝ ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΟΣ: ΚΑΤΣΙΚΗΣ ΗΛΙΑΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ, 2013

2 ΥΠΟΥΡΓΕΙΟ ΕΘΝΙΚΗΣ ΠΑΙΔΕΙΑΣ ΚΑΙ ΘΡΗΣΚΕΥΜΑΤΩΝ ΑΛΕΞΑΝΔΡΕΙΟ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΚΟ ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΟ ΙΔΡΥΜΑ ΘΕΣ/NIΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΑΓΓΕΛΜΑΤΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΚΑΙ ΠΡΟΝΟΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΜΑΙΕΥΤΙΚΗΣ ΠΤΥΧΙΑΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ «Ενδοκρινολογία στην εγκυμοσύνη» Ζερδαλή Μαρία φοιτήτρια Τμήματος Μαιευτικής εποπτεύων εκπαιδευτικός: Δρ. Ηλίας Κατσίκης Μαιευτήρας-Γυναικολόγος-Χειρούργος με εξειδίκευση στην ενδοκρινολογία της αναπαραγωγής, καθηγητής Τμήματος Μαιευτικής Θεσσαλονίκη,

3 Αφιερωμένο στο προσωπικό της Μ/Γ Κλινικής και στους παιδιάτρους του Γενικού Νοσοκομείου Κατερίνης. Ιδιαίτερα αφιερωμένο στη Ρούλα, τη Σοφία, τη Βάσω, την Ελένη, τη Δήμητρα, τη Δέσποινα, τη Μάρω, το Νικόλα, τη Λαρίσα, το Βαγγέλη, την Κατερίνα και την κ. Ξένια. 2

4 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΕΡΙΛΗΨΗ... 5 ABSTRACT... 6 ΠΡΟΛΟΓΟΣ... 7 ΕΙΣΑΓΩΓΗ... 8 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1: ΟΙ ΓΟΝΑΔΟΤΡΟΠΙΝΕΣ Δομή της LH και FSH Ρύθμιση της FSH και LH Μηχανισμοί δράσης των γοναδοτροπινών ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2: Η ΒΙΟΣΥΝΘΕΣΗ ΤΩΝ ΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΟΡΜΟΝΩΝ Η χοληστερόλη και η οδός παραγωγής των στεροειδών Τόποι παραγωγής ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3: Η ΩΟΘΗΚΗ Ωοθυλάκια και ωορρηξία ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4: Ο ΕΜΜΗΝΟΣ ΚΥΚΛΟΣ Ωοθυλακιακή φάση Ωοθυλακιορρηκτική φάση Ωχρινική φάση Φάση της υποστροφής ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Η ΓΟΝΙΜΟΠΟΙΗΣΗ Το ωάριο Το σπερματοζωάριο Γονιμοποίηση Εμφύτευση-Επιβεβαίωση της κύησης ΚΕΦΑΛΑΙΟ 6: Η ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΠΛΑΚΟΥΝΤΑ Στοιχεία ανατομίας και εμβρυολογίας του πλακούντα Μεταφορά ορμονών από τον πλακούντα Παραγωγή ορμονών από τον πλακούντα PAPP-A

5 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 7: Η ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΑΝΑΠΤΥΞΗΣ ΤΟΥ ΕΜΒΡΥΟΥ Υποφυσιακή αυξητική ορμόνη του εμβρύου Σχέση μεταξύ των IGFs και των πλακουντιακών και υποφυσιακών ορμονών ΚΕΦΑΛΑΙΟ 8: ΟΙ ΠΡΟΣΑΡΜΟΓΕΣ ΤΗΣ ΜΗΤΕΡΑΣ ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΚΥΗΣΗ Καρδιαγγειακό σύστημα Γαστρεντερικό σύστημα και μεταβολισμός Ενδοκρινικό σύστημα Δέρμα ΚΕΦΑΛΑΙΟ 9: Η ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΑΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΣΤΗΝ ΕΓΚΥΜΟΣΥΝΗ Εμβρυϊκό επινεφρίδιο Μητρικό επινεφρίδιο Εμβρυο-πλακουντιακή μονάδα ΚΕΦΑΛΑΙΟ 10: Η ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΤΟΚΕΤΟΥ Φάσεις τοκετού Έναρξη τοκετού Η περίοδος της λοχείας ΚΕΦΑΛΑΙΟ 11: Ο ΜΑΣΤΟΣ ΚΑΙ Ο ΘΗΛΑΣΜΟΣ Ανάπτυξη του μαστού Σύνθεση του γάλακτος Ρύθμιση της παραγωγής γάλακτος Το αντανακλαστικό του θηλασμού ΣΥΖΗΤΗΣΗ-ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΕΠΙΛΟΓΟΣ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

6 ΠΕΡΙΛΗΨΗ Το ορμονικό ή ενδοκρινικό σύστημα, μαζί με το νευρικό, αποτελούν τα δύο κύρια συστήματα ελέγχου που ρυθμίζουν τις λειτουργίες του οργανισμού η ανθρώπινη αναπαραγωγή ήταν ανάμεσα στις τελευταίες από αυτές τις λειτουργίες που κατανοήθηκε. Οι ορμόνες που επηρεάζουν τη φυσιολογική λειτουργία των γονάδων (όρχεις, ωοθήκες) και την ανθρώπινη αναπαραγωγή είναι η ωοθυλακιοτρόπος (FSH) και η ωχρινοτρόπος (LH) ορμόνη (οι γοναδοτροπίνες) και η έκκρισή τους ρυθμίζεται από τον εκλυτικό παράγοντα GnRH. Ο ρόλος της ωοθήκης είναι η παραγωγή γεννητικών κυττάρων και η σύνθεση των στεροειδών ορμονών, το δομικό υλικό των οποίων είναι η χοληστερόλη. Μετά την ωοθυλακιορρηξία και εφόσον επιτευχθεί γονιμοποίηση, η εμφύτευση εξαρτάται από τις ιντεγκρίνες, τον TGF-β, τον EGF και την IL-1β. Μετά την επιτυχή εμφύτευση αρχίζει η παραγωγή της ανθρώπινης χοριακής γοναδοτροπίνης (hcg) από την αναπτυσσόμενη τροφοβλάστη, που περνάει στο αίμα της μητέρας και δρα ως ωχρινοτρόπος ορμόνη. Η φυσιολογική ανάπτυξη του πλακούντα είναι απαραίτητη για την ολοκλήρωση της ανάπτυξης του εμβρύου. Ο πλακούντας μετέχει στη σύνθεση και έκκριση των στεροειδικών ορμονών -μέσω του εμβρυϊκού επινεφριδίου, μιας και δεν παράγει χοληστερόλη-, στη σύνθεση και έκκριση των πεπτιδικών ορμονών, στον πλακουντιακό μεταβολισμό και αλληλομετατροπή των ορμονών και στη δράση των πλακουντιακών ορμονών στο έμβρυο και στη μητέρα. Οι ορμόνες που παράγει ο πλακούντας εκτός της hcg είναι προγεστερόνη, οιστρογόνα (Ε 1, Ε 2, Ε 3 ), πλακουντιακό γαλακτογόνο (hpl), αυξητική ορμόνη του πλακούντα (hgh-v), ένα σύστημα παρόμοιων με την ινσουλίνη αυξητικών παραγόντων Ι και ΙΙ του πλακούντα, λουτρόπολης ορμόνη (ACTH-like), προοπιομελανοκορτίνη, τη χοριακή εκλυτική ορμόνης της φλοιοτρόπου ορμόνης (CRH), τη χοριακή εκλυτική ορμόνη των γοναδοτροπινών(clhrh) και την PAPP-A. Ακόμη, το καρδιαγγειακό, το γαστρεντερικό, το αναπνευστικό και το ενδοκρινικό σύστημα μαζί με το δέρμα της μητέρας υφίστανται αλλαγές έτσι ώστε να προσαρμοστούν στην κύηση. Τι ακριβώς προκαλεί την έναρξη του τοκετού είναι άγνωστο. Φαίνεται πως εμπλέκεται μια αύξηση στη σύνθεση των οιστρογόνων από τον πλακούντα και μια αύξηση στη σύνθεση των προσταγλανδινών, ιδιαιτέρως της PGE και PGF, από το φθαρτό υμένα και τις εμβρυϊκές μεμβράνες. Η οξυτοκίνη που εκκρίνεται από τον οπίσθιο λοβό της υπόφυσης παίζει, επίσης, ρόλο στον τοκετό. Ακόμη, η πλακουντιακή CRH φαίνεται να δρα τοπικά στη μήτρα όπου προκαλεί διαστολή των αγγείων του πλακούντα, παραγωγή προσταγλανδινών και διέγερση της συσταλτικότητας του μυομητρίου. Παρά τις εντυπωσιακές προόδους που έχουν επιτευχθεί στη βιοχημεία και τη μοριακή βιολογία, δεν έχουν κατανοηθεί ακόμη οι μηχανισμοί της εξάλειψης και διαστολής του τραχήλου κατά τη διαδικασία του τοκετού. Τέλος, στην κύηση, τα αυξημένα επίπεδα προλακτίνης, οιστρογόνων και προγεστερόνης, καθώς και η ινσουλίνη, συμβάλλουν στην λοβιο-κυψελιδική ανάπτυξη των μαστών. Μετά τον τοκετό, η ξαφνική αύξηση οιστρογόνων και προγεστερόνης με την παρουσία της προλακτίνης οδηγούν στην παραγωγή γάλακτος και η οξυτοκίνη διεγείρει την απελευθέρωση του. Το αντανακλαστικό του θηλασμού επηρεάζει το κέντρο παραγωγής των ώσεων της GnRH και, έτσι, η έκκριση των γοναδοτροπινών αναστέλλεται και δεν συμβαίνει ωοθυλακιορρηξία. Οι ορμονικές λειτουργίες στην εγκυμοσύνη αποτελούν ένα άκρως ενδιαφέρον θέμα για τις μαίες και τους μαιευτές, γιατί βοηθά στην κατανόηση της αναπαραγωγικής διαδικασίας και στην ολοκληρωμένη γνώση της κύησης. 5

7 ABSTRACT The hormonal or endocrine system is one of the two main systems to control all the functions of the human body; human reproduction was amongst the last of those functions to be understood. The hormones which influence the function of the gonads (ovaries, testes) are the folliclestimulating hormone (FSH) and the luteinizing hormone (LH) (called gonadotropins) and their secretion is regulated by the gonadotropin-releasing hormone (GnRH). The role of the ovary is the production of germ cells and the synthesis of steroid hormones, the structural material of which is cholesterol. After ovulation, and provided that fertilization has taken place, implantation depends upon integrins, TGF- b, EGF and IL-1β. After implantation, the production of human chorionic gonadotropin (hcg) is initiated by the growing trophoblast, and passes into the mother's blood circulation acting as the luteinizing hormone. The normal development of the placenta is necessary for the successful development of the fetus. The placenta participates in the synthesis and secretion of steroid hormones -using the fetal adrenal, as placenta can t produce cholesterol-, in the synthesis and secretion of peptide hormones, in placental metabolism and inter-conversion of hormones and in the action of the placental hormones on the fetus and the mother. The hormones produced by the placenta, apart from hcg, are estrogens (Ε1, Ε2, Ε3), progesterone, hpl, hgh-v, a system of similar to insulin growth factors I and II of the placenta, ACTH-like, CRH, CLHRH and PAPP-A. Furthermore, the cardiovascular, gastrointestinal, respiratory and endocrine system as well as the skin of the mother undergo changes in order to adapt to pregnancy. What exactly causes the onset of labor is unknown. It seems that an increase in the synthesis of estrogens from the placenta and an increase in the synthesis of prostaglandins, particularly PGE and PGF, from the decidua and the fetal membranes is involved. Also, oxytocin, secreted by the posterior lobe of the pituitary gland, participates in childbirth. Moreover, placental CRH appears to act locally to the uterus, where it causes vasodilation, prostaglandin production and induction of myometrial contractility. Despite the impressive progress made in biochemistry and molecular biology, the mechanisms of elimination and dilation of the cervix during labor have not been understood. Finally, in pregnancy, elevated prolactin, estrogen and progesterone increase alveolobular development of the breasts. After parturition, the sudden increase in estrogen and progesterone levels in presence of prolactin results in milk production, and oxytocin stimulates milk release. The suckling reflex affects the production center of GnRH pulses and, thus, inhibits the secretion of gonadotropins, which leads to ovulation not occurring. The hormonal functions in pregnancy are a very interesting topic for midwives, because it helps in the understanding of the reproductive process and provides comprehensive knowledge of gestation. 6

8 ΠΡΟΛΟΓΟΣ Η κατανόηση των μηχανισμών της εγκυμοσύνης των θηλαστικών και της ανάπτυξης του εμβρύου αποτελεί μία από τις σημαντικότερες επιστημονικές προόδους του αιώνα μας (Παπαδοπούλου, 2004). Η παρούσα εργασία αποτελεί ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας σχετικά με τη δράση των ορμονών στον οργανισμό της γυναίκας και στο έμβρυο κατά την κύηση. Το κυρίως μέρος χωρίζεται σε έντεκα κεφάλαια. Αρχικά, περιγράφονται η δομή και η λειτουργία των γοναδοτροπινών, καθώς και η βιοσύνθεση των στεροειδικών ορμονών και η λειτουργία της ωοθήκης, ως εισαγωγικές γνώσεις για την κατανόηση της ενδοκρινολογίας της εγκυμοσύνης. Στη συνέχεια, περιγράφεται η διαδικασία μέχρι την επίτευξη της κύησης, δηλαδή ο έμμηνος κύκλος, η γονιμοποίηση και η εμφύτευση. Η ανάλυση της ενδοκρινολογίας της εγκυμοσύνης χωρίζεται στην ενδοκρινολογία του πλακούντα, στην ενδοκρινολογία της ανάπτυξης του εμβρύου, στις προσαρμογές της μητέρας κατά την κύηση και στην επινεφριδιακή λειτουργία στη διάρκεια αυτής. Τέλος, τα κεφάλαια δέκα («Η ενδοκρινολογία του τοκετού») και έντεκα («Ο μαστός και ο θηλασμός»), περιγράφουν την ορμονική λειτουργία στο τελευταίο στάδιο της εγκυμοσύνης, που είναι ο τοκετός και μετέπειτα η περίοδος της λοχείας. Η επιρροή των ορμονών στην επίτευξη και επιτυχή διατήρηση και διεκπεραίωση της εγκυμοσύνης είναι τεράστιας σημασίας. Γι αυτό το λόγο, εκτός από τις πρακτικές γνώσεις για την παρακολούθηση της εγκυμοσύνης και την επιτέλεση ενός φυσιολογικού τοκετού, οι μαίες και οι μαιευτές οφείλουν να έχουν και τις αντίστοιχες θεωρητικές γνώσεις όσον αφορά το ενδοκρινολογικό κομμάτι της εγκυμοσύνης, έτσι ώστε να έχουν ολοκληρωμένη εικόνα της αναπαραγωγικής διαδικασίας και να μπορούν να προσφέρουν καλύτερα τις υπηρεσίες τους. 7

