Παθογένεια ΧΝΝ στον ΣΔ. Ηλιάδης Φώτης

Transcript

1 Παθογένεια ΧΝΝ στον ΣΔ Ηλιάδης Φώτης

2 Δομή σπειράματος Glomerular filtration barrier Jefferson JA, Shankland SJ, Pichler RH. Kidney International 74, 22 36; 2008

3 Ο ΣΔ προσβάλλει τους νεφρούς Mogensen CE. In the Kidney and Hypertension in Diabetes Mellitus 2004

4 Ο ΣΔ αποτελεί τη συχνότερη αιτία ΧΝΝ τελικού σταδίου Seminars in Dialysis 23: , 2010

5 Παθογένεια διαβητικής νεφροπάθειας Diabetes Mellitus Kidney International 74, 22 36; 2008

6 Παθογένεια διαβητικής νεφροπάθειας Kidney International 74, 22 36; 2008

7 Παθογένεια διαβητικής νεφροπάθειας

8 Υπεργλυκαιμία: κύριος παράγοντας Gruden G, Viberti G. In Joslin s Diabetes Mellitus 2005

9 Υποστροφή νεφρικών βλαβών 10 έτη μετά από μεταμόσχευση παγκρέατος N Engl J Med 1998;339:69-75

10 Σημαντική μείωση της αύξησης του μεσαγγείου 10 έτη μετά από μεταμόσχευση παγκρέατος σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 1 Diabetologia (2008) 51:

11 Υποστροφή της διάμεσης ίνωσης και της ατροφίας των σωληναρίων 10 έτη μετά από μεταμόσχευση παγκρέατος σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 1 Kidney Int 69: , 2006

12 Υπεργλυκαιμία Διαβητική Νεφροπάθεια

13 Glucose CELL

14 Ενδοκυττάρια είσοδος γλυκόζης: Διευκολυνόμενη διάχυση Glucose GLUT1 CELL Mesangial cells Podocytes Endothelial cells Expert Rev Mol Med. 2006;8:1-18 Pediatr Nephrol. 2005;20:447-51

15 GLUT-1: υψηλής συγγένειας μεταφορέας Michaelis constant (Km) ~ 2 mmol/l Οι GLUT-1 γλυκοζομεταφορείς έχοντας χαμηλή Km (σταθερά Michaelis ~ 2 mmol/l) εισάγουν τη γλυκόζη ενδοκυττάρια ακόμα και κάτω από φυσιολογικές συγκεντρώσεις γλυκόζης. Η είσοδος της γλυκόζης εντός των σπειραματικών κυττάρων είναι ανεξάρτητη από τον βαθμό της υπεργλυκαιμίας και επηρεάζεται κυρίως από τον αριθμό των GLUT-1 γλυκοζομεταφορέων που βρίσκονται στην επιφάνεια τους. Το επίπεδο της έκφρασης τους στην επιφάνεια των κυττάρων καθορίζει και την είσοδο της γλυκόζης Am J Physiol 270:G541-G553, 1996

16 X Άρα μήπως η υπεργλυκαιμία δεν είναι ικανή να προκαλέσει νεφρική βλάβη ;

17 Η γλυκόζη διεγείρει την έκφραση των GLUT1 στα μεσαγγειακά κύτταρα 134 % 68 % mrna GLUT1 GLUT1 protein 20 mmol/l glucose Diabetes 46:1030-9,1997

18 Η υπεργλυκαιμία προάγει τον μεταβολισμό της γλυκόζης Hyperglycemia GLUTs-1 Cell Krebs cycle Mitochondrion Pyruvate Glucose Fructose 6-P Glyceraldehyde 3-P 1,3-Disphosphoglycarate GLYCOLISIS Cytoplasm Diabetes 54: ,2005

