Π.ΓΙΑΜΑΛΗΣ ΝΕΦΡΟΛΟΓΟΣ

Transcript

1 Π.ΓΙΑΜΑΛΗΣ ΝΕΦΡΟΛΟΓΟΣ

2

3 IDF Diabetes Atlas 5 th Ed. 2012

4 IDF Diabetes Atlas 5 th Ed. 2012

5 IDF Diabetes Atlas 5 th Ed. 2012

6

7 Τυχαίο δείγμα (mg/g Cr) Ούρα 24ωρου (mg/24h) Σε συγκεκριμένο χρόνο (μg/min) Φυσιολογικά <30 <30 <20 Μικρολευκωματινουρία Μακρολευκωματινουρία >300 >300 >200 Mogensen C. Uremia Invest 1985;9:85-95

8 Επιπλοκή του διαβήτη που χαρακτηρίζεται κλινικά από σταθερή λευκωματουρία (>300 mg/24h), την παρουσία διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας και την απουσία κλινικής ή εργαστηριακής ένδειξης άλλης νεφρικής νόσου Το κλινικό σύνδρομο χαρακτηρίζεται από: 1. επίμονη λευκωματουρία 2. πρώιμα αυξημένη αρτηριακή πίεση 3. μη αναστρέψιμη μείωση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης (GFR) 4. υψηλό κίνδυνο καρδιαγγειακού θανάτου Parving H. Diabetic nephropathy. In:Brenner BM, editor. The Kidney. 5th ed. Philadelphia: Saunders, 1996:

9 Στην πλειοψηφία των ασθενών με διαβήτη, η νεφρική βλάβη πρέπει να αποδοθεί στο διαβήτη όταν συνυπάρχει: 1. Λευκωματουρία ή μικρολευκωματινουρία και διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια 1. Σε ασθενείς με διαβήτη τύπου Ι, διάρκεια νόσου >10 χρόνια και μικρολευκωματινουρία KDOQI Guidelines for diabetes and chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2007;49 (suppl 2)

10 1. Απουσία διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας 2. Ταχεία επιδείνωση ή χαμηλή GFR 3. Ταχεία επιδείνωση της λευκωματουρίας ή παρουσία νεφρωσικού συνδρόμου 4. Ανθεκτική υπέρταση 5. Ενεργό ίζημα ούρων (αιματουρία, κύλινδροι) 6. Σημεία και συμπτώματα άλλης συστηματικής νόσου 7. >30% μείωση GFR σε διάστημα 2-3 μηνών από την έναρξη αμεα ή ΑΤ1 ανταγωνιστών KDOQI Guidelines for diabetes and chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2007;49 (suppl 2)

11 ΕΤΗ ( ) USRDS Adj: age/gender/race; ref: 2005 ESRD patients

12 Seminars in Dialysis 2010;23(2):

13 USRDS 2012

14 Διαβήτης τύπου Ι 15-45% των ασθενών θα εμφανίσουν διαβητική νεφροπάθεια 80-90% των ασθενών με μικρολευκωματινουρία θα εμφανίσουν διαβητική νεφροπάθεια σε 5-10 έτη ~100% των ασθενών με λευκωματουρία θα καταλήξουν σε τελικό στάδιο ΧΝΑ σε 7-10 έτη

15 Διαβήτης τύπου ΙΙ ~50% των ασθενών θα εμφανίζουν μικρολευκωματινουρία κατά τη διάγνωση 10-20% των ασθενών με μικρολευκωματινουρία θα εμφανίσουν διαβητική νεφροπάθεια Ορισμένοι πληθυσμοί εμφανίζουν 2 έως 20 φορές μεγαλύτερη συχνότητα διαβητικής νεφροπάθειας

16 Ritz E. N Engl J Med 1999;341:

17 Ηλικία, φυλή, εθνικότητα Μικρολευκωματινουρία Υπέρταση Πλημμελής ρύθμιση του διαβήτη Κάπνισμα Οικογενειακό ιστορικό διαβητικής νεφροπάθειας Gall M. BMJ 1997;314: Retnakaran R. Diabetes 2006;55:

18 Ι Νεφρική αγγειοδιαστολή, Υπερδιήθηση, υπερτροφία νεφρών ΙΙ - Σπειραματικές βλάβες χωρίς εμφανή κλινική νόσο ΙΙΙ Μικρολευκωματινουρία IV Διαβητική νεφροπάθεια (Λευκωματουρία GFR ) V Τελικό στάδιο ΧΝΑ Mogensen C. Diabetes 1983;32 Suppl 2:64-78