9 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Είναι, πλέον, σαφές ότι οι ορμόνες μετέχουν ενεργά στην εγκυμοσύνη και ρυθμίζουν όλα τα στάδια της: την εμφύτευση, το σχηματισμό του πλακούντα, τη μητρική προσαρμογή, την ανάπτυξη του εμβρύου και του νεογνού, τον τοκετό, την προσαρμογή στην εξωμήτριο ζωή (Παπαδοπούλου, 2004). Η ορμόνη είναι μια χημική ουσία που εκκρίνεται από ένα κύτταρο ή από μια ομάδα κυττάρων που ασκεί κάποιο φυσιολογικό έλεγχο πάνω σε άλλα κύτταρα του οργανισμού (Βαρσαμίδης, 2001). Το ορμονικό ή ενδοκρινικό σύστημα, μαζί με το νευρικό, αποτελούν τα δύο κύρια συστήματα ελέγχου που ρυθμίζουν τις λειτουργίες του οργανισμού (Βαρσαμίδης, 2001). Οι ορμόνες είναι βασικοί παράγοντες που επηρεάζουν τη χημεία του σώματος και ελέγχουν πολλά από αυτά που αισθανόμαστε από την ανάπτυξη κατά την παιδική ηλικία, την σεξουαλική ανάπτυξη και τη διάθεσή μας μέχρι το πώς ο οργανισμός μας επεξεργάζεται την τροφή, το πόσο καλά κοιμόμαστε, τα επίπεδα του άγχους, την αύξηση του βάρους μας, σχεδόν κάθε λειτουργία του σώματος, μικρή ή μεγάλη (Oz, 2013; Wechsler, 2013). Κάθε δευτερόλεπτο της κάθε ημέρας δεκάδες ορμόνες δρουν για την επίτευξη της φυσιολογικής λειτουργίας του οργανισμού ελέγχουν τα επίπεδα συγκεκριμένων χημικών αντιδράσεων, βοηθούν στη διακίνηση ουσιών διαμέσου των κυτταρικών μεμβρανών, στη ρύθμιση της ισορροπίας του νερού, στην ισορροπία των ηλεκτρολυτών και της αρτηριακής πίεσης (Βαρσαμίδης, 2001; Wechsler, 2013). Οι ορμόνες είναι μέρος τόσο του αναπαραγωγικού συστήματος όσο και του ουροποιητικού, του αναπνευστικού, του καρδιαγγειακού, του νευρικού, του σκελετικού, του ανοσοποιητικού και του πεπτικού (Wechsler, 2013). Διαχειρίζονται την ανάπτυξη, την αναπαραγωγή και τη συμπεριφορά (Wechsler, 2013) και παίζουν ρόλο σε πολλές διαταραχές της υγείας όπως ο διαβήτης, οι θυρεοειδοπάθειες, η οστεοπόρωση, η παχυσαρκία, η κατάθλιψη, αλλά και σε φυσιολογικές καταστάσεις κατά τη διάρκεια της ζωής, όπως η εφηβεία, η εμμηνόπαυση και, όπως προαναφέρθηκε, η εγκυμοσύνη (Oz, 2013). Από όλες τις λειτουργίες του σώματος, η αναπαραγωγή ήταν ανάμεσα στις τελευταίες που κατανοήθηκε (Wilcox, 2010). Ο William Harvey αντιλήφθηκε τους βασικούς μηχανισμούς της κυκλοφορίας του αίματος το 1628, αλλά οι θεωρίες του για την αναπαραγωγή αποτελούσαν προϊόν μυθοπλασίας (Wilcox, 2010). Πενήντα χρόνια μετά τον Harvey, ο Leeuwenhoek σχεδίασε τις πρώτες εικόνες του ανθρώπινου σπερματοζωαρίου (Wilcox, 2010). Η ίση γενετική συμμετοχή και των δύο γονέων στην γονιμοποίηση εδραιώθηκε μετά από τα πειράματα του Mendel για την κληρονομικότητα (Wilcox, 2010). Για τους νέους επιστήμονες η κατανόηση της ανθρώπινης αναπαραγωγής ήταν δύσκολη, ιδιαίτερα λόγω των διαφορετικών αναπαραγωγικών μηχανισμών μεταξύ των ειδών (Wilcox, 2010). Πλέον, οι μηχανισμοί της αναπαραγωγής έχουν ερευνηθεί και κατανοηθεί σε μεγάλο βαθμό, αν και ακόμη υπάρχουν στοιχεία που δεν είναι πλήρως εμπεριστατωμένα. 8

10 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1: ΟΙ ΓΟΝΑΔΟΤΡΟΠΙΝΕΣ Οι ορμόνες που επηρεάζουν τη φυσιολογική λειτουργία των γονάδων (όρχεις, ωοθήκες) και την ανθρώπινη αναπαραγωγή ονομάζονται γοναδοτροπίνες και παράγονται στην υπόφυση. Η υπόφυση είναι ένας αδένας που βρίσκεται στο βόθρο του τουρκικού εφιππίου της βάσης του κρανίου και συνδέεται με τον υποθάλαμο με το μίσχο της υπόφυσης (Βαρσαμίδης, 2001; Silbernagl & Lang, 2000; Speroff & Fritz, 2005). Αποτελείται από τον πρόσθιο λοβό (αδενοϋπόφυση), τον οπίσθιο λοβό (νευροϋπόφυση) και ένα μικρό ενδιάμεσο λοβό, τον μέσο λοβό, που κείτεται μεταξύ του πρόσθιου και του οπίσθιου λοβού και αποτελεί στην πραγματικότητα τμήμα του πρόσθιου λοβού (Βαρσαμίδης, 2001; Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005). Στον πρόσθιο λοβό της υπόφυσης υπάρχουν 5 τύποι μικρών κυττάρων, που συνθέτουν ορμόνες: τα γοναδοτρόπα, τα γαλακτοτρόπα, τα σωματοτρόπα, τα θυρεοτρόπα και τα φλοιοτρόπα (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005). Οι ειδικοί αυτοί τύποι κυττάρων είναι υπεύθυνοι για την παραγωγή των παρακάτω ορμονών αντίστοιχα: ωοθυλακιοτρόπος (FSH) και ωχρινοτρόπος (LH) ορμόνη, προλακτίνη (PRL), αυξητική ορμόνη (GH), θυρεοτρόπος ορμόνη (TSH) και φλοιοεπινεφριδιοτρόπος ορμόνη ή κορτικοτροπίνη (ACTH) (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005). Οι FSH και LH αποτελούν τις γοναδοτροπίνες και η έκκρισή τους ρυθμίζεται από τον ίδιο εκλυτικό παράγοντα (Heffner, 2005), την εκλυτική ορμόνη των γοναδοτροπινών (GnRH, Gonadotropin-Releasing Hormone), η οποία παράγεται στον υποθάλαμο και συνδέεται με υποδοχείς που βρίσκονται στην επιφάνεια των γοναδοτρόπων κυττάρων της πρόσθιας υπόφυσης (Βικιπαίδεια, 2013). 1.1 Δομή της LH και FSH Οι LH, FSH και η TSH αποτελούν γλυκοπρωτεϊνικές ορμόνες και είναι δομικά παρόμοιες (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Kodaman & Taylor, 2004). Σχηματίζονται από δύο πρωτεϊνικές υποομάδες που συνδέονται μεταξύ τους με μη ομοιπολικούς δεσμούς και ονομάζονται α και β (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Kodaman & Taylor, 2004). Η ανθρώπινη χοριακή γοναδοτροπίνη (hcg), μια γοναδοτροπίνη ειδική της κύησης, είναι και αυτή γλυκοπρωτεΐνη και αποτελείται και αυτή από α και β αλυσίδες (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Kodaman & Taylor, 2004). Η αλυσίδα α είναι πανομοιότυπη και στις 4 ορμόνες της ομάδας αυτής (Εικόνα 1) (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Kodaman & Taylor, 2004). Η β αλυσίδα είναι διαφορετική στην κάθε ορμόνη και προσδίδει την ειδικότητα στο μόριο, το οποίο σχηματίζεται από τις μονάδες αβ (Εικόνα 1) (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Kodaman & Taylor, 2004). Η β αλυσίδα των LH και hcg μοιάζει αρκετά στη δομή και παρουσιάζει ομολογία κατά 82% (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Εικόνα 1: Δομικές αναλογίες μεταξύ των γλυκοπρωτεϊνικών ορμονών (Heffner, 2005). Kodaman & Taylor, 2004). Οι πλευρικές αλυσίδες των υδατανθράκων, τόσο στις α όσο και στις β αλυσίδες των LH, hcg και FSH, προσφέρουν επιπλέον δομική 9

11 εξειδίκευση (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Kodaman & Taylor, 2004). Οι πλαϊνές αλυσίδες των υδατανθράκων επηρεάζουν, επίσης, την κάθαρση, κάτι που είναι πιο εμφανές στην περίπτωση της hcg (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Kodaman & Taylor, 2004). Η β αλυσίδα της hcg έχει μια επέκταση από 24 αμινοξέα στο καρβοξυτελικό άκρο, η οποία περιέχει 4 πολυσακχαρίτες συνδεδεμένους με το Ο (Ο-linked) (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Kodaman & Taylor, 2004). Η γλυκοπεπτιδική αυτή ουρά της hcg μειώνει σημαντικά την κάθαρσή της (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Kodaman & Taylor, 2004). Έτσι αυξάνεται ο χρόνος ημιζωής της και η δράση μικρών ποσοτήτων της γλυκοπρωτεΐνης ενισχύεται σημαντικά (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Kodaman & Taylor, 2004). Το χαρακτηριστικό αυτό είναι πολύ σημαντικό για την πρώιμη διαπίστωση της κύησης και για τη διατήρησή της (Heffner, 2005) Ρύθμιση της FSH και LH Η βιοσύνθεση και η έκκριση της FSH και της LH είναι αυστηρά ελεγχόμενες στον αναπαραγωγικό κύκλο (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Kodaman & Taylor, 2004). Η λειτουργία των γοναδοτρόπων κυττάρων τροποποιείται από υποθαλαμικούς παράγοντες (γοναδοτροποαπελευθερωτική ορμόνη, GnRH), υποφυσιακούς παράγοντες (ακριβίνη, ινχιμπίνη και φολλιστατίνη) και από την παλίνδρομη αλληλορύθμιση με γονάδες (στεροειδή και πεπτίδια) (Εικόνα 2) (Heffner, 2005). Το υποθαλαμικό δεκαπεπτίδιο, GnRH, συντίθεται τόσο στον τοξοειδή πυρήνα του μεσοβασικού υποθαλάμου, όσο και στην προοπτική περιοχή του πρόσθιου υποθαλάμου (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Kodaman & Taylor, 2004). Η GnRH υπό φυσιολογικές συνθήκες εκκρίνεται κατά ώσεις, παρά συνεχόμενα (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Kodaman & Taylor, 2004; John T. Queenan, 2007). Η κατά ώσεις έκκριση της GnRH διεγείρει την παραγωγή των γοναδοτροπινών, ενώ η συνεχής έκκριση αναστέλλει τη λειτουργία των γοναδοτρόπων κυττάρων (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Kodaman & Taylor, 2004; John T. Queenan, 2007). Η συχνότητα των ώσεων είναι μεγαλύτερη στην Εικόνα 2: Υποθαλαμο-υποφυσιο-γοναδικός άξονας (Heffner, 2005). πρώιμη αναπαραγωγική φάση, ελαφρώς μικρότερη στην όψιμη αναπαραγωγική φάση και πολύ μικρή στην ωχρινική φάση του γυναικείου έμμηνου κύκλου (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Kodaman & Taylor, 2004; John T. Queenan, 2007). Η συχνότητα των ώσεων της έκκρισης της GnRH ελέγχει τη σύνθεση και έκκριση των γοναδοτροπινών με ένα άγνωστο μέχρι τώρα τρόπο (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Kodaman & Taylor, 2004; John T. Queenan, 2007). Γενικά, η υψηλή συχνότητα ώσεων ευνοεί την έκκριση της LH, ενώ χαμηλότερες συχνότητες την έκκρισης της FSH (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Kodaman & Taylor, 2004; John T. Queenan, 2007). Η σχέση μεταξύ 10

12 συχνότητας ώσεων της GnRH και έκκρισης των LH και FSH φαίνεται να υπάρχει και στα δύο φύλα (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Kodaman & Taylor, 2004; John T. Queenan, 2007). Η ινχιμπίνη και η ακτιβίνη είναι πολύ συγγενή πεπτίδια που παράγονται από την ωοθήκη, τους όρχεις, την υπόφυση και τον πλακούντα και επηρεάζουν τη δραστηριότητα των γοναδοτρόπων κυττάρων (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Kodaman & Taylor, 2004; John T. Queenan, 2007; Carr, 2002). Όπως φανερώνει το όνομά τους η ινχιμπίνη μειώνει τη δραστηριότητα των γοναδοτρόπων κυττάρων, ενώ η ακτιβίνη τη δεγείρει (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Kodaman & Taylor, 2004; John T. Queenan, 2007; Carr, 2002). Η ινχιμπίνη και η ακτιβίνη είναι πολύ συγγενή πεπτίδια που σχηματίζονται από κοινές α και β υπομονάδες (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Kodaman & Taylor, 2004; John T. Queenan, 2007; Carr, 2002). Η ινχιμπίνη σχηματίζεται από μια αλυσίδα α η οποία συνδέεται με μια από δύο διαφορετικές αλυσίδες β, οι οποίες παρουσιάζουν μεγάλη ομολογία, και σχηματίζονται έτσι η ινχιμπίνη Α (αβ Α ) ή η ινχιμπίνη Β (αβ Β ) (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Kodaman & Taylor, 2004; John T. Queenan, 2007). Η ακτιβίνη σχηματίζεται από το συνδυασμό διαφορετικών αλυσίδων β και σχηματίζει την ακτιβίνη Α (β Α β Α ), την ακτιβίνη ΑΒ (β Α β Β ) και την ακτιβίνη Β (β Β β Β ) (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Kodaman & Taylor, 2004; John T. Queenan, 2007; Carr, 2002). Δεν είναι γνωστό αν οι διαφορετικές μορφές της ινχιμπίνης και ακτιβίνης έχουν διαφορετικές δράσεις (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Kodaman & Taylor, 2004; John T. Queenan, 2007). Η φολλιστατίνη είναι δομικά διαφορετική τόσο με την ινχιμπίνη όσο και με την ακτιβίνη (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Kodaman & Taylor, 2004; John T. Queenan, 2007). Είναι ένα πετίδιο γλυκοζυλιωμένο σε μεγάλο βαθμό, το οποίο επίσης αναστέλλει τη δράση των γοναδοτρόπων κυττάρων, αλλά είναι τρεις φορές λιγότερο ισχυρή από την ινχιμπίνη (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Kodaman & Taylor, 2004; John T. Queenan, 2007; Carr, 2002). Τα τρία αυτά πεπτίδια ασκούν τη δράση τους κυρίως στην έκφραση του γονιδίου της β- αλυσίδας της FSH (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Kodaman & Taylor, 2004; John T. Queenan, 2007). Η ινχιμπίνη φαίνεται να είναι περισσότερο βιολογικά δραστική στη ρύθμιση του γονιδίου αυτού, του οποίου η δραστηριότητα καταστέλλεται αμέσως (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Kodaman & Taylor, 2004; John T. Queenan, 2007). Τα άλλα δύο πεπτίδια φαίνεται να δρουν μέσω της τοπικής απελευθέρωσης ενός δεύτερου αγγελιοφόρου ή αυτοκρινών πεπτιδίων, εντός των κυττάρων της υπόφυσης (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Kodaman & Taylor, 2004; John T. Queenan, 2007). Η ακτιβίνη Β διεγείρει την απελευθέρωση της FSH (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Kodaman & Taylor, 2004; John T. Queenan, 2007). Οι ακτιβίνες δρουν επίσης στο επίπεδο των γονάδων, όπου αυξάνουν τη δραστηριότητα του ενζύμου αρωματάση στην ωοθήκη και διεγείρουν τον πολλαπλασιασμό των σπερματογονίων στους όρχεις (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Kodaman & Taylor, 2004; John T. Queenan, 2007). Το τελικό αποτέλεσμα των στεροειδών που παράγονται στις γονάδες είναι να αναστέλλουν τη σύνθεση και έκκριση της FSH και LH (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Kodaman & Taylor, 2004; John T. Queenan, 2007). Οι οιστρογονικοί, προγεστερονικοί και ανδρογονικοί υποδοχείς υπάρχουν τόσο στα γοναδοτρόπα κύτταρα, όσο και σε μερικούς νευρώνες του υποθαλάμου (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Kodaman & Taylor, 2004; John T. Queenan, 2007). Υπάρχει μια σημαντική εξαίρεση στο ανασταλτικό αποτέλεσμα που ασκούν τα στεροειδή των γονάδων στα γοναδοτρόπα κύτταρα (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Kodaman & Taylor, 2004; John T. Queenan, 2007). Τα οιστρογόνα ασκούν μια θετική παλίνδρομη δράση στην έκκριση των γοναδοτροπινών, η οποία είναι σημαντική για την πρόκληση της αιχμής της LH στο μέσο του έμμηνου κύκλου (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Kodaman & Taylor, 11