19 Αναπνευστική αλυσίδα: Παραγωγή ROS Inner membrane H + H + Outer membrane e- I e - II Q e - III Cyt c H + H + e - ATP synthase NADH NAD + FADH 2 FAD O - 2 O 2 H 2 O O 2 IV Krebs Cycle H O 2 Mn-SOD ATP ADP + Pi Hyperglycemia Mitochondrion Annu Rev Biochem 1992;61: , J Biol Chem 1990;265: , FEBS Lett 1997;416:15 18, Nature 2000;404: , J Clin Invest 2001;108:

20 ROS: το σημείο κλειδί

21 ROS: PARP ενεργοποίηση GAPDH αναστολή Pharmacological Research 2005;52:60 71

22 Μεταβολικοί οδοί υπεργλυκαιμικής βλάβης Hyperglycemia Cell Mitochondrion ROS TCA cycle Cytoplasm Nucleus PARP GAPDH Pyruvate GLYCOLISIS Glucose Fructose 6-P Glyceraldehyde 3-P 1,3-Disphosphoglycarate Production of molecules that contribute to the development of diabetic nephropathy AGEs formation Diabetes Research and Clinical Practice 2007;77S:S41 S45, Diabetes 2005;54:

23 Σχηματισμός AGEs Described by Louis Camille Maillard in 1912 Diabetes Care 29: , 2006

24 Σχηματισμός AGEs Aldehydes Carbonyl compounds Ketones Glucose Fructose

25 Σχηματισμός AGEs Dicarbonyl compounds Glyceraldehyde 3-P O HC O CH 2 OH OH CH 3 C O HC O Methylglyoxal HC O HC O Glyoxal CH 2 OH 3-deoxyglucosone Archives of Biochemistry and Biophysics 368:98 104, 1999 Amino Acids 25: , 2003, J Peptide Sci 10: , 2004

26 Σχηματισμός AGEs + hours days weeks Pathologie Biologie 54: , 2006

27 Κύριοι οδοί σχηματισμού των AGEs Glyceraldehyde 3-P, Fructose 3-P Pathologie Biologie 54: , 2006

28 AGEs Βλάπτουν τα κύτταρα με 3 μηχανισμούς

29 Οδοί AGEs Diabetes 2005;54:

30 Μη ενζυματική γλυκοζυλίωση του b-fgf b-fgf b-fgf-g6p b-fgf-g3p J Clin Invest 94: , 1994

31 Οδοί AGEs Diabetes 2005;54:

32 Circulation 2006;114;

33 Οδοί AGEs Diabetes 2005;54:

34 Circulation 2006;114;

35 Κυτταροκίνες και κυτταρικά συμβάματα που σχετίζονται με AGE ή ενεργοποίηση RAGE Am J Physiol Renal Physiol 289: , 2005

36 AGEs: Αναστολή πολλαπλασιασμού, υπετροφία και νέκρωση ποδοκυττάρων Hypertrophy Necrosis Nephrol Dial Transplant 23: , 2008

37 AGEs : Τοξική επίδραση στο κυτταρικό DNA Cancer Letters 190: , 2003

38 Τελικά προϊόντα προχωρημένης γλυκοζυλίωσης και διαβητική νεφροπάθεια Διαβητική Νεφροπάθεια American Journal of Therapeutics 12: , 2005 J Clin Endocrinol Metab 93(4): , 2008

39 AGEs: ενεργοποίηση της, εξαρτωμένης από την χυμάση, Αγγειοτενσίνης ΙΙ Circulation 113; , 2006

40 Διασύνδεση ανάμεσα στις αιμοδυναμικές και μεταβολικές οδούς Current Pharmaceutical Design, 2008, 14,

41 Μεταβολικοί οδοί υπεργλυκαιμικής βλάβης Hyperglycemia Cell Mitochondrion ROS TCA cycle Cytoplasm Nucleus PARP GAPDH Pyruvate GLYCOLISIS Glucose Fructose 6-P Glyceraldehyde 3-P 1,3-Disphosphoglycarate AGEs formation DAG/PKC activation Diabetes Research and Clinical Practice 2007;77S:S41 S45, Diabetes 2005;54:

