LH-RH αγωνιστές ή ανταγωνιστές

Transcript

1 LH-RH αγωνιστές ή ανταγωνιστές Ι. Τσιριόπουλος Επιμελητής Β Γενικό Νοσοκομείο Καστοριάς ΤΡΟΠΟΣ ΔΡΑΣΗΣ ΑΓΩΝΙΣΤΩΝ ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΩΝ Engel J and Schally AV (2007) Drug Insight: clinical use of agonists and antagonists of luteinizing-hormone-releasing hormone Nat Clin Pract Endocrinol Metab 3: doi: /ncpendmet0399 1

2 ΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΕΜΠΟΡΙΚΗ Leuprorelin Prostaplant Elityran Daronda Degarelix Firmagon Triptorelin Arvekap Abarelix Plenaxis Goserelin Zoladex Cetrorelix Cetrotide Buserelin Suprefact ΤΑΧΥΤΕΡΗ ΕΝΑΡΞΗ ΔΡΑΣΗΣ ΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΗΣ ΕΛΑΤΤΩΣΗ ΤΕΣΤΟΣΤΕΡΟΝΗΣ The efficacy and safety of degarelix: a 12-month, comparative, randomized, open-label, parallel-group phase III study in patients with prostate cancer Laurence Klotz 1, Laurent Boccon-Gibod 2, Neal D. Shore 3, et al. BJU International Volume 102, Issue 11, pages , December

3 ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΕΞΑΡΣΗΣ ΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΗΣ Πριν την έναρξη θεραπείας με LHRH ανάλογο πρέπει να χορηγείται αντιανδρογόνο για ημέρες προς αποφυγή επιδείνωσης συμπτωμάτων όπως: αποφρακτικά LUTS, οσταλγίες, πίεση νωτιαίου μυελού κ.α. ΤΑΧΥΤΕΡΗ ΕΝΑΡΞΗ ΔΡΑΣΗΣ ΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΗΣ %ΜΕΙΩΣΗ PSA Dorothea Weckermann, Rolf Harzmann Hormone Therapy in Prostate Cancer: LHRH Antagonists versus LHRH Analogues European Urology, Volume 46, Issue 3, 2004,

4 Δοσολογικό σχήμα ΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΗΣ 3 ΜΗΝΕΣ 1 ΜΗΝΑ ΚΟΣΤΟΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ ΛΙΑΝΙΚΗ ΤΙΜΗ (3μηνη) ΣΥΜΜΕΤΟΧΗ ΑΣΘΕΝΟΥΣ Leuprorelin (Leuprolide) 159,11 165,14 0 7,27 Goserelin 243,41 24,06 Triptorelin 215,49 31,83 Buserelin 245,63 22,62 Degarelix 439,

5 ΕΤΗΣΙΟ ΚΟΣΤΟΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΗΣ ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΔΑΠΑΝΗ ΣΥΜΜΕΤΟΧΗ ΑΣΘΕΝΟΥΣ Leuprorelin 648,5 14,54 Degarelix 1759,68 60 ΔΙΑΚΥΜΑΝΣΕΙΣ ΤΕΣΤΟΣΤΕΡΟΝΗΣ ΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΗΣ % αλλαγή τεστοστερόνης μετά την 9 η ένεση Αγωνιστής Ανταγωνιστής 5

6 ΑΛΛΑΓΗ ΑΠΟ ΑΓΩΝΙΣΤΗ ΣΕ ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΗ PSA<20ng/ml PSA>20ng/ml E. David Crawford, Neal D. Shore, Judd W. Moul, et al. Long-term Tolerability and Efficacy of Degarelix: 5-Year Results From a Phase III Extension Trial With a 1-Arm Crossover From Leuprolide to Degarelix Urology, Volume 83, Issue 5, 2014, ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΗΣ 78% 79% Ερεθισμός στο σημείο της ένεσης <1% 35-40% 6

7 LH-RH αγωνιστές ή ανταγωνιστές Δεν υπάρχουν επί του παρόντος αδιάσειστα στοιχεία ότι υπάρχει διαφορά στην επιβίωση/εξέλιξη της νόσου μεταξύ των αγωνιστών και ανταγωνιστών LHRH. ΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ Εξάψεις (Hot flushes) Ελάττωση ερωτικής επιθυμίας Στυτική δυσλειτουργία Αδυναμία / Κόπωση Μείωση οστικής πυκνότητας (κίνδυνος οστεοπορωτικών καταγμάτων) Μείωση μυϊκής μάζας Αύξηση λίπους Έκπτωση ανώτερων νοητικών λειτουργιών Κατάθλιψη Αντίσταση στην ινσουλίνη Δυσλιπιδαιμία Αναιμία Γυναικομαστία Μείωση μεγέθους γεννητικών οργάνων 7