13 2004; John T. Queenan, 2007). Για να συμβεί αυτό απαιτείται η παραμονή των επιπέδων των οιστρογόνων σε υψηλά επίπεδα για 48 ώρες περίπου (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Kodaman & Taylor, 2004; John T. Queenan, 2007). Τα οιστρογόνα φαίνεται να διεγείρουν τόσο τη γονιδιακή έκφραση των γοναδοτροπινών στην υπόφυση, όσο και τη συχνότητα των ώσεων της GnRH στον υποθάλαμο (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Kodaman & Taylor, 2004; John T. Queenan, 2007) Μηχανισμοί δράσης των γοναδοτροπινών Οι υποδοχείς των γλυκοπρωτεϊνικών ορμονών εντοπίζονται στις κυτταρικές μεμβράνες των κυττάρων στόχων στους γονάδες (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Kodaman & Taylor, 2004; John T. Queenan, 2007). Υπάρχει ένας υποδοχέας για την FSH και ένας για την LH, στον οποίο συνδέεται και η δομικά συγγενής hcg (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Kodaman & Taylor, 2004; John T. Queenan, 2007). Και οι δύο υποδοχείς βρίσκονται στην επιφάνεια των κυττάρων σε μικρές συγκεντρώσεις, αλλά έχουν υψηλή ειδίκευση και συγγένεια για τις ορμόνες που υποδέχονται (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Kodaman & Taylor, 2004; John T. Queenan, 2007). Η αλληλεπίδραση μεταξύ του διμερούς της γλυκοπρωτεΐνης και του υποδοχέα έχει σαν αποτέλεσμα το μετασχηματισμό του υποδοχέα (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Kodaman & Taylor, 2004; John T. Queenan, 2007). Αυτό στη συνέχεια οδηγεί στην ενεργοποίηση ενός συστήματος μετάδοσης του σήματος συζευγμένου με μια πρωτεΐνη G, το οποίο βρίσκεται στην κυτταρική μεμβράνη (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Kodaman & Taylor, 2004; John T. Queenan, 2007). Άλλα σημαντικά μέλη της οικογένειας των υποδοχέων που είναι συζευγμένοι με μια πρωτεΐνη G είναι οι υποδοχείς της GnRH, των α-αδρενεργικών, των β- αδρενεργικών και των ντοπαμινεργικών ουσιών (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Kodaman & Taylor, 2004; John T. Queenan, 2007). Η σύνδεση με τον υποδοχέα και η ενεργοποίηση του υποδοχέα με την ενεργοποίηση του ενδοκυττάριου σήματος είναι ξεχωριστά γεγονότα στην υπερ-οικογένεια των υποδοχέων αυτών και ίσως να επηρεάζονται διαφορετικά από διαφορετικές νοσηρές καταστάσεις (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Kodaman & Taylor, 2004; John T. Queenan, 2007). Οι πρωτεΐνες G είναι μια υποομάδα ρυθμιστικών πρωτεϊνών που συνδέονται με την τριφωσφορική γουανοσίνη (GTP) και ενεργοποιούν την αδενυλική-κυκλάση αυξάνοντας την ενδοκυττάρια παραγωγή της κυκλικής μονοφωσφορικής αδενοσίνης (c-amp) (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Kodaman & Taylor, 2004; John T. Queenan, 2007). Η δομική αλλαγή που προκαλείται από τη σύνδεση της γοναδοτροπίνης στην επιφάνεια του κυττάρου συνεπάγεται την αντικατάσταση μιας υπομονάδας της πρωτεΐνης G από το GPT (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Kodaman & Taylor, 2004; John T. Queenan, 2007). Η νέα υπομονάδα της πρωτεΐνης G (Gsa) ενεργοποιεί την αδενυλική κυκλάση να παράγει camp (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Kodaman & Taylor, 2004; John T. Queenan, 2007). Η αυξημένη camp ενεργοποιεί την ενδοκυττάρια οδό της πρωτεϊνικής κινάσης Α, η οποία με τη σειρά της τροποποιεί τη λειτουργία μιας σειράς διαδικασιών μέσω της πρωτεϊνικής φωσφορυλίωσης (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Kodaman & Taylor, 2004; John T. Queenan, 2007). Στην ωοθήκη και στους όρχεις υπεύθυνη για τη στεροειδογένεση και γαμετογένεση είναι η αύξηση της camp (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Kodaman & Taylor, 2004; John T. Queenan, 2007). Αν και η οδός της camp είναι ο κύριος δευτερεύον αγγελιοφόρος τόσο στην περίπτωση ενεργοποίησης του υποδοχέα της FSH όσο και αυτής του υποδοχέα της LH, φαίνεται ότι είναι δυνατή και η ενεργοποίηση του συστήματος της πρωτεϊνικής κινάσης C (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Kodaman & Taylor, 2004; John T. Queenan, 2007). Στην περίπτωση αυτή, η σύνδεση της LH/hCG με τον υποδοχέα της LH ενεργοποιεί μια διαφορετική υπομονάδα της πρωτεΐνης G, τη Gq (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Kodaman & Taylor, 2004; John T. 12

14 Queenan, 2007). Η Gq τότε ενεργοποιεί τη φωσφολιπάση C, η οποία παράγει δύο ενδοκυττάριους δευτερεύοντες αγγελιοφόρους, την 1,2 διακυλγλυκερόλη (DAG) και την τριφωσφορική ινοσιτόλη (InsP 3 ), από τα λιπίδια της κυτταρικής μεμβράνης (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Kodaman & Taylor, 2004; John T. Queenan, 2007). Η DAG ενεργοποιεί την πρωτεϊνική κινάση C και η InsP 3 απελευθερώνει ασβέστιο από το λείο ενδοπλασματικό δίκτυο στο κυτταρόπλασμα (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Kodaman & Taylor, 2004; John T. Queenan, 2007). Όταν η γοναδοτροπίνη συνδέεται με τον υποδοχέα της, εκτός του να ενεργοποιεί ειδικές ενδοκυτταρικές διαδικασίες, προκαλεί και την έναρξη μιας άλλης ρυθμιστικής διεργασίας που ονομάζεται απευαισθητοποίηση (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Kodaman & Taylor, 2004; John T. Queenan, 2007). Κατά το πρώτο στάδιο της απευαισθητοποίησης, ο υποδοχέας «αποδεσμεύεται» από τη λειτουργία του, παύοντας να ενεργοποιεί την αδενυλική κυκλάση (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Kodaman & Taylor, 2004; John T. Queenan, 2007). Κατά το δεύτερο στάδιο της απευαισθητοποίησης, ο ρυθμός διάσπασης των υποδοχέων αυξάνεται (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Kodaman & Taylor, 2004; John T. Queenan, 2007). Η αργή αυτή διαδικασία ονομάζεται «προς τα κάτω ρύθμιση» (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Kodaman & Taylor, 2004; John T. Queenan, 2007). Η απευαισθητοποίηση μειώνει την ανταπόκριση του κυττάρου στη συνεχιζόμενη διέγερση (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Kodaman & Taylor, 2004; John T. Queenan, 2007). 13

15 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2: Η ΒΙΟΣΥΝΘΕΣΗ ΤΩΝ ΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΟΡΜΟΝΩΝ 2.1. Η χοληστερόλη και η οδός παραγωγής των στεροειδών Η χοληστερόλη είναι το δομικό υλικό των στεροειδικών ορμονών (Heffner, 2005; Greenstein, 1994). Όλα τα όργανα που παράγουν στεροειδείς ορμόνες, με εξαίρεση τον πλακούντα, μπορούν και συνθέτουν χοληστερόλη από οξικό άλας, αν και στις περισσότερες περιπτώσεις η τοπική σύνθεση δεν μπορεί να καλύψει τις απαιτήσεις και χρησιμοποιείται η χοληστερόλη της κυκλοφορίας (Heffner, 2005; Greenstein, 1994). Οι κυριότεροι μεταφορείς χοληστερόλης στην κυκλοφορία του αίματος είναι οι χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες (LDLs) (Heffner, 2005; Greenstein, 1994). Η LDL αποσύρεται από την κυκλοφορία από επιφανειακούς υποδοχείς των κυττάρων που παράγουν στεροειδή, οι οποίοι αναγνωρίζουν ειδικές πρωτεΐνες επιφάνειας στις LDL, τις αποπρωτεΐνες (Heffner, 2005; Greenstein, 1994). Αμέσως μετά τη σύνδεση με το κύτταρο, η χοληστερόλη ακολουθεί μια αλληλουχία ενζυμικών αλλαγών που οδηγεί στην παραγωγή ενός προϊόντος το οποίο ανήκει σε μια από τις μεγάλες ομάδες των στεροειδών ορμονών: τα προγεσταγόνα, τα ανδρογόνα, τα οιστρογόνα (φύλο), τα γλυκοκορτικοειδή (σάκχαρο) και τα μεταλοκορτικοειδή (άλατα) (Heffner, 2005; Greenstein, 1994). Όλοι οι ιστοί που παράγουν στεροειδή χρησιμοποιούν μια κοινή αλληλουχία προδρόμων μορίων και ενζύμων (Heffner, 2005; Greenstein, 1994). Η εξειδίκευση των ιστών οφείλεται στην παρουσία ή απουσία ειδικών ενζύμων της αλληλουχίας (Heffner, 2005; Greenstein, 1994). Οι γονάδες διαφέρουν από τα επινεφρίδια στο ότι στις ωοθήκες και στους όρχεις δεν υπάρχουν τα ένζυμα 21-υδροξυλάση και 11β-υδροξυλάση, τα οποία είναι απαραίτητα για τη σύνθεση των κορτικοστεροειδών (Heffner, 2005; Greenstein, 1994). Συνεπώς, οι γονάδες παράγουν τρεις ομάδες στεροειδών: τα προγεσταγόνα, τα οιστρογόνα και τα ανδρογόνα (Heffner, 2005; Greenstein, 1994). Τα περισσότερα ένζυμα της στεροειδογένεσης είναι μέλη της τάξης του κυτταροχρώματος Ρ450scc, ένα ένζυμο που διασπά την πλευρική αλυσίδα της χοληστερόλης και μεσολαβεί σε όλα τα στάδια του σχηματισμού της πρεγνενολόνης από τη χοληστερόλη (Heffner, 2005; Greenstein, 1994). Το στάδιο αυτό καθορίζει το ρυθμό παραγωγής όλης της οδού της στεροειδογένεσης και είναι το μείζον σημείο δράσης των γοναδοτροπινών (Heffner, 2005; Greenstein, 1994). Οι γενετικές μεταλλάξεις στο Ρ450scc είναι πολύ σπάνιες και συνήθως θανάσιμες, γιατί δεν είναι δυνατόν να παραχθεί καμία μορφή στεροειδών (Heffner, 2005; Greenstein, 1994). Κατά τη διάρκεια της στεροειδογένεσης από τη χοληστερόλη, ο αριθμός των συνολικών ατόμων άνθρακα μπορεί μόνο να μειωθεί. Τα προγεσταγόνα έχουν 21 άτομα άνθρακα (C-21), τα ανδρογόνα 19 (C-19) και τα οιστρογόνα 18 (C-18) (Heffner, 2005; Greenstein, 1994). Έτσι, τα προγεσταγόνα είναι υποχρεωτικά πρόδρομες ουσίες τόσο των ανδρογόνων όσο και των οιστρογόνων. Ομοίως, τα ανδρογόνα αποτελούν υποχρεωτικά πρόδρομες ουσίες των οιστρογόνων (Heffner, 2005; Greenstein, 1994). Αμέσως μετά το σχηματισμό της πρεγνενολόνης, η παραγωγή των στεροειδών μπορεί να ακολουθήσει δύο δρόμους, είτε αυτόν της προγεστερόνης, είτε εκείνον της 17αυδροξυπρεγνενολόνης (Heffner, 2005; Greenstein, 1994). Όλα τα ένζυμα που είναι υπεύθυνα για την παραγωγή των στεροειδών, εκτός από δύο, είναι συγκεντρωμένα μαζί με άλλα μέλη του κυτταροχρώματος Ρ450 μέσα στο ενδοπλασματικό δίκτυο (Heffner, 2005; Greenstein, 1994). Όλες οι μονάδες που είναι υπεύθυνες για τη βιοσύνθεση των στεροειδών είναι στενά συνδεδεμένες μεταξύ τους, έτσι ώστε ελάχιστα ενδιάμεσα προϊόντα να εξέρχονται του κυττάρου (Heffner, 2005; Greenstein, 1994). Η σύνδεση αυτή είναι επίσης αρκετά 14

16 αποτελεσματική στο να μετατρέπεται μια ομάδα στεροειδών σε μια άλλη (Heffner, 2005; Greenstein, 1994). Έτσι η 17,20-δεσμολάση θα μετατρέψει όλα τα προγεσταγόνα σε ανδρογόνα και η αρωματάση θα μετατρέψει όλα τα ανδρογόνα, εκτός της διυδροτεστοστερόνης (DHT), σε οιστρογόνα (Heffner, 2005; Greenstein, 1994) Τόποι παραγωγής Η παραγωγή των στεροειδών γίνεται στις ωοθήκες (βλ. Κεφάλαιο 3), στους όρχεις και στα επινεφρίδια (Heffner, 2005; Greenstein, 1994). Η παραγωγή των στεροειδών στους όρχεις μοιάζει με αυτή στις ωοθήκες, λόγω της κοινής εμβρυολογικής προέλευσης ειδικών κυτταρικών τύπων, μέσα στους διαφοροποιημένους γονάδες (Heffner, 2005; Greenstein, 1994). Οι ορμόνες του φύλου που παράγονται από τα επινεφρίδια αποτελούν μάλλον παραπροϊόν της βιοσύνθεσης των κορτικοστεροειδών (Heffner, 2005; Greenstein, 1994). Η συμμετοχή των ορμονών του φύλου που παράγονται από τα επινεφρίδια, στη συνολική ποσότητα των ορμονών του φύλου στην κυκλοφορία, είναι συνήθως μικρή, με αρκετές όμως σημαντικές εξαιρέσεις (Heffner, 2005; Greenstein, 1994). Στην κύηση, ο πλακούντας δεν μπορεί να συνθέσει χοληστερόλη από οξικό άλας και βασίζεται στα ανδρογόνα των επινεφριδίων, είτε αυτά είναι μητρικής προέλευσης είτε εμβρυϊκής, για να συνθέσει οιστρογόνα (Heffner, 2005; Greenstein, 1994). Κληρονομικές ανωμαλίες σε κάποιο από τα ένζυμα που χρησιμοποιούνται στη στεροειδογένεση, εκτός από το Ρ450scc, σχετίζονται με κλινικά σύνδρομα που οφείλονται είτε σε ανωμαλίες στην κατασκευή μιας πρόδρομης ουσίας, είτε στην απουσία μιας στεροειδούς ορμόνης κλειδιού ως τελικό προϊόν (Heffner, 2005; Greenstein, 1994). Για παράδειγμα, η έλλειψη του ενζύμου 21-υδροξυλάση στα επινεφρίδια έχει ως αποτέλεσμα την ανεπαρκή παραγωγή κορτιζόλης (Heffner, 2005; Greenstein, 1994). Η ανεπάρκεια αυτή, μέσω παλίνδρομων μηχανισμών, οδηγεί σε αυξημένη παραγωγή πρόδρομων προγεσταγόνων, με αποτέλεσμα κάποια από αυτά να προκαλούν μείωση της βιοσύνθεσης των ανδρογόνων (Heffner, 2005; Greenstein, 1994). Σε ένα θήλυ έμβρυο, η αύξηση των ανδρογόνων μπορεί να οδηγήσει σε αρρενοποίηση των έξω γεννητικών οργάνων, μια κατάσταση γνωστή ως σύνδρομο συγγενούς υπερπλασίας των επινεφριδίων (Heffner, 2005; Greenstein, 1994). Ομοίως, διαταραχές στη διαφοροποίηση και ανάπτυξη των γεννητικών οργάνων στα άρρενα μπορεί να συμβούν σε κληρονομικές ανωμαλίες στη σύνθεση των ανδρογόνων (Heffner, 2005; Greenstein, 1994). 15