42 Ενεργοποίηση PKC Glyceraldehyde 3-P DAG PKC (a- και β1- isoforms) J Clin Invest 1997;100: , Science 1996;272: , Circulation 2000;101: , Diabetes 1993;42: , Contrib Nephrol 1996;118: , Pharmacological Research 2007;55:

43 Οδός PKC

44 Protein kinase C στη διαβητική νεφροπάθεια Diabetologia 52: ,2009, J Clin Invest 1997;100: , Science 1996;272: , Circulation 2000;101: , Diabetes 1993;42: , Contrib Nephrol 1996;118: , Pharmacological Research 2007;55:

45 Protein kinase C στη διαβητική νεφροπάθεια Hyperglycemia ROS / DAG / AGEs PKCα PKCε PKCβ Diabetologia (2009) 52:

46 Αυξημένη μεταγραφή του γονιδίου της protein kinase C-β σε διαβητική νεφροπάθεια Diabetologia 51: , 2008

47 Μεταβολικοί οδοί υπεργλυκαιμικής βλάβης Hyperglycemia Cell Mitochondrion ROS TCA cycle Cytoplasm Nucleus PARP GAPDH Pyruvate GLYCOLISIS Glucose Fructose 6-P Glyceraldehyde 3-P 1,3-Disphosphoglycarate AGEs formation Hexosamine pathway DAG/PKC activation Diabetes Research and Clinical Practice 2007;77S:S41 S45, Diabetes 2005;54:

48 Οδός εξοζαμίνης και πρωτεϊνική O-γλυκοζυλίωση Cardiovascular Research 73 (2007) FEBS Letters 546 (2003)

49 Μερικές από τις πρωτεΐνες που O-GlcNAcylated J Biol Chem. 275(38): , 2000 Nature 446: , 2007

50 O-GlcNAc γλυκοζυλίωση: σήμα μεταφοράς των κυτταροπλασματικών πρωτεϊνών μέσα στον πυρήνα? The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 37 (2005)

51 Πρωτεΐνες που τροποποιούνται από O-GlcNAc Transcription Factors Biochimica et Biophysica Acta 1673: 13 28, 2004

52 Μεταβολική οδός εξοζαμίνης J Clin Invest 1998;101: , J Biol Chem 1996;271: , FEBS Lett 2003;546: , Proc Natl Acad Sci USA 2000;97:

53 Μεταβολικοί οδοί υπεργλυκαιμικής βλάβης Hyperglycemia Cell Mitochondrion ROS TCA cycle Cytoplasm Nucleus PARP GAPDH Pyruvate GLYCOLISIS Glucose Fructose 6-P Glyceraldehyde 3-P 1,3-Disphosphoglycarate Polyol pathway AGEs formation Hexosamine pathway DAG/PKC activation Diabetes Research and Clinical Practice 2007;77S:S41 S45, Diabetes 2005;54:

54 Οδός Πολυολών F-3-P 3-DP ROS AGEs RAGEs 2 GSH + H 2 O 2 GSSG + H 2 O GP X Endocrine Reviews 2005;26: , Diabetes 1984;33: , APMIS 2007;115:81 103, J Am Soc Nephrol 2003;14:S233 S236.

55 Υπεργλυκαιμία: Χτύπημα στον πυρήνα! USF 1/2, API-1, CREB, NFkB, NFAT, Sp1 VEGF TGFb1 TGFb2 THBS1 SPP1 SERPINE1 REN RSOR PTGS2 AKRIB1 ADIPOQ FN ICAM1 MIOX DCN CCL2 Expert reviews in molecular medicine 2009

56 TGF-b1, VEGF ICAM1, CCL2, MCP-1 CTGF, PDGF Thrombospondin PAI-1 Osteopontin Fibronectin Extracellular matrix production, inflammation and glomerulosclerosis