19 Διάγνωση του διαβήτη ΕΤΗ

20 Υποκλινική νεφροπάθεια Κλινική νεφροπάθεια Ρυθμός μείωσης GFR ml/min/έτος ΣΔ τύπου Ι ΣΔ τύπου ΙΙ 1,2-3,6 2,4 9,6-12 5,4-7,2 Viberti G. am J Med 1983;74: Gall M. Diabetologia 1993;36:

21

22 Πάχυνση βασικής μεμβράνης Υπερπλασία μεσαγγείου Οζώδης σκλήρυνση (Kimmelstiel- Wilson. Am J Pathol 1936;12:45-48) Σπειραματοσκλήρυνση Tervaert T. JASN 2010;21:

23 Gerstein H. JAMA 2001;286(4):

24 PD HD USRDS Year Survival Probability (adjusted for age, gender, & race; primary diagnosis. All ESRD patients, 2005, used as reference cohort)

25

26 Placebo Losartan Brenner B. N Engl J Med 2001;345:

27 The DCCT/EDIC Research Group. N Engl J Med 2011;365:

28 Fioretto P. N Engl J Med 1998;339:69-75

29 Fioretto P. N Engl J Med 1998;339:69-75

30

31 Schrijvers B. Endocrine Reviews 2004;25:

32 Οι μηχανισμοί που πυροδοτούνται από την υπεργλυκαιμία και προκαλούν τελικά ιστική βλάβη παραμένουν στην ουσία υποθετικοί, καθώς η ύπαρξη και η λειτουργία τους in vivo δεν έχει αποδειχθεί με βεβαιότητα

33 GADPH GADPH - Αφυδρογονάσης της 3 φωσφορικής γλυκεραλδεϋδης

34 Brownlee M.Diabetes 2005;54:

35 Davidson M. Nature Reviews Drug Discovery 2005;4:

36 Vallon V. Compr Physiol 2011;1:

37 IL1,IGF1,TNFα, TGFβ,PDGF Brownlee M. Diabetes 2005;54:

38 Davidson M. Nature Reviews Drug Discovery 2005;4:

39 Μεσαγγειακά κύτταρα Επιθηλιακά κύτταρα Endothelin 1 Brownlee M. Diabetes 2005;54:

40 Davidson M. Nature Reviews Drug Discovery 2005;4:

41 ? Brownlee M. Diabetes 2005;54:

42 Davidson M. Nature Reviews Drug Discovery 2005;4:

43 Αδρανοποίηση GADPH ROS Brownlee M. Diabetes 2005;54:

44 Schrijvers B. Endocrine Reviews 2004;25:

45 Vallon V. Compr Physiol 2011;1:

46

47 Ελάττωση νεφρικής ροής αίματος Αναλογικά μεγαλύτερη σύσπαση απαγωγού αρτηριδίου Αύξηση ενδοσπειραματικής πίεσης Υπερδιήθηση Σύσπαση μεσαγγειακών κυττάρων Ελάττωση επιφάνειας διήθησης Ελάττωση ροής αίματος στο μυελό του νεφρού Αύξηση επαναρρόφησης νατρίου από τα νεφρικά σωληνάρια

48 Η αγγειοτενσίνη ΙΙ προκαλεί την παραγωγή ROS σε πολλούς ιστούς μέσω της ενεργοποίησης της οξείδωσης του NADPH Αυτό συμβαίνει στα λεία μυϊκά κύτταρα των αγγείων, στα ενδοθηλιακά κύτταρα, τα καρδιακά κύτταρα, τα μακροφάγα και τους ινοβλάστες

49 Blood Tubular lumen Durvasula R. J Am J Physiol Renal Physiol 2008;294:F830-F839

50 Durvasula R. J Am J Physiol Renal Physiol 2008;294:F830-F839

51 Πεπτίδιο αποτελούμενο από 21 αμινοξέα Στο νεφρό παράγεται από τα επιθηλιακά κύτταρα των σωληναρίων, τα μεσαγγειακά κύτταρα και τα ποδοκύτταρα Δύο υποδοχείς Α και Β (ET A and ET B ) στις λείες μυϊκές ίνες Δράση: 1. δοσοεξαρτώμενη αγγειοσύσπαση 2. αποβολή νατρίου από τους νεφρούς Yanagisawa M. Nature 1988;332: Kohan D. Am J Kidney Dis 1997;29:2-26