17 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3: Η ΩΟΘΗΚΗ Ο ρόλος της ωοθήκης είναι η παραγωγή γεννητικών κυττάρων και η σύνθεση των στεροειδών ορμονών (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Wilcox, 2010; Erickson & Schreiber, 2002; Ginsberg & Dean, 1998; John T. Queenan, 2007; Racowsky & Gelety, 1998). Στο μικροσκόπιο, τα γεννητικά κύτταρα φαίνονται να περιβάλλονται και από άλλα κύτταρα, μαζί με τα οποία σχηματίζουν τα ωοθυλάκια (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Wilcox, 2010; Erickson & Schreiber, 2002; Ginsberg & Dean, 1998; John T. Queenan, 2007; Racowsky & Gelety, 1998). Το κάθε ένα από τα μη διεγερμένα ωοθυλάκια περιέχει ένα ωοκύτταρο πρώτης τάξης και περιβάλλεται από μία ζώνη κυττάρων, που ονομάζονται κοκκιώδη κύτταρα (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Wilcox, 2010; Erickson & Schreiber, 2002; Ginsberg & Dean, 1998; John T. Queenan, 2007; Racowsky & Gelety, 1998). Γύρω από τα κοκκιώδη κύτταρα υπάρχει ένας άλλος δακτύλιος κυττάρων, που ονομάζονται κύτταρα της θήκης (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Wilcox, 2010; Erickson & Schreiber, 2002; Ginsberg & Dean, 1998; John T. Queenan, 2007; Racowsky & Gelety, 1998). Η παραγωγή των στεροειδών γίνεται σε ένα «σύστημα δύο κυττάρων» (Εικόνα 4) (Heffner, 2005). Τα κύτταρα Εικόνα 3: Διατομή της ανθρώπινης ωοθήκης (Heffner, 2005). της θήκης παράγουν ανδρογόνα, ουσίες υποχρεωτικά πρόδρομες όλων των στεροειδών ορμονών εκτός των προγεσταγόνων, τα οποία μετά διαχέονται στα κοκκιώδη κύτταρα όπου και μετατρέπονται σε οιστρογόνα (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Wilcox, 2010; Erickson & Schreiber, 2002; Ginsberg & Dean, 1998; John T. Queenan, 2007; Racowsky & Gelety, 1998; Young & McNeilly, 2010). Η οιστραδιόλη (Ε 2 ) είναι το κυριότερο οιστρογόνο που εκκρίνεται από την ωοθήκη (Heffner, 2005). Η οιστρόνη (Ε 1 ) εκκρίνεται και αυτή από την ωοθήκη σε σημαντικές ποσότητες (Heffner, 2005). Η οιστριόλη (Ε 3 ), αντιθέτως, δεν παράγεται από την ωοθήκη παράγεται από την οιστραδιόλη και την οιστρόνη στους περιφερικούς ιστούς, καθώς επίσης και από τα ανδρογόνα στον πλακούντα, και θεωρείται ένας λιγότερο δραστικός «μεταβολίτης» των πιο ισχυρών οιστρογόνων (Heffner, 2005). Οι γοναδοτροπίνες ρυθμίζουν συγκεκριμένα στάδια στη διαδικασία παραγωγής των στεροειδών (Heffner, 2005). Τα κύτταρα της θήκης ανταποκρίνονται στην LH αυξάνοντας τον αριθμό των υποδοχέων της LDL και κατά συνέπεια την είσοδο χοληστερόλης στο κύτταρο (Heffner, 2005). Η LH, επίσης, διεγείρει τη δραστηριότητα του P450cc και έτσι παράγονται ανδρογόνα σε αυξημένες ποσότητες (Heffner, 2005). Τα ανδρογόνα αυτά μετά διαχέονται μέσα στα κοκκιώδη κύτταρα, όπου η FSH προάγει τη δράση της αρωματάσης και αυξάνει η μετατροπή των ανδρογόνων σε οιστρογόνα (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Wilcox, 2010; 16

18 Erickson & Schreiber, 2002; Ginsberg & Dean, 1998; John T. Queenan, 2007; Racowsky & Gelety, 1998). Εικόνα 4: Ωοθηκικό μοντέλο της στεροειδογένεσης που βασίζεται στη θεωρία των δύο κυττάρων-δύο γοναδοτροπινών (Heffner, 2005). Οι στεροειδείς ορμόνες που παράγονται από την ωοθήκη δρουν τόσο μέσα στο ωοθυλάκιο για να βοηθήσουν την ανάπτυξη του ωοκυττάρου, όσο και στα κύτταρα στόχους που βρίσκονται εκτός ωοθήκης (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Wilcox, 2010; Erickson & Schreiber, 2002; Ginsberg & Dean, 1998; John T. Queenan, 2007; Racowsky & Gelety, 1998) Ωοθυλάκια και ωορρηξία Η ανθρώπινη ωοθήκη περιέχει περίπου 2 εκατομμύρια ωοκύτταρα κατά τη γέννηση και περίπου κατά την εφηβεία (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Wilcox, 2010; Erickson & Schreiber, 2002; Ginsberg & Dean, 1998; John T. Queenan, 2007; Racowsky & Gelety, 1998). Ο αριθμός των ωοκυττάρων, κατά τη διάρκεια της αναπαραγωγικής ηλικίας μιας γυναίκας, συνεχώς μειώνεται (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Wilcox, 2010; Erickson & Schreiber, 2002; Ginsberg & Dean, 1998; John T. Queenan, 2007; Racowsky & Gelety, 1998). Αυτό συμβαίνει γιατί οι μιτωτικές διαιρέσεις των αρχέγονων ωογονίων σταματούν οριστικά στο μέσο περίπου της εμβρυϊκής ζωής (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Wilcox, 2010; Erickson & Schreiber, 2002; Ginsberg & Dean, 1998; John T. Queenan, 2007; Racowsky & Gelety, 1998). Όταν οι μιτώσεις σταματήσουν, τα νέα ωοκύτταρα αρχίζουν την πρόφαση της πρώτης μειωτικής διαίρεσης και παραμένουν στη φάση αυτή μέχρι τουλάχιστον την εφηβεία (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Wilcox, 2010; Erickson & Schreiber, 2002; Ginsberg & Dean, 1998; John T. Queenan, 2007; Racowsky & Gelety, 1998). Κατά τη διάρκεια της εφηβείας, σε κάθε κύκλο ένας αριθμός ωοθυλακίων αρχίζει να ωριμάζει και κάποια από αυτά θα φθάσουν στο στάδιο της τελικής ωρίμανσης που ακολουθείται από την ωοθυλακιορρηξίαˑ κάποια ωοθυλάκια, ωστόσο, θα ακολουθήσουν τη διαδικασία της υποστροφής, γνωστή ως ατρησία (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Wilcox, 2010; Erickson & Schreiber, 2002; Ginsberg & Dean, 1998; John T. Queenan, 2007; Racowsky & Gelety, 1998). 17

19 Εικόνα 5: Η δομή και η διαφοροποίηση του ωοθυλακίου κατά την ανάπτυξη του ανθρώπου (Racowsky & Gelety, 1998). Τα ωοθυλάκια πρώτης τάξεως βρίσκονται ακριβώς κάτω από το συνδετικό ιστό που περιβάλλει την ωοθήκη (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Wilcox, 2010; Erickson & Schreiber, 2002; Ginsberg & Dean, 1998; John T. Queenan, 2007; Racowsky & Gelety, 1998). Η επιφανειακή αυτή τους τοποθέτηση επιτρέπει την ωοθυλακιορρηξία μέσα στην περιτοναϊκή κοιλότητα (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Wilcox, 2010; Erickson & Schreiber, 2002; Ginsberg & Dean, 1998; John T. Queenan, 2007; Racowsky & Gelety, 1998). Για την ανάπτυξη του ωοθυλακίου και για την πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας είναι απαραίτητη μια αυστηρώς συγκεκριμένη σειρά ορμονικών αλλαγών (Heffner, 2005; Racowsky & Gelety, 1998). Τα πρώτα σημάδια της ανάπτυξης ενός ωοθυλακίου είναι α) η αύξηση στο μέγεθος του ωοκυττάρου, β) ο πολλαπλασιασμός και η αύξηση στο μέγεθος των κοκκιωδών κυττάρων, που από επίπεδα γίνονται κυβοειδή, και γ) η εμφάνιση της διάφανους ζώνης γύρω από το ωοκύτταρα, η οποία διάφανη ζώνη αποτελείται από ένα διαυγές, ζελατινώδες, πρωτεϊνικό υλικό και περιβάλλει το ωοκύτταρο (Heffner, 2005). Η FSH προκαλεί πολλαπλασιασμό των κοκκιωδών κυττάρων και τη βιοσύνθεση οιστρογόνων γύρω από το αναπτυσσόμενο ωοθυλάκιο (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Wilcox, 2010; Erickson & Schreiber, 2002; Ginsberg & Dean, 1998; John T. Queenan, 2007; Racowsky & Gelety, 1998). Όταν τα κοκκιώδη κύτταρα φτάσουν να σχηματίζουν 3-4 σειρές, αρχίζει να συγκεντρώνεται ανάμεσα στα κύτταρα υγρό (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Wilcox, 2010; Erickson & Schreiber, 2002; Ginsberg & Dean, 1998; John T. Queenan, 2007; Racowsky & Gelety, 1998). Το υγρό αυτό μοιάζει με πλάσμα αίματος, το οποίο περιέχει σε υψηλές συγκεντρώσεις διάφορες πρωτεΐνες και στεροειδείς ορμόνες (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Wilcox, 2010; Erickson & Schreiber, 2002; Ginsberg & Dean, 1998; John T. Queenan, 2007; Racowsky & Gelety, 1998). Στο στάδιο αυτό που το υγρό συγκεντρώνεται και περιβάλλει το ωοκύτταρο, το ωοθυλάκιο καλείται ωοθυλάκιο του Graff και πλησιάζει στην ωοθυλακιορρηξία (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Wilcox, 2010; Erickson & Schreiber, 2002; Ginsberg & Dean, 1998; John T. Queenan, 2007; Racowsky & Gelety, 1998). Αν και σε κάθε κύκλο αρχίζουν να ωριμάζουν περίπου 20 ωοθυλάκια, συνήθως μόνο ένα από αυτά θα φτάσει στην ωοθυλακιορρηξία (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Wilcox, 2010; Erickson & Schreiber, 2002; Ginsberg & Dean, 1998; John T. Queenan, 2007; Racowsky & Gelety, 1998). 18

20 Η ωοθυλακιορρηξία συνίσταται στην αποβολή του ωαρίου από μια λεπτυσμένη περιοχή της επιφάνειας της ωοθήκης, που είναι γνωστή ως στίγμα (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Wilcox, 2010; Erickson & Schreiber, 2002; Ginsberg & Dean, 1998; John T. Queenan, 2007; Racowsky & Gelety, 1998). Τα στίγματα μπορούν να διακριθούν και με γυμνό μάτι ως φυσαλίδες πάνω στην επιφάνεια της ωοθήκης (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Wilcox, 2010; Erickson & Schreiber, 2002; Ginsberg & Dean, 1998; John T. Queenan, 2007; Racowsky & Gelety, 1998). Μετά την απελευθέρωση του ωαρίου, τα τοιχώματα του ωοθυλακίου τείνουν να συνθλίβουν και τα κοκκιώδη κύτταρα αρχίζουν να πολλαπλασιάζονται για να γεμίζουν το κενό (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Wilcox, 2010; Erickson & Schreiber, 2002; Ginsberg & Dean, 1998; John T. Queenan, 2007; Racowsky & Gelety, 1998). Υφίστανται μια αξιοσημείωτη μεταμόρφωση σε υπερτροφικά, ενδοκρινολογικώς δραστικά κύτταρα που ονομάζονται πλέον ωχρινικά κύτταρα (Εικόνα 6) (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Wilcox, 2010; Erickson & Schreiber, 2002; Ginsberg & Dean, 1998; John T. Queenan, 2007; Racowsky & Gelety, 1998). Έτσι, στη θέση του ωοθυλακίου μετά την ωοθυλακιορρηξία δημιουργείται μια δομή που καλείται ωχρό σωμάτιο, από το κίτρινο χρώμα που έχουν πλέον τα μεταμορφωμένα κοκκιώδη κύτταρα (Heffner, 2005; Speroff & Fritz, 2005; Wilcox, 2010; Erickson & Schreiber, 2002; Ginsberg & Dean, 1998; John T. Queenan, 2007; Racowsky & Gelety, 1998). 19

21 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4: Ο ΕΜΜΗΝΟΣ ΚΥΚΛΟΣ Αντίθετα με το ώριμο άρρεν άτομο, όπου η γαμετογένεση και η στεροειδογένεση είναι συνεχείς, στη γυναίκα μετά την εφηβεία παρατηρούμε επαναλαμβανόμενες κυκλικές αλλαγές στον άξονα υποθάλαμος-υπόφυση-ωοθήκες, που οδηγούν τόσο στη δημιουργία γαμετών όσο και ενός ενδομητρικού περιβάλλοντος ικανού να υποστηρίξει μια κύηση, αν το ωάριο γονιμοποιηθεί (Heffner, 2005). Αν δεν υπάρξει γονιμοποίηση, κάθε κύκλος τελειώνει με την εμφάνιση της εμμήνου ρύσεως (Heffner, 2005). Οι υποφυσιακές ορμόνες LH και FSH αποτελούν τους συνδέσμους μεταξύ υποθαλάμου και ωοθηκών, οι οποίοι παράγουν τις κυκλικές μεταβολές (Heffner, 2005; Mroueh & Danforth, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; John T. Queenan, 2007; Rebar, Hodgen, & Zinger, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Hansen & Koeppen, 2002). Ο γυναικείος έμμηνος κύκλος μπορεί να κατανοηθεί καλύτερα αν διαιρεθεί σε 4 φάσεις με βάση τις λειτουργίες και μορφολογικές αλλαγές της ωοθήκης (Heffner, 2005). Οι φάσεις αυτές είναι: ωοθυλακιακή, ωοθυλακιορρηκτική, ωχρινική και υποστροφής (Εικόνα 6) (Heffner, 2005; Mroueh & Danforth, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; John T. Queenan, 2007; Rebar, Hodgen, & Zinger, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Hansen & Koeppen, 2002). Εικόνα 6: Ορμονικές αλλαγές κατά τον εμμηνορρυσιακό κύκλο στον άνθρωπο (Heffner, 2005). 20

22 4.1. Ωοθυλακιακή φάση Η φάση του έμμηνου κύκλου που οδηγεί σε ωοθυλακιορρηξία ονομάζεται ωοθυλακική (Heffner, 2005; Mroueh & Danforth, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; John T. Queenan, 2007; Rebar, Hodgen, & Zinger, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Hansen & Koeppen, 2002). Αν και η ωοθυλακική φάση καταλαμβάνει το πρώτο μισό του έμμηνου κύκλου, η διάρκεια της μπορεί να ποικίλλει (Heffner, 2005; Mroueh & Danforth, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; John T. Queenan, 2007; Rebar, Hodgen, & Zinger, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Hansen & Koeppen, 2002). Σε ωοθυλακιορρηκτικούς κύκλους που είναι μικρότεροι ή μεγαλύτεροι από 28 ημέρες, η απόκλιση από τη συνήθη διάρκεια οφείλεται κυρίως σε διαφοροποιήσεις στη διάρκεια της ωοθυλακικής φάσης (Heffner, 2005; Mroueh & Danforth, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; John T. Queenan, 2007; Rebar, Hodgen, & Zinger, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Hansen & Koeppen, 2002). Η ωοθυλακική φάση του κύκλου χαρακτηρίζεται από μια προοδευτική αύξηση στη σύνθεση και απελευθέρωση οιστραδιόλης και ινχιμπίνης Β (Εικόνα 6) από το αναπτυσσόμενο ωοθυλάκιο του Graff, τόσο στο ωοθυλακικό υγρό όσο και στη γενική κυκλοφορία του αίματος (Heffner, 2005; Mroueh & Danforth, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; John T. Queenan, 2007; Rebar, Hodgen, & Zinger, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Hansen & Koeppen, 2002). Η ανάπτυξη του ωοθυλακίου της πρώτης τάξης από το στάδιο της πρόφασης της πρώτης μειωτικής διαίρεσης, στο οποίο βρισκόταν, ξεκινάει στην ωοθήκη 2 ημέρες πριν την έναρξη της εμμήνου ρύσεως (Heffner, 2005; Mroueh & Danforth, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; John T. Queenan, 2007; Rebar, Hodgen, & Zinger, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Hansen & Koeppen, 2002). Τη στιγμή εκείνη, ο θάνατος του ωχρού σωματίου του προηγούμενου κύκλου και η επακόλουθη πτώση των επιπέδων της οιστραδιόλης και σε μικρότερο βαθμό αυτών της προγεστερόνης και της ινχιμπίνης Α, απελευθερώνουν την FSH από την κεντρική καταστολή (Εικόνα 6) (Heffner, 2005; Mroueh & Danforth, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; John T. Queenan, 2007; Rebar, Hodgen, & Zinger, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Hansen & Koeppen, 2002). Επιπροσθέτως, η συχνότητα έκκρισης της LHαρχίζει να αυξάνεται (Heffner, 2005; Mroueh & Danforth, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; John T. Queenan, 2007; Rebar, Hodgen, & Zinger, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Hansen & Koeppen, 2002). Κατά τη διάρκεια των πρώτων 4-5 ημερών της ωοθυλακικής φάσης, η ωρίμανση και ανάπτυξη των ωοθυλακίων συνεχίζεται (Heffner, 2005; Mroueh & Danforth, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; John T. Queenan, 2007; Rebar, Hodgen, & Zinger, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Hansen & Koeppen, 2002). Η FSH προάγει τον πολλαπλασιασμό των κοκκιωδών κυττάρων και τη δράση της αρωματάσης, αυξάνοντας έτσι την ποσότητα της οιστραδιόλης που προέρχεται από τα ανδρογόνα που παράγονται στα κύτταρα της θήκης (Heffner, 2005; Mroueh & Danforth, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; John T. Queenan, 2007; Rebar, Hodgen, & Zinger, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Hansen & Koeppen, 2002). Τα ωριμάζοντα ωοθυλάκια έχουν τώρα αρκετές στιβάδες κοκκιωδών κυττάρων, που περιβάλλουν τα ωοκύτταρα τους, και μια μικρή ποσότητα ωοθυλακικού υγρού (Heffner, 2005; Mroueh & Danforth, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; John T. Queenan, 2007; Rebar, Hodgen, & Zinger, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Hansen & Koeppen, 2002). Επιπλέον, η FSH επάγει τη σύνθεση τόσο και άλλων δικών της υποδοχέων, όσο και νέων υποδοχέων της LH στα κοκκιώδη κύτταρα ευαισθητοποιώντας τα στη δράση της (Heffner, 2005; Mroueh & Danforth, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; John T. Queenan, 2007; Rebar, Hodgen, & Zinger, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Hansen & Koeppen, 2002). Μέχρι την 5 η -7 η ημέρα του κύκλου ένα μόνο ωοθυλάκιο κυριαρχεί, το οποίο θα ωριμάσει και θα φτάσει στην ωοθυλακιορρηξία τη 13 η -15 η ημέρα του κύκλου (Heffner, 2005; Mroueh & Danforth, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; John T. Queenan, 2007; Rebar, Hodgen, & 21