57 Η υπεργλυκαιμία αυξάνει την ενδονεφρική παραγωγή της αγγειοτενσίνης ΙΙ Hyperglycemia Glucose DAG PKC Hexosamine Biosynthetic Pathway GAD-3P AGEs AGT Renin Ο-glycosylation of transcription factors TCA cycle Chymase Oxidative stress Ang II Chymase Ang I Renin AGT Apoptosis, Fibrosis ΑΤ1 Ang II ACE Ang I Renin AGT Am J Physiol Renal Physiol 294: F830 F839, 2008,Exp Biol Med 233: , 2008, Pharmacol Rev 59: , 2007, Diabetes 57: , 2008, TRENDS in Endocrinology and Metabolism 18: , 2007, Circulation 2006;113; , Am J Physiol Renal Physiol 286: F1039 F1045, 2004, Endocrine Reviews 24(3): ,2003

58 Η υπεργλυκαιμία προκαλεί ενεργοποίηση του τοπικού συστήματος αγγειοτενσίνης στα ποδοκύτταρα Am J Physiol Renal Physiol 294: F830 F839, 2008

59 Σηματοδότες οδοί της Αγγειοτενσίνης II Am J Physiol Renal Physiol 290: F762 F768, 2006

60 Η Ang II προκαλεί ενεργοποίηση της NADPH οξειδάσης και παραγωγή ROS Molecular Endocrinology 20: , 2006 J Am Soc Nephrol 18: , 2007

61 RAAS και Νεφρική Νόσος Transcapillary pressure Ang II Cell cycle arrest Negatively charged proteoglycans TIMP-1 PAI-1 HGF Nephrin TGF-b1 VEGF Integrins IAM-1 VCAM-1 MCP-1 RANTES CTGF Πρωτεϊνουρία Φλεγμονή Αυξητική δράση Απόπτωση Ίνωση J Am Soc Nephrol 17: , 2006 Am J Physiol Cell Physiol 294: C1034 C1045, 2008

62 Μεταβολικοί οδοί παθογένεσης διαβητικής νεφροπάθειας Hyperglycemia Angiotensin II ROS activation of PKC, Polyol and hexosamine pathways, AGEs formation Proinflammatory cytokines (IL-1, IL-6, TNFa) Growth factors (TGF-b, VEGF, CTGF) ROS Current Medicinal Chemistry 16: ,2009

63 Αλληλεπίδραση μεταξύ μεταβολικών, αιμοδυναμικών, ενδοκυττάριων και αυξητικών παραγόντων Endocrine Reviews 25: , 2004

64 Η υπεργλυκαιμία από μόνη της δεν αρκεί για την εμφάνιση της διαβητικής νεφροπάθειας

65 Η επίπτωση της ΔΝ αυξάνεται κατά τη διάρκεια των πρώτων χρόνων από την έναρξη του διαβήτη και στη συνέχεια μηδενίζεται Μόνο το 30%-40% των ασθενών με ΣΔ θα αναπτύξει τελικά ΔΝ και μάλιστα ανεξάρτητα της θεραπείας The Am J Med 1985 May;78(5):

66 Διαβητικοί με οικογενειακό ιστορικό είτε ΔΝ, είτε ΑΥ, είτε ΚΑΝ εμφανίζουν συχνότερα νεφρικές επιπλοκές, σε σχέση με τους διαβητικούς με αρνητικό οικογενειακό ιστορικό Kidney Int 41: , 1992, Diabetologia 39: , 1996, Am J Kidney Dis 25: , 1995

67 Επιλογή γονιδίων που ενέχονται στην παθογένεια της ΔΝ Μεταφορά ηλεκτρονίων Σπειραματική βασική μεμβράνη, μεσαγγειακά κύτταρα, μόρια προσκόλλησης Ρύθμιση ΑΠ και σύστημα ρενίμηςαγγειοτενσίνης ΜΜΡ9, NPHS1, HSPG2, SELL, CNDP1, LAMNA, ELMO1 ACE, ANP, AGT AKR1B1, GFPT2, SLC2A1, ΑGE Μεταγραφικοί παράγοντες Γονίδια που ενέχονται στην παθογένεια της ΔΝ Μεταβολισμός γλυκόζης CCR5, IL1, IL6, IL1RN, TGFBR, RANTES APOE Μεταβολισμός πρωτεϊνών Αμινοξέων- Νουκλεϊκών οξέων Μεταβολισμός λιπιδίων Κυτταροκίνες Αυξητικοί παράγοντες NOS3, ENPP1, MnSOD PPARG, TSC22, PRKCB, BDKRB2 P22phox, SLC12A3