52

53 ΛΕΙΕΣ ΜΥΪΚΕΣ ΙΝΕΣ Πολλαπλασιασμός Ενδοθηλίνη 1 ΚΥΤΤΑΡΟΚΙ ΝΕΣ TGF-β PDGF ΑΥΞΗΣΗ ΔΙΑΠΕΡΑΤΟΤΗΤΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗ ΕΞΩΚΥΤΤΑΡΙ ΑΣ ΟΥΣΙΑΣ Πάχυνση βασικής μεμβράνης Αύξηση μεσαγγειακής ουσίας ΑΓΓΕΙΟΣΥΣΠΑΣΗ Chakrabarti S. Int J Experimental Diab Res 2002;3:

54

55

56 Seaquist E.N Engl J Med 1989;320: Quinn M. Diabetologia 1996;39:

57 The Family Investigation of Nephropathy and Diabetes (FIND) is a multicenter study designed to identify genetic determinants of diabetic nephropathy ( started 2000) Identify genes for DN and its associated quantitative traits, e.g. the urine albumin:creatinine ratio (ACR). Scan formore than 5,500 autosomal single nucleotide polymorphism markers (3,972 diabetic participants) Linkage to DN was detected on chromosome 6p,7p,3p,7q,16q,22qdisplayed suggestive evidence of linkage for urine ACR Am J Nephrol. 2011;33:

58 Σπειραματική μεμβράνη, μεσάγγειο RAAS Μεταβολισμός γλυκόζης Κυτταροκίνες, αυξητικοί παράγοντες Μεταβολισμός πρωτεϊνών Μεταγραφικοί παράγοντες MMP9,NPHS1,HSPG2,CNDP1 ACE,ANP,AGT AKR1B1,SLC2A1,AGE IL1,IL6,TGFβ1,TGFβR,RANTES NOS3 PPARγ2,PKCβ1

59 Ευχαριστώ για την προσοχή σας

60

61 Στα αρχικά στάδια της νόσου (μικρολευκωματινουρία) η βιοψία μπορεί να είναι συμβατή με ισχαιμική νεφροπάθεια και με μη ειδικές βλάβες των αγγείων και του διάμεσου ιστού 1 στους 5 διαβητικούς ασθενείς που καταλήγει σε αιμοκάθαρση δεν έχει την ιστολογική εικόνα της διαβητικής νεφροπάθειας Ritz E. N Engl J Med 1999;341:

62 Group 1: all values <20 g/min Group 2: intermittent levels >20 g/min but not meeting microalbuminuria criteria Group 3: Persistent microalbuminuria during follow-up but normoalbuminuria at study exit Group 4:microalbuminuria at study exit Steinke J M et al. Diabetes 2005;54:

63 Group 1: σταθερά <20 g/min Group 2: διαλειπόντως >20 g/min Group 3: επίμονη μικρολευκωματινουρία, αλλά <20 g/min στο τέλος της παρακολούθησης Group 4: μικρολευκωματινουρία στο τέλος παρακολούθησης 14 ασθενείς Steinke J M et al. Diabetes 2005;54:

64 Brownlee M. Diabetes 2005;54:

65 Microalbuminuria Proteinuria Creatinine 150 Creatinine 250 Creatinine 500

66 Perception of indications for referral to a nephrologist among internal medicine residents according to the postgraduate year (PGY). Agrawal V et al. CJASN 2009;4: by American Society of Nephrology

67

68

69 GFR All patients Recommended Yearly measurement of creatinine, urinary albumin excretion, potassium Referral to nephrology if possibility for nondiabetic kidney disease exists Monitor egfr every 3 months <30 Referral to nephrologist ADA. VI. Prevention, Management of Complications. Diabetes Care 2013;36(suppl 1):S37

70 Mechanisms underlying the activation of inflammatory and fibrogenic pathways in proximal tubular epithelial cells by ultrafiltered protein load. Abbate M et al. JASN 2006;17: by American Society of Nephrology

71 H σύνδεσή της με τους Α υποδοχείς επάγει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, μέσω: 1. επαγωγής της έκφρασης πρωτο-ογκογονιδίων (c-fos, cmyc,fra-1) 2. ενεργοποίησης ΜΑΡ κινασών και κινασών τυροσίνης, σημαντικών ενδοκυττάριων μονοπατιών σηματοδότησης του κυτταρικού πολλαπλασιασμού Προκαλεί άμεση αύξηση της έκφρασης του m- RNA και της παραγωγής συστατικών της εξωκυττάριας ουσίας (όπως είναι το κολλαγόνο τύπου Ι, ΙΙ, και IV και η λαμινίνη) Δρα προ-ινωτικά και μέσω επαγωγής της έκφρασης άλλων αυξητικών παραγόντων, όπως TGF-β, PDGF και EGF

72

73

74