23 Zinger, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Hansen & Koeppen, 2002). Το κυρίαρχο ωοθυλάκιο χαρακτηρίζεται από τον υψηλότερο δείκτη μιτώσεων μεταξύ των ωοθυλακίων που εισέρχονται στη φάση της ωρίμανσης, από μια τέλεια ικανότητα να συγκρατεί την FSH στο ωοθυλακικό υγρό και από αυξημένη σύνθεση τόσο οιστραδιόλης όσο και ινχιμπίνης Β (Heffner, 2005; Mroueh & Danforth, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; John T. Queenan, 2007; Rebar, Hodgen, & Zinger, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Hansen & Koeppen, 2002). Τα μη κυρίαρχα ωοθυλάκια έχουν ένα αυξημένο κλάσμα ανδρογόνων/οιστρογόνων στο ωοθυλακικό υγρό, που υποδεικνύει μια ανεπαρκή επαγωγή του συστήματος της αρωματάσης (Heffner, 2005; Mroueh & Danforth, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; John T. Queenan, 2007; Rebar, Hodgen, & Zinger, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Hansen & Koeppen, 2002). Τα μη κυρίαρχα αυτά ωοθυλάκια θα υποστούν ατρησία (Heffner, 2005; Mroueh & Danforth, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; John T. Queenan, 2007; Rebar, Hodgen, & Zinger, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Hansen & Koeppen, 2002). Τα ανδρογόνα ίσως είναι το κλειδί στη διαδικασία της ατρησίας, καθώς σε in vitro μελέτες έχει φανεί ότι η χορήγηση ανδρογόνων σε κοκκιώδη κύτταρα οδηγεί σε απόπτωση (Heffner, 2005; Mroueh & Danforth, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; John T. Queenan, 2007; Rebar, Hodgen, & Zinger, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Hansen & Koeppen, 2002). Κατά το δεύτερο μισό της ωοθυλακικής φάσης, τα αυξανόμενα επίπεδα της οιστραδιόλης και της ινχιμπίνης Β στην κυκλοφορία καταστέλλουν την έκκριση της FSH και, έτσι, αναστέλλεται μια νέα φάση ωοθυλακικής ωρίμανσης (Εικόνα 6) (Heffner, 2005; Mroueh & Danforth, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; John T. Queenan, 2007; Rebar, Hodgen, & Zinger, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Hansen & Koeppen, 2002). Τα αυξημένα επίπεδα οιστραδιόλης οδηγούν επίσης και σε αύξηση στην ανταπόκριση των ωοθηκών στις γοναδοτροπίνες (Heffner, 2005; Mroueh & Danforth, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; John T. Queenan, 2007; Rebar, Hodgen, & Zinger, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Hansen & Koeppen, 2002). Τέλος, τα αυξημένα επίπεδα οιστρογόνων προκαλούν ανάπτυξη του ενδομητρίου (Heffner, 2005; Mroueh & Danforth, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; John T. Queenan, 2007; Rebar, Hodgen, & Zinger, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Hansen & Koeppen, 2002). Οι εμφανείς αυτές αλλαγές στο ενδομήτριο ορίζονται ως «αναπαραγωγική φάση» (Heffner, 2005; Mroueh & Danforth, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; John T. Queenan, 2007; Rebar, Hodgen, & Zinger, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Hansen & Koeppen, 2002) Ωοθυλακιορρηκτική φάση Η φάση αυτή χαρακτηρίζεται από μια αιχμή στην έκκριση της υποφυσιακής LH που οδηγεί στην έξοδο του ώριμου ωαρίου από την κάψα της ωοθήκης (Heffner, 2005; Mroueh & Danforth, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; John T. Queenan, 2007; Rebar, Hodgen, & Zinger, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Hansen & Koeppen, 2002). Κατά τη διάρκεια των 2-3 ημερών πριν από την έναρξη της αιχμής της έκκρισης της LH, παρατηρούμε μια ταχεία και παράλληλη αύξηση στα επίπεδα της οιστραδιόλης και της ινχιμπίνης Β στην κυκλοφορία (Εικόνα 6) (Heffner, 2005; Mroueh & Danforth, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; John T. Queenan, 2007; Rebar, Hodgen, & Zinger, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Hansen & Koeppen, 2002). Η σύνθεση της οιστραδιόλης βρίσκεται στο ζενίθ της και είναι πλέον ανεξάρτητη από την FSH (Heffner, 2005; Mroueh & Danforth, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; John T. Queenan, 2007; Rebar, Hodgen, & Zinger, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Hansen & Koeppen, 2002). Τα επίπεδα της προγεστερόνης αρχίζουν να αυξάνονται καθώς η αιχμή στην έκκριση της LH επάγει τη σύνθεση της προγεστερόνης από τα κοκκιώδη κύτταρα (Heffner, 2005; Mroueh & Danforth, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; John T. Queenan, 2007; Rebar, Hodgen, & Zinger, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Hansen & Koeppen, 2002). 22

24 Κλειδί στην ωοθυλακιορρηξία αποτελεί η μεσοκυκλική θετική παλίνδρομη δράση των οιστρογόνων στην έκκριση της LH (positive feedback) (Heffner, 2005; Mroueh & Danforth, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; John T. Queenan, 2007; Rebar, Hodgen, & Zinger, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Hansen & Koeppen, 2002). Απόδειξη ότι τα αυξημένα επίπεδα των οιστρογόνων παίζουν κεντρικό ρόλο στη διαδικασία της ωοθυλακιορρηξίας, αποτελούν οι παρατηρήσεις ότι μια αιχμή της γοναδοτροπίνης μπορεί να παραχθεί πειραματικά, όταν, σε γυναίκες ή σε άλλα πρωτεύοντα, χορηγηθούν εξωγενή οιστρογόνα για 2-3 ημέρες (Heffner, 2005; Mroueh & Danforth, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; John T. Queenan, 2007; Rebar, Hodgen, & Zinger, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Hansen & Koeppen, 2002). Η προγεστερόνη που παράγεται στην ωοθήκη επιτείνει τη δράση των οιστρογόνων, ενισχύοντας περεταίρω την άποψη ότι η ωοθήκη, και όχι ο υποθάλαμος, είναι όργανο «ρολόι» στην ωοθυλακιορρηξία των πρωτευόντων (Heffner, 2005; Mroueh & Danforth, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; John T. Queenan, 2007; Rebar, Hodgen, & Zinger, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Hansen & Koeppen, 2002). Το σημείο που τα οιστρογόνα ασκούν τη μεσοκυκλική θετική παλίνδρομη δράση φαίνεται να είναι τόσο στα νευροενδοκρινικά κύτταρα του υποθαλάμου, όσο και στα γοναδότροπα κύτταρα της υπόφυσης (Heffner, 2005; Mroueh & Danforth, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; John T. Queenan, 2007; Rebar, Hodgen, & Zinger, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Hansen & Koeppen, 2002). Το ακριβές σημείο καθώς και ο μηχανισμός με τον οποίο τα οιστρογόνα προκαλούν τη μεσοκυκλική αιχμή της LH δεν είναι γνωστός, φαίνεται όμως να συμμετέχουν ντοπαμινοεξαρτώμενες και β-ενδορφινεξαρτώμενες νευρωνικές τροποποιήσεις στο κέντρο παραγωγής των ώσεων της GnRΗ που προκαλούν 20πλάσια αύξηση της ευαισθησίας των γοναδοτρόπων κυττάρων της υπόφυσης, στην έκκριση της GnRH (Heffner, 2005; Mroueh & Danforth, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; John T. Queenan, 2007; Rebar, Hodgen, & Zinger, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Hansen & Koeppen, 2002). Το κέντρο παραγωγής των ώσεων της GnRH μπορεί να κατασταλεί τόσο από συνθετικά όσο και από φυσικά οπιοειδή (Heffner, 2005; Rebar, Hodgen, & Zinger, 2002). Το γεγονός αυτό υποδεικνύει ότι τα οπιοειδή παίζουν κεντρικό ρόλο στο νευρικό έλεγχο της μεσοκυκλικής αιχμής της LH (Heffner, 2005; Rebar, Hodgen, & Zinger, 2002). Μια μικρή αύξηση στα επίπεδα της FSH συμβαίνει ταυτόχρονα με τη σημαντική μεσοκυκλική αύξηση της LH, προφανώς ως απάντηση στην έκκριση της GnRH (Heffner, 2005; Rebar, Hodgen, & Zinger, 2002). Ο μηχανισμός που προκαλεί την ωοθυλακιορρηξία δεν είναι σαφής, αλλά φαίνεται ότι η LH είναι απαραίτητη (Heffner, 2005; Mroueh & Danforth, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; John T. Queenan, 2007; Rebar, Hodgen, & Zinger, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Hansen & Koeppen, 2002). Επειδή έχει διαπιστωθεί ότι η LH διεγείρει τη βιοσύνθεση των προσταγλανδινών από τα ωοθηκικά κύτταρα και επειδή οι αναστολείς της σύνθεσης των προσταγλανδινών αναστέλλουν την ωοθυλακιορρηξία στα ζώα, εικάζεται ότι οι προσταγλανδίνες είναι τουλάχιστον ένας από τους μεσολαβητές (Heffner, 2005; Mroueh & Danforth, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; John T. Queenan, 2007; Rebar, Hodgen, & Zinger, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Hansen & Koeppen, 2002). Η κινάση του πλασμινογόνου, μια πρωτεάση που μετατρέπει το πλασμιγόνο σε πλασμίνη, παράγεται από τα ωοθηκικά κύτταρα υπό την επίδραση της FSH και ίσως συμμετέχει και αυτή στην ωοθυλακιορρηξία (Heffner, 2005; Mroueh & Danforth, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; John T. Queenan, 2007; Rebar, Hodgen, & Zinger, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Hansen & Koeppen, 2002) Ωχρινική φάση Μετά την ωοθυλακιορρηξία, τα κύρια γεγονότα είναι ο σχηματισμός και η διατήρηση του ωχρού σωματίου, καθώς και η παραγωγή προγεστερόνης (Heffner, 2005; Mroueh & Danforth, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; John T. Queenan, 2007; Rebar, Hodgen, & Zinger, 2002; 23

25 Kodaman & Taylor, 2004; Hansen & Koeppen, 2002). Στον άνθρωπο, τα ωχρινικά κύτταρα παράγουν μεγάλα ποσά οιστρογόνων, ινχιμπίνης, προγεστερόνης και 17- υδροξυπρογεστερόνης (Heffner, 2005; Mroueh & Danforth, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; John T. Queenan, 2007; Rebar, Hodgen, & Zinger, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Hansen & Koeppen, 2002). Όλες αυτές οι ουσίες ανιχνεύονται στην κυκλοφορία (Heffner, 2005; Mroueh & Danforth, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; John T. Queenan, 2007; Rebar, Hodgen, & Zinger, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Hansen & Koeppen, 2002). Αν και τα επίπεδα των οιστρογόνων παραμένουν στα επίπεδα που ήταν λίγο πριν την ωοθυλακιορρηξία, τα υψηλά επίπεδα της προγεστερόνης δεν επιτρέπουν την πρόκληση μιας νέας αιχμής της LH (Heffner, 2005; Mroueh & Danforth, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; John T. Queenan, 2007; Rebar, Hodgen, & Zinger, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Hansen & Koeppen, 2002). Επίσης, τα υψηλά αυτά επίπεδα οιστρογόνων και προγεστερόνης προκαλούν μείωση της συχνότητας έκκρισης της GnRH, με αποτέλεσμα η έκκριση των FSH και LH να περιοριστεί σε βασικά επίπεδα (Εικόνα 6) (Heffner, 2005; Mroueh & Danforth, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; John T. Queenan, 2007; Rebar, Hodgen, & Zinger, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Hansen & Koeppen, 2002). Η ωχρινική φάση διαρκεί κατά κανόνα 14±2 ημέρες (Heffner, 2005; Mroueh & Danforth, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; John T. Queenan, 2007; Rebar, Hodgen, & Zinger, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Hansen & Koeppen, 2002). Αν δεν προκύψει κύηση, το ωχρό σωμάτιο αυτομάτως υποστρέφεται και ακολουθεί ένας νέος έμμηνος κύκλος με την πρόοδο της ανάπτυξης κάποιων ωοθυλακίων (Heffner, 2005; Mroueh & Danforth, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; John T. Queenan, 2007; Rebar, Hodgen, & Zinger, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Hansen & Koeppen, 2002). Σε ένα φυσιολογικό κύκλο, για τη συντήρηση του ωχρού σωματίου απαιτούνται μικρές ποσότητες LH, όμως η βασική αυτή έκκριση της LH δεν μπορεί να υποστηρίξει την ενδοκρινική λειτουργία του αδένα για περισσότερες από 14 περίπου ημέρες (Heffner, 2005; Mroueh & Danforth, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; John T. Queenan, 2007; Rebar, Hodgen, & Zinger, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Hansen & Koeppen, 2002). Αν και δεν είναι γνωστή η ακριβής αιτία που προκαλεί την υποστροφή του ωχρού σωματίου, η διαδικασία της απόπτωσης στα ωχρινικά κύτταρα της μέσης και όψιμης ωχρινικής φάσης μαρτυρείται από τον εμφανή κατατεμαχισμό του DNA (Heffner, 2005; Mroueh & Danforth, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; John T. Queenan, 2007; Rebar, Hodgen, & Zinger, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Hansen & Koeppen, 2002). Αν ακολουθήσει μια κύηση, σημαντικό ρόλο στην επιτυχή έκβαση της, ιδιαιτέρως στα αρχικά στάδια, παίζει η διατήρηση του ωχρού σωματίου, το οποίο συνεχίζει την παραγωγή προγεστερόνης (Heffner, 2005; Mroueh & Danforth, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; John T. Queenan, 2007; Rebar, Hodgen, & Zinger, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Hansen & Koeppen, 2002). Η χοριακή γοναδοτροπίνη (hcg) που εκκρίνεται από την τροφοβλάστη και είναι ομόλογη της LH, διατηρεί το ωχρό σωμάτιο μέχρι η τροφοβλάστη να αναλάβει την έκκριση της προγεστερόνης κατά τη διάρκεια της κύησης (Heffner, 2005; Mroueh & Danforth, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; John T. Queenan, 2007; Rebar, Hodgen, & Zinger, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Hansen & Koeppen, 2002). Η εκκριτική φάση χαρακτηρίζεται από την ωρίμανση του ενδομητρίου, η οποία οφείλεται στα υψηλά επίπεδα προγεστερόνης (Heffner, 2005; Mroueh & Danforth, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; John T. Queenan, 2007; Rebar, Hodgen, & Zinger, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Hansen & Koeppen, 2002). Η ωρίμανση του ενδομητρίου είναι απαραίτητη για να μπορέσει να εμφυτευτεί σε αυτό το έμβρυο (Heffner, 2005; Mroueh & Danforth, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; John T. Queenan, 2007; Rebar, Hodgen, & Zinger, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Hansen & Koeppen, 2002). 24