68 Μέχρι σήμερα δεν έχει ταυτοποιηθεί ένα μόνο γονίδιο με καθοριστική επίδραση στην εμφάνιση της νόσου, αλλά μια ποικιλία από πολυμορφισμούς σε διάφορα γονίδια, με μικρότερη όμως επίδραση Με τα υπάρχοντα εργαλεία, δυστυχώς δεν έχουμε καταφέρει να ανακαλύψουμε την κωδικοποιημένη εκείνη πληροφορία του γονιδιώματος που οδηγεί μια μερίδα διαβητικών ασθενών στη νεφρική ανεπάρκεια

69 Παράγοντες κινδύνου εμφάνισης ΧΝΝ στον ΣΔ Diabetes 55: , 2006

70 Παράγοντες κινδύνου εμφάνισης ΧΝΝ στον ΣΔ the Swedish National Diabetes Register (NDR) Nephrol Dial Transplant (2010) 1 of 8

71 Παράγοντες κινδύνου εμφάνισης ΧΝΝ στον ΣΔ the Japan Diabetes Clinical Data Management study (JDDM15) Nephrol Dial Transplant (2009) 24:

72 Αρτηριακή Υπέρταση Υπερλιπιδαιμία Παχυσαρκία Κάπνισμα Γενετική Προδιάθεση Διαβητική Νεφροπάθεια

73 Nat. Rev. Nephrol. 6, (2010)

74 Υποξία στη Διαβητική Νεφροπάθεια Αύξηση αγγειοτενσίνης ΙΙ, Μείωση ΝΟ Μείωση περισωληναριακών τριχοειδών λόγω σπειραματικών και αγγειακών αλλοιώσεων Αντισταθμιστική αύξηση των σωληναριακών αναγκών σε Ο2 λόγω μείωσης του αριθμού των νεφρώνων Αναιμία Nat. Rev. Nephrol. 6, (2010)

75 Η υποξία οδηγεί σε αυξημένη παραγωγή ROS J Biol Chem Aug 18;275(33):

76 Υπεργλυκαιμία - Αρτηριακή υπέρταση Παχυσαρκία Υπερλιπιδαιμία - Κάπνισμα Υποξία Angiotensin II ROS activation of PKC, Polyol and hexosamine pathways, AGEs formation Proinflammatory cytokines (IL-1, IL-6, TNFa) Growth factors (TGF-b, VEGF, CTGF) ROS

77 Προσοχή!!! Θα πρέπει να τονισθεί ότι πολλές από τις παρατηρήσεις που αναφέρθηκαν έχουν προκύψει από μελέτες πειραματοζώων και μάλιστα in vitro και δεν έχουν επιβεβαιωθεί σε ανθρώπους. Άρα οφείλουμε να ήμαστε ιδιαίτερα προσεκτικοί στη εξαγωγή ασφαλών συμπερασμάτων. Diabetes 57: , 2008

78 Φάρμακα,υπό ανάπτυξη, για την αντιμετώπιση της διαβητικής νεφροπάθειας Expert Opin. Emerging Drugs 13: , 2008 Fundamental & Clinical Pharmacology 22: , 2008 Diabetes research and clinical practice 8:270 74, 2008

79

80 Επίτευξη προόδου στην εξέλιξη Seminars in Dialysis, 23: , 2010.

81 Επιθετική αντιμετώπιση της υπεργλυκαιμίας, αρτηριακής υπέρτασης και της υπερλιπιδαιμίας Standards of Medical Care in Diabetes 2010, Diabetes Care 33, 2010

82 Nat. Rev. Nephrol. 6, (2010)

83 J Am Soc Nephrol 20: , 2009

84 Nat. Rev. Nephrol. 6, (2010)

85 Nat. Rev. Nephrol. 6, (2010)