26 4.4. Φάση της υποστροφής Η πρώτη ημέρα της εμμηνορρυσίας πρακτικά σηματοδοτεί την έναρξη του επόμενου κύκλου (Heffner, 2005; Mroueh & Danforth, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; John T. Queenan, 2007; Rebar, Hodgen, & Zinger, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Hansen & Koeppen, 2002). Ένα νέο σύνολο ωοθυλακίων άρχισε να ωριμάζει με στόχο τη δημιουργία ενός τουλάχιστον ωοθυλακίου του Graff (Heffner, 2005; Mroueh & Danforth, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; John T. Queenan, 2007; Rebar, Hodgen, & Zinger, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Hansen & Koeppen, 2002). Το φαινόμενο που είναι γνωστό ως εμμηνορρυσία αφορά κυρίως το ενδομήτριο και προκαλείται από την έλλειψη της προγεστερόνης (Heffner, 2005; Mroueh & Danforth, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; John T. Queenan, 2007; Rebar, Hodgen, & Zinger, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Hansen & Koeppen, 2002). Η βιοχημική βάση των δραματικών δομικών μεταβολών που συμβαίνουν στο ενδομήτριο κατά την εμμηνορρυσία δεν έχει κατανοηθεί πλήρως (Heffner, 2005; Mroueh & Danforth, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; John T. Queenan, 2007; Rebar, Hodgen, & Zinger, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Hansen & Koeppen, 2002). Φαίνεται να εμπλέκονται ειδικές ορμονορυθμιζόμενες πρωτεάσες αποδιοργάνωσης του ιστού και λυσσώματα (Heffner, 2005; Mroueh & Danforth, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; John T. Queenan, 2007; Rebar, Hodgen, & Zinger, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Hansen & Koeppen, 2002). Οι πρωτεάσες αυτές ανήκουν στην οικογένεια των μεταλλοπρωτεϊνασών, υποστρώματα των οποίων είναι μεταξύ άλλων το κολλαγόνο όσο και άλλες πρωτεΐνες του ιστικού πλέγματος (Heffner, 2005; Mroueh & Danforth, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; John T. Queenan, 2007; Rebar, Hodgen, & Zinger, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Hansen & Koeppen, 2002). Από την οικογένεια των μεταλλοπρωτεϊνασών, επτά μέλη εκφράζονται σε ειδικά πρότυπα κυττάρων και σε πρότυπες αναπαραστάσεις του έμμηνου κύκλου (Heffner, 2005; Mroueh & Danforth, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; John T. Queenan, 2007; Rebar, Hodgen, & Zinger, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Hansen & Koeppen, 2002). Επιπλέον, οι ενδοθηλίνες, που είναι ισχυρές αγγειοσυσταλτικές ουσίες, φαίνεται να έχουν μέγιστη δράση στο τέλος της ωχρινικής φάσης (Heffner, 2005; Mroueh & Danforth, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; John T. Queenan, 2007; Rebar, Hodgen, & Zinger, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Hansen & Koeppen, 2002). Τέλος, η προεμμηνορυσιακή πτώση της προγεστερόνης σχετίζεται με μια μείωση της δραστηριότητας της διυδρογενάσης της 15-υδροξυπροσταγλανδίνης, η οποία αυξάνει τη διαθεσιμότητα της PGF 2a, που είναι ισχυρό διεγερτικό της μυομητρικής συσταλτικότητας (Heffner, 2005; Mroueh & Danforth, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; John T. Queenan, 2007; Rebar, Hodgen, & Zinger, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Hansen & Koeppen, 2002). 25

27 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Η ΓΟΝΙΜΟΠΟΙΗΣΗ 5.1. Το ωάριο Τη στιγμή της ωοθυλακιορρηξίας το ωάριο είναι ακινητοποιημένο στη μετάφαση της δεύτερης μειωτικής διαίρεσης (Heffner, 2005; Ginsberg & Dean, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; Iannaccone, Walterhouse, & Pfendler, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Damjanov, Horvat, & Fenderson, 1998). Περιβάλλεται από μια πρωτεϊνώδη ζώνη, που ονομάζεται διαφανής ζώνη (Heffner, 2005; Ginsberg & Dean, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; Iannaccone, Walterhouse, & Pfendler, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Damjanov, Horvat, & Fenderson, 1998). Τα κοκκιώδη κύτταρα που είναι προσκολλημένα στην επιφάνεια της διαφανούς ζώνης και αποβάλλονται μαζί με το ωάριο από την ωοθήκη, παραμένουν γύρω από αυτό ως στιβάδα (Heffner, 2005; Ginsberg & Dean, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; Iannaccone, Walterhouse, & Pfendler, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Damjanov, Horvat, & Fenderson, 1998). Το σπερματοζωάριο που τελικά γονιμοποιεί το ωάριο πρέπει πρώτα να διασχίσει τη στιβάδα των κυττάρων που περιβάλλει το ωάριο πριν μπορέσει να διαπεράσει την κυτταρική μεμβράνη του ωαρίου και να το γονιμοποιήσει (Heffner, 2005; Ginsberg & Dean, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; Iannaccone, Walterhouse, & Pfendler, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Damjanov, Horvat, & Fenderson, 1998). Το ωάριο μπορεί να γονιμοποιηθεί μόνο μέσα στις πρώτες 6-24 ώρες από τη στιγμή της ωοθυλακιορρηξίας (Heffner, 2005; Ginsberg & Dean, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; Iannaccone, Walterhouse, & Pfendler, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Damjanov, Horvat, & Fenderson, 1998) Το σπερματοζωάριο Μόλις λίγα λεπτά μετά τη συνούσια, τα σπερματοζωάρια μπορούν να βρεθούν στον τράχηλο (Heffner, 2005). Η πλειοψηφία των σπερματοζωαρίων δεν καταφέρνει να μπει στον τράχηλο (Heffner, 2005). Όσα παραμένουν στον κόλπο θα παρασυρθούν προς τα έξω όσα σπερματοζωάρια καταφέρνουν να φτάσουν τον τράχηλο μπορούν να επιζήσουν μέσα στις επιθηλιακές κρυπτές για ώρες, αλλά δεν μπορούν να μπουν στη μήτρα, αν η τραχηλική βλέννη δεν ρευστοποιηθεί (Heffner, 2005). Αυτό συμβαίνει στο μέσο περίπου του κύκλου, όταν τα επίπεδα των οιστρογόνων είναι υψηλά και αυτά της προγεστερόνης χαμηλά (Heffner, 2005). Τα οιστρογόνα μαλακώνουν τον τράχηλο και ρευστοποιούν τις εκκρίσεις του (Heffner, Εικόνα 7: Η διαδικασία ωορρηξίας και γονιμοποίησης (Ginsberg & Dean, 1998). 26

28 2005). Η προγεστερόνη, αντίθετα, σκληραίνει τον τράχηλο και κάνει τις εκκρίσεις του πυκνές και αδιαπέραστες από τα σπερματοζωάρια (Heffner, 2005). Η κίνηση των σπερματοζωαρίων διαμέσου της μήτρας ως το σημείο της γονιμοποίησης στον ωαγωγό διαρκεί 2-7 ώρες (Εικόνα 7) (Heffner, 2005; Ginsberg & Dean, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; Iannaccone, Walterhouse, & Pfendler, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Damjanov, Horvat, & Fenderson, 1998). Φαίνεται πως η μεταφορά τους επιτυγχάνεται τόσο χάρη στην κίνηση των βλεφαρίδων του κροσσωτού επιθηλίου της μήτρας όσο και στην ώθηση που αποκτούν τα σπερματοζωάρια με την κίνηση της ουράς τους (Heffner, 2005). Από τα εκατομμύρια των σπερματοζωαρίων που απελευθερώνονται με μια εκσπερμάτιση, μόλις μερικές εκατοντάδες θα φτάσουν τους ωαγωγούς (Heffner, 2005). Εκεί θα περιμένουν σε μια κατάσταση αδράνειας μέχρι την ωοθυλακιορρηξία (Heffner, 2005; Ginsberg & Dean, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; Iannaccone, Walterhouse, & Pfendler, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Damjanov, Horvat, & Fenderson, 1998). Τότε τα σπερματοζωάρια επανενεργοποιούνται και αρχίζουν να κινούνται προς το ωάριο (Heffner, 2005). Το ερέθισμα που καλεί τα σπερματοζωάρια προς το ωάριο είναι άγνωστο (Heffner, 2005). Τα ανθρώπινα σπερματοζωάρια μπορούν να ζήσουν συνολικά ώρες μέσα στις γεννητικές οδούς της γυναίκας (Heffner, 2005; Ginsberg & Dean, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; Iannaccone, Walterhouse, & Pfendler, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Damjanov, Horvat, & Fenderson, 1998). Τα σπερματοζωάρια δεν είναι ικανά να γονιμοποιήσουν ένα ωάριο αμέσως μετά την εκσπερμάτιση (Heffner, 2005). Θα πρέπει πρώτα να υποστούν μια διαδικασία γνωστή ως ενεργοποίηση, προκειμένου να γίνουν ικανά να διαπεράσουν τις στιβάδες των κυττάρων που περιβάλλουν το ωάριο (Heffner, 2005). Η ενεργοποίηση αυτή γίνεται στο εσωτερικό των γεννητικών οδών της γυναίκας, αλλά μπορεί να επιτευχθεί και τεχνητά in vitro κάτω από κατάλληλες συνθήκες καλλιέργειας (Heffner, 2005). Η ενεργοποίηση συνίσταται αρχικά στην απομάκρυνση ενός γλυκοπρωτεϊνικού περιβλήματος που προσκολλάται στην κυτταρική μεμβράνη του σπερματοζωαρίου (Heffner, 2005). Το γεγονός αυτό προκαλεί μεταβολές στο φορτίο της μεμβράνης του σπερματοζωαρίου και ανασυγκρότησή της (Heffner, 2005). Το ενεργοποιημένο σπερματοζωάριο μεταβάλλει την κίνηση της ουράς του από κανονική κυματοειδή σε μαστιγοειδή και προωθείται (Heffner, 2005). Από βιοχημικής πλευράς, το ενεργοποιημένο σπερματοζωάριο αποκτά αυξημένη ευαισθησία στο ασβέστιο και τα επίπεδα της camp στο εσωτερικό του αυξάνονται (Heffner, 2005). Οι βιοχημικές αυτές μεταβολές είναι απαραίτητες, ώστε το σπερματοζωάριο να υποστεί την ακροσωμική αντίδραση, η οποία αποτελεί το επόμενο βήμα στη διαδικασία της γονιμοποίησης (Εικόνα 8) (Heffner, 2005). Η ενεργοποίηση χρειάζεται αρκετές ώρες, τόσο in vivo όσο και in vitro (Heffner, 2005). Η ακροσωμική αντίδραση είναι απαραίτητη για τη διαδικασία της γονιμοποίησης, γιατί δίχως αυτή το σπερματοζωάριο είναι ανίκανο να διαπεράσει τη διάφανη ζώνη (Heffner, 2005). Η αντίδραση αρχίζει όταν ένα ακέραιο ενεργοποιημένο σπερματοζωάριο έρθει σε επαφή με τη διάφανη ζώνη του ωαρίου και ενωθεί μαζί της μέσω μιας γλυκοπρωτεΐνης, της ΖΡ3 (Heffner, 2005). Η ΖΡ3 προκαλεί την είσοδο περισσότερου ασβεστίου στο σπερματοζωάριο και η συγκέντρωση της camp αυξάνεται περαιτέρω (Heffner, 2005). Το ακρόσωμα διογκώνεται και η εξωτερική μεμβράνη συντήκειται με την πλασματική μεμβράνη του σπερματοζωαρίου (Heffner, 2005). Τότε το περιεχόμενο του ακροσώματος απελευθερώνεται στη γύρω περιοχή (Heffner, 2005). Αποκαλύπτοντας την εσωτερική μεμβράνη του ακροσώματος, εκτίθεται μια άλλη πρωτεΐνη-υποδοχέας, η ΖΡ2, η οποία δένει το σπερματοζωάριο στο ωάριο και τα πρωτεολυτικά ένζυμα που απελευθέρωσε το ακρόσωμα διευκολύνουν τη διείσδυση του σπερματοζωαρίου (Heffner, 2005). Η διείσδυση της ζώνης γίνεται σε 15 λεπτά (Heffner, 2005). 27

29 5.3. Γονιμοποίηση Όταν το σπερματοζωάριο φτάσει την κυτταρική μεμβράνη του ωαρίου, τα δύο γεννητικά κύτταρα ενώνονται και η ουρά του σπερματοζωαρίου σταματάει σχεδόν αμέσως να κινείται (Heffner, 2005; Ginsberg & Dean, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; Iannaccone, Walterhouse, & Pfendler, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Damjanov, Horvat, & Fenderson, 1998). Ο πυρήνας του σπερματοζωαρίου μπαίνει στο κυτταρόπλασμα του ωαρίου, όπου σχηματίζει τον αρσενικό προπυρήνα (Εικόνα 8) (Heffner, 2005; Ginsberg & Dean, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; Iannaccone, Walterhouse, & Pfendler, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Damjanov, Horvat, & Fenderson, 1998). Μόλις οι κυτταρικές μεμβράνες του ωαρίου και του σπερματοζωαρίου συντηχθούν, η ενδοκυτταρική αύξηση του ασβεστίου στο ωάριο προκαλεί τρία σημαντικά γεγονότα (Heffner, 2005; Ginsberg & Dean, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; Iannaccone, Walterhouse, & Pfendler, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Damjanov, Horvat, & Fenderson, 1998). Το πρώτο είναι η εκπόλωση της κυτταρικής μεμβράνης του ωαρίου, η οποία καθιστά αδύνατη τη σύντηξη ενός επόμενου σπερματοζωαρίου με το ωάριο (Heffner, 2005; Ginsberg & Dean, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; Iannaccone, Walterhouse, & Pfendler, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Damjanov, Horvat, & Fenderson, 1998). Αυτός είναι ο πρώτος φραγμός που απαγορεύει την πολυσπερμία (Heffner, 2005; Ginsberg & Dean, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; Iannaccone, Walterhouse, & Pfendler, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Damjanov, Horvat, & Fenderson, 1998). Το δεύτερο γεγονός είναι η σύντηξη μιας ομάδας κοκκιδίων που βρίσκονται ακριβώς κάτω από την κυτταρική μεμβράνη του ωαρίου με αυτή την τελευταία απελευθερώνοντας το περιεχόμενο τους στη διάφανη ζώνη (Heffner, 2005; Ginsberg & Dean, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; Iannaccone, Walterhouse, & Pfendler, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Damjanov, Horvat, & Fenderson, 1998). Η αντίδραση αυτή, γνωστή και ως αντίδραση του φλοιού, εξυπηρετεί στο να καταστεί η διάφανη ζώνη ανίκανη να δεχθεί άλλα σπερματοζωάρια (Heffner, 2005; Ginsberg & Dean, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; Iannaccone, Walterhouse, & Pfendler, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Damjanov, Horvat, & Fenderson, 1998). Αυτός είναι ο δεύτερος φραγμός που απαγορεύει την πολυσπερμία (Heffner, 2005; Ginsberg & Dean, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; Iannaccone, Walterhouse, & Pfendler, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Damjanov, Horvat, & Fenderson, 1998). Το τρίτο γεγονός εξυπηρετεί και την πρόληψη της διπλοειδίας στο ζυγώτη (Heffner, 2005; Ginsberg & Dean, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; Iannaccone, Walterhouse, & Pfendler, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Damjanov, Horvat, & Fenderson, 1998). Το γεγονός αυτό συνίσταται στην ανάληψη και ολοκλήρωση της δεύτερης μειωτικής διαίρεσης του ωαρίου, διασφαλίζοντας έτσι ότι ο θηλυκός προ-πυρήνας είναι επίσης απλοειδής (Heffner, 2005; Ginsberg & Dean, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; Iannaccone, Walterhouse, & Pfendler, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Damjanov, Horvat, & Fenderson, 1998). Όταν το σπερματοζωάριο ενωθεί με το ωάριο, το κυτταρόπλασμα του αναμιγνύεται με αυτό του ωαρίου και η πυρηνική μεμβράνη του σπερματοζωαρίου διαλύεται (Heffner, 2005; Ginsberg & Dean, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; Iannaccone, Walterhouse, & Pfendler, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Damjanov, Horvat, & Fenderson, 1998). Σχηματίζεται μια νέα μεμβράνη γύρω από τη χρωματίνη του ωαρίου δημιουργώντας το θηλυκό προπυρήνα (Εικόνα 8) (Heffner, 2005; Ginsberg & Dean, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; Iannaccone, Walterhouse, & Pfendler, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Damjanov, Horvat, & Fenderson, 1998). Κατά τη διάρκεια της περιόδου αυτής, αρχίζει η σύνθεση νέου DNA, αφού οι απλοειδείς προπυρήνες ετοιμάζονται για την πρώτη μιτωτική διαίρεση του ζυγωτού (Heffner, 2005; Ginsberg & Dean, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; Iannaccone, Walterhouse, & Pfendler, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Damjanov, Horvat, & Fenderson, 1998). Οι μεμβράνες των προπυρήνων διαλύονται, τα χρωμοσώματα αναμιγνύονται και σχηματίζεται η μιτωτική 28

30 άτρακτος της μετάφασης (Heffner, 2005; Ginsberg & Dean, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; Iannaccone, Walterhouse, & Pfendler, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Damjanov, Horvat, & Fenderson, 1998). Τα χρωμοσώματα διαχωρίζονται και η πρώτη μιτωτική διαίρεση ολοκληρώνεται 24 ώρες μετά τη γονιμοποίηση (Heffner, 2005; Ginsberg & Dean, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; Iannaccone, Walterhouse, & Pfendler, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Damjanov, Horvat, & Fenderson, 1998). Εικόνα 8: Σημαντικά στάδια της γονιμοποίησης, της πρώιμης εμβρυογένεσης και της εμφύτευσης (Heffner, 2005) Εμφύτευση-Επιβεβαίωση της κύησης Αφού η γονιμοποίηση επιτευχθεί, η επιτυχία της κύησης θα εξαρτηθεί από το αν το ωάριο θα εμφυτευτεί στο ενδομήτριο και από το αν ο οργανισμός της μητέρας θα προσαρμοστεί στις απαιτήσεις της κύησης (Heffner, 2005; Ginsberg & Dean, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; Iannaccone, Walterhouse, & Pfendler, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Damjanov, Horvat, & Fenderson, 1998). Αν αυτά δε συμβούν, ο ζυγώτης θα αποβληθεί με την επόμενη εμμηνορρυσία (Heffner, 2005; Ginsberg & Dean, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; Iannaccone, Walterhouse, & Pfendler, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Damjanov, Horvat, & Fenderson, 1998). Το ταξίδι του ζυγώτη προς τη μήτρα διαρκεί περίπου μια εβδομάδα (Heffner, 2005; Ginsberg & Dean, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; Iannaccone, Walterhouse, & Pfendler, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Damjanov, Horvat, & Fenderson, 1998). Όσο 29

31 βρίσκεται ακόμη στη σάλπιγγα, ο ζυγώτης διαιρείται σε 2, 4, 8, 16 κύτταρα και από το στάδιο του μοριδίου αναπτύσσεται σε μια βλαστοκύστη κυττάρων που φέρει μια κοιλότητα στο κέντρο (Εικόνα 8) (Heffner, 2005; Ginsberg & Dean, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; Iannaccone, Walterhouse, & Pfendler, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Damjanov, Horvat, & Fenderson, 1998). Στο στάδιο της βλαστοκύστης τα κύτταρα διαφοροποιούνται σε δύο τύπους: η εξωτερική στοιβάδα ονομάζεται τροφοεκτόδερμα και η εσωτερική ενδόδερμα. Τα κύτταρα του τροφοεκδοδέρματος πρόκειται να σχηματίσουν τον πλακούντα ενώ από την εσωτερική στιβάδα θα δημιουργηθεί το έμβρυο και οι εμβρυϊκοί υμένες (Heffner, 2005; Ginsberg & Dean, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; Iannaccone, Walterhouse, & Pfendler, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Damjanov, Horvat, & Fenderson, 1998). Έχουν αναγνωριστεί κάποιοι παράγοντες ανάπτυξης που εμπλέκονται στη διαδικασία της εμφύτευσης (Heffner, 2005; Ginsberg & Dean, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; Iannaccone, Walterhouse, & Pfendler, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Damjanov, Horvat, & Fenderson, 1998). Μεταξύ αυτών είναι: α) ο κατασταλτικός παράγοντας της λευχαιμίας, μια κυτταροκίνη, β) οι ιντεγκρίνες (ή ολοκληροτίνες), οι οποίες υποβοηθούν τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ των κυττάρων, γ) ο TGF-β, ο οποίος διεγείρει το σχηματισμό του συγκύτιου και καταστέλλει την εισβολή της τροφοβλάστης και τέλος, δ) ο EGF και η IL-1β, που υποβοηθούν την εισβολή της τροφοβλάστης (Heffner, 2005; Ginsberg & Dean, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; Iannaccone, Walterhouse, & Pfendler, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Damjanov, Horvat, & Fenderson, 1998). Η εμφύτευση γίνεται 7-10 ημέρες μετά την ωοθυλακιορρηξία (Heffner, 2005; Ginsberg & Dean, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; Iannaccone, Walterhouse, & Pfendler, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Damjanov, Horvat, & Fenderson, 1998). Αν το κύημα επιβιώσει για 14 ημέρες μετά την ωοθυλακιορρηξία στη μήτρα, το ωχρό σωμάτιο πρέπει να συνεχίσει να εκκρίνει προγεστερόνη (Heffner, 2005; Ginsberg & Dean, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; Iannaccone, Walterhouse, & Pfendler, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Damjanov, Horvat, & Fenderson, 1998). Η ανθρώπινη χοριακή γοναδοτροπίνη (hcg) που παράγεται από την αναπτυσσόμενη τροφοβλάστη και περνάει στο αίμα της μητέρας δρα ως ωχρινοτρόπος ορμόνη και εξασφαλίζει τη διατήρηση του ωχρού σωματίου (Heffner, 2005; Ginsberg & Dean, 1998; Wilcox, 2010; Speroff & Fritz, 2005; Iannaccone, Walterhouse, & Pfendler, 2002; Kodaman & Taylor, 2004; Damjanov, Horvat, & Fenderson, 1998). 30

32 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 6: Η ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΠΛΑΚΟΥΝΤΑ Η φυσιολογική ανάπτυξη του πλακούντα είναι απαραίτητη για την ολοκλήρωση της ανάπτυξης του εμβρύου (Παπαδοπούλου, 2004). Ο πλακούντας αποτελεί όχι μόνο ένα «σύνδεσμο» ανάμεσα στη μητέρα και το έμβρυο για τη μεταφορά θρεπτικών ουσιών και την απομάκρυνση των διαφόρων μεταβολιτών, αλλά, επίσης, ένα σημαντικό αυτοτελή ενδοκρινή αδένα, απαραίτητο για τη φυσιολογική εξέλιξη της εγκυμοσύνης και τη διατήρηση της εμβρυομητρικής ανοσίας (Παπαδοπούλου, 2004). Το πλακουντιακό και εμβρυϊκό περιβάλλον είναι μοναδικό και περιλαμβάνει ευρύ φάσμα πλακουντιακών ορμονών και αυξητικών παραγόντων (Παπαδοπούλου, 2004; Lei & Rao, 2002; Oral & Genc, 2004; Kallen, 2004; Speroff & Fritz, 2005; Heffner, 2005; Smith & Mclean, 1998). Κατά την τελευταία εικοσαετία έγινε ευρύτερα κατανοητή η εκτεταμένη ποικιλία των ορμονών και των ενδοκρινικών λειτουργιών που σχετίζονται με τον πλακούντα Heffner, 2005; Smith & Mclean, 1998). Οι ενδοκρινικές λειτουργίες στις οποίες μετέχει ο πλακούντας είναι οι εξής (Παπαδοπούλου, 2004; Lei & Rao, 2002; Oral & Genc, 2004; Kallen, 2004; Speroff & Fritz, 2005; Heffner, 2005; Smith & Mclean, 1998): σύνθεση και έκκριση των στεροειδικών ορμονών σύνθεση και έκκριση των πεπτιδικών ορμονών πλακουντιακός μεταβολισμός και αλληλο-μετατροπή των ορμονών δράση των πλακουντιακών ορμονών στο έμβρυο δράση των πλακουντιακών ορμονών στη μητέρα Αρκετές πληροφορίες υπάρχουν για τα στεροειδή, την ανθρώπινη χοριακή γοναδοτροπίνη(hcg) και το ανθρώπινο πλακουντιακό γαλακτογόνο (hpl), ενώ είναι γνωστό ότι ο πλακούντας εκκρίνει τις περισσότερες, αν όχι όλες τις υποφυσιακές και τις εκλυτικές των υποφυσιακών ορμονών υποθαλαμικές ορμόνες, τους νευρομεταβιβαστές, τα απαραίτητα ένζυμα για το μεταβολισμό των στεροειδικών, των θυρεοειδικών ορμονών, των βιογενών αμινών, καθώς και αυξητικούς παράγοντες (Παπαδοπούλου, 2004; Lei & Rao, 2002; Oral & Genc, 2004; Kallen, 2004; Speroff & Fritz, 2005; Heffner, 2005; Smith & Mclean, 1998) Στοιχεία ανατομίας και εμβρυολογίας του πλακούντα Ο πλακούντας είναι από τα ελάχιστα όργανα, το οποίο είναι μοναδικό για κάθε είδος, τόσο ανατομικά όσο και λειτουργικά (Παπαδοπούλου, 2004; Lei & Rao, 2002; Oral & Genc, 2004; Kallen, 2004; Speroff & Fritz, 2005; Heffner, 2005; Smith & Mclean, 1998). Τα κύτταρα που αποτελούν τον πλακούντα, και ο πλακουντιακός φραγμός, ο βαθμός της διεισδυτικότητας των εμβρυϊκών ιστών στο ενδομήτριο της μητέρας, ο τύπος της εμβρυομητρικής αλληλεπίδρασης που εξασφαλίζει ανοσολογική ανοχή, καθώς και το μέγεθος του πλακούντα σε σχέση με το έμβρυο διαφέρουν σημαντικά μεταξύ των διαφόρων ειδών (Παπαδοπούλου, 2004; Lei & Rao, 2002; Oral & Genc, 2004; Kallen, 2004; Speroff & Fritz, 2005; Heffner, 2005; Smith & Mclean, 1998). Η αδρή ανατομία του ανθρώπινου πλακούντα είναι βασικά η ανατομία της εμβρυϊκής κυκλοφορίας (Παπαδοπούλου, 2004; Lei & Rao, 2002; Oral & Genc, 2004; Kallen, 2004; Speroff & Fritz, 2005; Heffner, 2005; Smith & Mclean, 1998). Η αρχιτεκτονική μονάδα του πλακούντα είναι η κοτυληδόνα και η λειτουργική μονάδα είναι η χοριακή λάχνη (Παπαδοπούλου, 2004; Lei & Rao, 2002; Oral & Genc, 2004; Kallen, 2004; Speroff & Fritz, 2005; Heffner, 2005; Smith & Mclean, 31

33 1998). Η μητρική κυκλοφορία είναι εξίσου σημαντική για τη λειτουργία του πλακούντα, αλλά οι μητρικοί ιστοί προσφέρουν ελάχιστα στη δομή του ώριμου πλακούντα (Παπαδοπούλου, 2004; Lei & Rao, 2002; Oral & Genc, 2004; Kallen, 2004; Speroff & Fritz, 2005; Heffner, 2005; Smith & Mclean, 1998). Την έκτη έως έβδομη ημέρα ύστερα από τη σύλληψη, η βλαστοκύστη αποτελείται από ένα εξωτερικό στρώμα τροφοβλαστικών κυττάρων και από μία εσωτερική κυτταρική μάζα, η οποία προορίζεται να εξελιχθεί σε έμβρυο (Παπαδοπούλου, 2004; Lei & Rao, 2002; Oral & Genc, 2004; Kallen, 2004; Speroff & Fritz, 2005; Heffner, 2005; Smith & Mclean, 1998). Τα τροφοβλαστικά κύτταρα εμφυτεύονται στο ενδομήτριο και σε δέκα ημέρες σχηματίζονται δύο διακριτά στρώματα, το εσωτερικό στρώμα της κυτταροτροφοβλάστης και το εξωτερικό στρώμα της συγκυτιοτροφοβλάστης, η οποία αποτελεί την «πρώιμη εμβρυομητρική μονάδα» (Παπαδοπούλου, 2004; Lei & Rao, 2002; Oral & Genc, 2004; Kallen, 2004; Speroff & Fritz, 2005; Heffner, 2005; Smith & Mclean, 1998). Η συγκυτιοτροφοβλάστη αυξάνει σταδιακά σε όλη τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (Παπαδοπούλου, 2004; Lei & Rao, 2002; Oral & Genc, 2004; Kallen, 2004; Speroff & Fritz, 2005; Heffner, 2005; Smith & Mclean, 1998). Καθώς αυξάνεται ο πλακούντας, οι χοριακές λάχνες, που περιέχουν τα τριχοειδή του εμβρύου, επεκτείνονται στη μητρική κυκλοφορία: α) το στρώμα της κυτταροτροφοβλάστης συγκυτιοτροφοβλάστης, β) το στρώμα του εμβρυϊκού μεσεγχυματικού εξωεμβρυϊκού ιστού, και γ) το εμβρυϊκό ενδοθηλιακό τριχοειδικό στρώμα (Παπαδοπούλου, 2004; Lei & Rao, 2002; Oral & Genc, 2004; Kallen, 2004; Speroff & Fritz, 2005; Heffner, 2005). Το συγκύτιο βοηθάει στην «παραλαβή» μεγάλων όγκων υγρών και, ίσως, πρωτεϊνών από τη μητέρα (Παπαδοπούλου, 2004; Lei & Rao, 2002; Oral & Genc, 2004; Kallen, 2004; Speroff & Fritz, 2005; Heffner, 2005; Smith & Mclean, 1998). Επίσης, περιέχει άφθονα εξειδικευμένα οργανίλια απαραίτητα για την ενεργό, εκλεκτική μεταφορά ουσιών από τη μητέρα στο έμβρυο, καθώς και για τη σύνθεση και έκκριση γοναδοτροπινών και στεροειδικών ορμονών (Παπαδοπούλου, 2004; Lei & Rao, 2002; Oral & Genc, 2004; Kallen, 2004; Speroff & Fritz, 2005; Heffner, 2005; Smith & Mclean, 1998). Επιπλέον, η συγκυτιοτροφοβλάστη συνθέτει στεροειδικές και πρωτεϊνικές ορμόνες και ύστερα από την όγδοη εβδομάδα εγκυμοσύνης είναι το σημαντικότερο εμβρυϊκό και μητρικό όργανο (Παπαδοπούλου, 2004; Lei & Rao, 2002; Oral & Genc, 2004; Kallen, 2004; Speroff & Fritz, 2005; Heffner, 2005; Smith & Mclean, 1998). Οι στεροειδικές ορμόνες παράγονται τόσο από εμβρυϊκές όσο και από μητρικές πρώτες ύλες Heffner, 2005; Smith & Mclean, 1998). Οι πρωτεϊνικές ορμόνες συντίθενται στο αδρό ενδοπλασματικό δίκτυο της συγκυτιοτροφοβλάστης από αμινοξέα μητρικής προέλευσης Heffner, 2005; Smith & Mclean, 1998). Εκκρίνονται, κυρίως, στη μητρική κυκλοφορία, αλλά μόνο μικρές ποσότητες αυτών των ορμονών φθάνουν και στο έμβρυο (Παπαδοπούλου, 2004; Lei & Rao, 2002; Oral & Genc, 2004; Kallen, 2004; Speroff & Fritz, 2005; Heffner, 2005; Smith & Mclean, 1998). Σε αντίθεση με το συγκύτιο, η κυτταροτροφοβλάστη φαίνεται να έχει σχετικά απλό και μη εξειδικευμένο ρόλο (Παπαδοπούλου, 2004; Lei & Rao, 2002; Oral & Genc, 2004; Kallen, 2004; Speroff & Fritz, 2005; Heffner, 2005; Smith & Mclean, 1998). Τα υποκυτταρικά οργανίλια της είναι αυτά που βοηθούν, κυρίως, την κυτταρική αύξηση και διαφοροποίηση Heffner, 2005; Smith & Mclean, 1998). Ο πρωταρχικός της ρόλος φαίνεται ότι είναι η αρχική παραγωγή και ανανέωση του τροφοβλαστικού συγκυτίου (Παπαδοπούλου, 2004; Lei & Rao, 2002; Oral & Genc, 2004; Kallen, 2004; Speroff & Fritz, 2005; Heffner, 2005; Smith & Mclean, 1998). 32

34 6.2. Μεταφορά ορμονών από τον πλακούντα Ο πλακούντας ρυθμίζει την εμβρυο-μητρική ανταλλαγή μορίων και «λεπτές» περιοχές της συγκυτιοτροφοβλάστης, παρακείμενες στα εμβρυϊκά τριχοειδή, φαίνεται ότι ρυθμίζουν αυτή τη λειτουργία (Παπαδοπούλου, 2004; Lei & Rao, 2002; Oral & Genc, 2004; Kallen, 2004; Speroff & Fritz, 2005; Heffner, 2005; Smith & Mclean, 1998). Εντούτοις, το εμβρυϊκό ενδοκρινικό περιβάλλον είναι ουσιαστικά αυτόνομο, επειδή ο πλακούντας είναι αδιαπέραστος στις περισσότερες πεπτιδικές μητρικές ορμόνες Heffner, 2005; Smith & Mclean, 1998). Οι δύο κύριοι μηχανισμοί, με τους οποίους μεταφέρονται τα διάφορα μόρια διαμέσου του πλακούντα είναι η εξωκυτταρική και η διακυτταρική οδός (Παπαδοπούλου, 2004; Lei & Rao, 2002; Oral & Genc, 2004; Kallen, 2004; Speroff & Fritz, 2005; Heffner, 2005; Smith & Mclean, 1998). Από τον πλακούντα διέρχονται τα λιποδιαλυτά μόρια και η ικανότητα διάχυσης μιας ουσίας μειώνεται όσο αυξάνεται το μοριακό της βάρος (Παπαδοπούλου, 2004; Lei & Rao, 2002; Oral & Genc, 2004; Kallen, 2004; Speroff & Fritz, 2005; Heffner, 2005; Smith & Mclean, 1998). Οι μεμβράνες των κυττάρων του πλακούντα διαθέτουν υποδοχείς για τις πολυπεπτιδικές ορμόνες και τους αυξητικούς παράγοντες και, συγκεκριμένα, για την ινσουλίνη, τους παρόμοιους με την ινσουλίνη αυξητικούς παράγοντες (IGFs) και τον επιδερμικό αυξητικό παράγοντα (EGF) Heffner, 2005; Smith & Mclean, 1998). Στους υποδοχείς αυτούς συνδέονται τα αντίστοιχα πεπτίδια, με αποτέλεσμα τη μείωση των ελεύθερων κλασμάτων τους, τα οποία είναι και τα βιολογικά δραστικά (Παπαδοπούλου, 2004; Lei & Rao, 2002; Oral & Genc, 2004; Kallen, 2004; Speroff & Fritz, 2005; Heffner, 2005; Smith & Mclean, 1998). Τέλος, είναι δυνατόν ορμόνες που διέρχονται τον πλακούντα με την διακυτταρική οδό να μεταβολισθούν σε ανενεργούς μεταβολιτές, όπως συμβαίνει με τα γλυκοκορτικοειδή, τις θυρεοειδικές ορμόνες και τις κατεχολαμίνες (Παπαδοπούλου, 2004; Lei & Rao, 2002; Oral & Genc, 2004; Kallen, 2004; Speroff & Fritz, 2005; Heffner, 2005; Smith & Mclean, 1998). Αυτό Πίνακας 1: Πεπτίδια, στεροειδικές ορμόνες και μονοαμίνες που παράγονται από τον πλακούντα (Mesiano, 2009). 33

35 οφείλεται στο ότι ο πλακούντας διαθέτει ένζυμα, που καταλύουν τις αντιδράσεις, με τις οποίες η δραστική κορτιζόλη μετατρέπεται στην ανενεργό κορτιζόνη, η θυροξίνη(τ4) στην ανάστροφη τριιωδοθυρονίνη (rt3) και οι μετανεφρίνες στους ανενεργούς μεταβολίτες τους Heffner, 2005; Smith & Mclean, 1998). Αυτή η ιδιότητα του πλακούντα είναι ιδιαίτερα σημαντική για την προστασία του εμβρύου (Παπαδοπούλου, 2004; Lei & Rao, 2002; Oral & Genc, 2004; Kallen, 2004; Speroff & Fritz, 2005; Heffner, 2005; Smith & Mclean, 1998) Παραγωγή ορμονών από τον πλακούντα Από τις αρχές του αιώνα έχει βρεθεί ότι ο πλακούντας είναι πηγή ειδικών πρωτεϊνών της εγκυμοσύνης, και ολοένα αυξάνεται ο αριθμός των νέων πρωτεϊνών που ανιχνεύονται (Πίνακας 1) (Παπαδοπούλου, 2004; Lei & Rao, 2002; Oral & Genc, 2004; Kallen, 2004; Speroff & Fritz, 2005; Heffner, 2005; Smith & Mclean, 1998). Οι ορμόνες που παράγονται από τον πλακούντα δε ρυθμίζονται από αρνητικό σύστημα παλίνδρομης ρύθμισης, όπως συμβαίνει με τις υποφυσιακές ορμόνες, με αποτέλεσμα τα επίπεδα των πλακουντιακών ορμονών να είναι εξαιρετικά αυξημένα στη μητρική κυκλοφορία σε σχέση με τα επίπεδα των υποφυσιακών ορμονών (Παπαδοπούλου, 2004; Lei & Rao, 2002; Oral & Genc, 2004; Kallen, 2004; Speroff & Fritz, 2005; Heffner, 2005; Smith & Mclean, 1998). Οι μεταβολές των ορμονών αυτών στο αίμα σχετίζονται με την ηλικία της εγκυμοσύνης και με την ανάπτυξη του πλακούντα Heffner, 2005; Smith & Mclean, 1998). Εικόνα 9: Επίπεδα ορμονών στο πλάσμα κατά την κύηση (Heffner, 2005). α. Πλακουντιακές στεροειδικές ορμόνες Το έμβρυο παρέχει στον πλακούντα πρόδρομες ουσίες για τη σύνθεση των οιστρογόνων και, στη συνέχεια, τη μεταφορά τους στη μητρική κυκλοφορία (Παπαδοπούλου, 2004; Lei & Rao, 2002; Oral & Genc, 2004; Kallen, 2004; Speroff & Fritz, 2005; Heffner, 2005; Smith & Mclean, 1998). Η εκκριτική ικανότητα του πλακούντα αποδεικνύεται από τον τελειόμηνο πλακούντα περίπου 250 έως 900mg προγεστερόνης (P) και 50 έως 150mg οιστρογόνων (Παπαδοπούλου, 2004; Lei & Rao, 2002; Oral & Genc, 2004; Kallen, 2004; Speroff & Fritz, 2005; Heffner, 2005; Smith & Mclean, 1998). Ο πλακούντας, βέβαια, στον άνθρωπο δεν έχει τη δυνατότητα να συνθέτει οιστρογόνα από χοληστερόλη (βλ. Κεφάλαιο 2), ενώ συνθέτει P (Παπαδοπούλου, 2004; Lei & Rao, 2002; Oral & Genc, 2004; Kallen, 2004; Speroff & Fritz, 2005; Heffner, 2005; Smith & Mclean, 1998). Επίσης, ο πλακούντας στον άνθρωπο δεν έχει τη δυνατότητα να μετατρέψει τα C21 σε C19 στεροειδή και, επομένως, τα C19, που είναι απαραίτητα για την παραγωγή των οιστρογόνων, πρέπει να τα παρέχει στον πλακούντα το έμβρυο (Παπαδοπούλου, 2004; Lei & Rao, 2002; Oral & Genc, 2004; Kallen, 2004; Speroff & Fritz, 2005; Heffner, 2005; Smith & Mclean, 1998). 34

36 Κατά τις πρώτες εβδομάδες της εγκυμοσύνης η P της μητέρας προέρχεται από το ωχρό σωμάτιο, το οποίο διατηρείται από την hcg (Παπαδοπούλου, 2004; Lei & Rao, 2002; Oral & Genc, 2004; Kallen, 2004; Speroff & Fritz, 2005; Heffner, 2005; Smith & Mclean, 1998). Η συνεισφορά του πλακούντα στην παραγωγή P, αυξάνεται σταδιακά, έτσι ώστε την όγδοη εβδομάδα αναλαμβάνει πλήρως το ρόλο του (από το ωχρό σωμάτιο) (Παπαδοπούλου, 2004; Lei & Rao, 2002; Oral & Genc, 2004; Kallen, 2004; Speroff & Fritz, 2005; Heffner, 2005; Smith & Mclean, 1998). i) Προγεστερόνη Η παραγωγή προγεστερόνης από τον πλακούντα αρχίζει από τα πρώιμα στάδια της εγκυμοσύνης και αυξάνεται εντυπωσιακά, καθώς αυξάνεται το μέγεθός του (Παπαδοπούλου, 2004; Lei & Rao, 2002; Oral & Genc, 2004; Kallen, 2004; Speroff & Fritz, 2005; Heffner, 2005; Smith & Mclean, 1998). Έτσι, ύστερα από την έκτη εβδομάδα της εγκυμοσύνης, τα επίπεδα της P στη μητρική κυκλοφορία αυξάνονται σταδιακά (Εικόνα 11) (Παπαδοπούλου, 2004; Lei & Rao, 2002; Oral & Genc, 2004; Kallen, 2004; Speroff & Fritz, 2005; Heffner, 2005; Smith & Mclean, 1998). Η P συντίθεται από τη χοληστερόλη, που παρέχεται από τις χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες (LDL), οι οποίες προσλαμβάνονται από την τροφοβλάστη, καθώς είναι περιορισμένη η ικανότητα του πλακούντα να παράγει de novo χοληστερόλη (Εικόνα 10) (Παπαδοπούλου, 2004; Lei & Rao, 2002; Oral & Genc, 2004; Kallen, 2004; Speroff & Fritz, 2005; Heffner, 2005; Smith & Mclean, 1998). Πιθανοί παράγοντες που μετέχουν στη ρύθμιση της παραγωγής της P είναι αυτοί που προκύπτουν από τη δράση της camp, των β- Εικόνα 11: Επίπεδα μητρικής προγεστερόνης στην κύηση (Hansen αδρενεργικών αγωνιστών και των & Koeppen, 2002). κατεχολ-οιστρογόνων (Παπαδοπούλου, 2004; Lei & Rao, 2002; Oral & Genc, 2004; Kallen, 2004; Speroff & Fritz, 2005; Heffner, 2005; Smith & Mclean, 1998). Η hcg αυξάνει τα επίπεδα της camp του πλακούντα, φαίνεται, όμως, ότι έχει μικρή επίδραση στην πλακουντιακή παραγωγή της P (Παπαδοπούλου, 2004; Lei & Rao, 2002; Oral & Genc, 2004; Kallen, 2004; Speroff & Fritz, 2005; Heffner, 2005; Smith & Mclean, 1998). Παρατεταμένη έκθεση στη φλοιοτρόπο ορμόνη (ACTH) προκαλεί μικρού βαθμού διέγερση της παραγωγής της P (Παπαδοπούλου, 2004; Lei & Rao, 2002; Oral & Genc, 2004; Kallen, Εικόνα 10: Πλακουντιακή βιοσύνθεση της προγεστερόνης (Heffner, 2005). 2004; Speroff & Fritz, 2005; Heffner, 2005; Smith & Mclean, 1998). Λίγα 35

37 είναι γνωστά για τον έλεγχο της παραγωγής της P από τον πλακούντα, τόσο από τις ορμόνες της μητέρας όσο και από τις ορμόνες του εμβρύου (Παπαδοπούλου, 2004; Lei & Rao, 2002; Oral & Genc, 2004; Kallen, 2004; Speroff & Fritz, 2005; Heffner, 2005; Smith & Mclean, 1998). Τέλος, υπάρχουν ενδείξεις ότι η παραγωγή P από τον πλακούντα μπορεί να ρυθμίζεται από τα ενδοπλακουντιακά οιστρογόνα (Παπαδοπούλου, 2004; Lei & Rao, 2002; Oral & Genc, 2004; Kallen, 2004; Speroff & Fritz, 2005; Heffner, 2005; Smith & Mclean, 1998). 17OHP: Η 17α-υδροξυγεστερόνη(17OHP) είναι ένα στεροειδές που εκκρίνεται παράλληλα με την προγεστερόνη από το ωχρό σωμάτιο (Lei & Rao, 2002; Oral & Genc, 2004; Kallen, 2004; Speroff & Fritz, 2005; Smith & Mclean, 1998). Η 17OHP μπορεί να αποτελεί καλύτερο δείκτη της καλής λειτουργίας του ωχρού σωματίου στα πρώιμα στάδια της εγκυμοσύνης, απ ότι η προγεστερόνη, διότι υπάρχει περιορισμένη πλακουντιακή υδροξυλίωση σ αυτό το στάδιο (Lei & Rao, 2002; Oral & Genc, 2004; Kallen, 2004; Speroff & Fritz, 2005; Smith & Mclean, 1998). ii) Οιστρογόνα Τρεις με τέσσερις εβδομάδες ύστερα από τη σύλληψη, τα οιστρογόνα που παράγονται από τον πλακούντα είναι σημαντικά αυξημένα και συνεχίζουν να αυξάνονται σε όλη τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (Εικόνα 12) (Παπαδοπούλου, 2004; Lei & Rao, 2002; Oral & Genc, 2004; Kallen, 2004; Speroff & Fritz, 2005; Heffner, 2005; Smith & Mclean, 1998). Εκκρίνονται μεγάλες ποσότητες οιστρόνης, οιστραδιόλης και οιστριόλης από τον πλακούντα, αντανακλώντας την ικανότητά του να αρωματοποιεί τις πρόδρομες ουσίες των C19 στεροειδών (Εικόνες 13-14) Heffner, 2005; Smith & Mclean, 1998). Ο πλακούντας δεν διαθέτει το ένζυμο 17α-υδροξυλάση και, κατά συνέπεια, δεν μπορεί να μετατρέψει τα C21 σε C19 στεροειδή (βλ. Κεφάλαιο 2) Heffner, 2005; Smith & Mclean, 1998). Το πρόβλημα αυτό λύνεται, αφού το έμβρυο έχει τη δυνατότητα να παρέχει στον Εικόνα 12: Επίπεδα μητρικών οιστρογόνων κατά την κύηση (Hansen & Koeppen, 2002). πλακούντα πρόδρομες στεροειδικές ουσίες, που παράγονται στα επινεφρίδια και το ήπαρ του, και, κυρίως, θειϊκή δεϋδροϊσοανδροστερόνη (DHEAS) και 16α-υδροξυ- DHEAS (Παπαδοπούλου, 2004; Lei & Rao, 2002; Oral & Genc, 2004; Kallen, 2004; Speroff & Fritz, 2005; Heffner, 2005; Smith & Mclean, 1998). Η μετατροπή των πρόδρομων C19 στεροειδών σε οιστρογόνα προάγεται από την hcg στους πλακουντιακούς ιστούς (Παπαδοπούλου, 2004; Lei & Rao, 2002; Oral & Genc, 2004; Kallen, 2004; Speroff & Fritz, 2005; Heffner, 2005; Smith & Mclean, 1998). Πρόσφατα, έχει περιγραφεί ότι οι αυξημένες συγκεντρώσεις ACTH διεγείρουν την 36