8 ΣΥΝΕΧΗΣ Ή ΔΙΑΚΟΠΤΟΜΕΝΟΣ ΑΝΔΡΟΓΟΝΙΚΟΣ ΑΠΟΚΛΕΙΣΜΟΣ ΤΕΣΤΟΣΤΕΡΟΝΗ Φυσιολογικά επίπεδα τεστοστερόνης καλύτερη ποιότητα ζωής Ο ρυθμός επαναφοράς επιπέδων τεστοστερόνης εξαρτάται από: - διάρκεια ανδρογονικού αποκλεισμού κατά την έναρξη θεραπείας - κύκλους ανδρογονικού αποκλεισμού - βασική τιμή τεστοστερόνης πριν την έναρξη Continuous vs. intermittent androgen deprivation therapy for metastatic prostate cancer Langenhuijsen, Johan F. et al. Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations, Volume 31, Issue 5,

9 ΔΙΑΚΟΠΤΟΜΕΝΟΣ ΑΠΟΚΛΕΙΣΜΟΣ Επαναφορά στη βασική τιμή μετά 5 ΜΗΝΕΣ (κατά την πρώτη διακοπή του ADT) Επαναφορά σε επίπεδα 7.5 nmol/l σε 75%, 50%, 40% και 30% ασθενών κατά τον 1 ο, 2 ο, 3 ο και 4 ο κύκλο διακοπής αντίστοιχα Οι διάρκεια της διακοπής ADT γίνεται μικρότερη όσο προχωρούν οι κύκλοι θεραπείας παρά την αργή επάνοδο της τεστοστερόνης (ένδειξη ανάπτυξης ευνουχο-άντοχου φαινότυπου) Πιθανή γρηγορότερη αποκατάσταση της Τεστοστερόνης με τους ανταγωνιστές LHRH 9

10 ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΣΗ Συχνότερη στο συνεχή ADT (OR=2.14, p=0,032) Βελτίωση της οστικής πυκνότητας παρατηρήθηκε μόνο σε όσους ανέκτησαν επίπεδα τεστοστερόνης > 5 nmol/l ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ Ο διακοπτόμενος αποκλεισμός σχετίζεται με: Λιγότερα συμβάματα από το καρδιαγγειακό Αποφυγή αύξησης του σωματικού βάρους 10

11 ANAIMIA Τουλάχιστον οι μισοί από τους ασθενείς θα επανέρθουν στις αρχικές τιμές Hgb και Hct κατά τη διακοπή του ADT ΣΕΞΟΥΑΛΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ Περίπου οι μισοί ασθενείς σε διακοπτόμενο αποκλεισμό θα οφεληθούν από βελτίωση της σεξουαλικής δραστηριότητας κατά τη φάση διακοπής της θεραπείας. 11

12 ΟΡΜΟΝΟ-ΑΝΤΟΧΗ Πειραματικά μοντέλα έχουν δείξει ότι η διακοπή του ανδρογονικού αποκλεισμού βοηθά στην επικράτηση των ευαίσθητων στην τεστοστερόνη αρχέγονων κυττάρων, ώστε να υπάρχει εκ νέου ανταπόκριση με την επανέναρξη της θεραπείας. 12

13 ΔΙΑΚΟΠΤΟΜΕΝΟΣ ΑΝΔΡΟΓΟΝΙΚΟΣ ΑΠΟΚΛΕΙΣΜΟΣ Πιθανό όφελος Νο 1 Αποφυγή των ανεπιθύμητων ενεργειών στη φάση διακοπής της θεραπείας ανδρογονικού αποκλεισμού Καλύτερη ποιότητα ζωής Klotz LH, Herr HW, Morse MJ, Whitmore Jr WF. Intermittent endocrine therapy for advanced prostate cancer. Cancer. 1986; 58(11): The first report of intermittent androgen deprivation therapy in clinical practice. ΔΙΑΚΟΠΤΟΜΕΝΟΣ ΑΝΔΡΟΓΟΝΙΚΟΣ ΑΠΟΚΛΕΙΣΜΟΣ Πιθανό όφελος Νο 2 Αύξηση του σχετικού με τον καρκίνο προστάτη προσδόκιμου επιβίωσης Akakura K, Bruchovsky N, Goldenberg SL, Rennie PS, Buckley AR, Sullivan LD. Effects of intermittent androgen suppression on androgen-dependent tumors. Apoptosis and serum prostate specific antigen. Cancer. 1993;71(9): Bruchovsky N, Rennie PS, Coldman AJ, Goldenberg SL, To M, Lawson D. Effects of androgen withdrawal on the stem cell composition of the Shionogi carcinoma. Cancer Res. 1990;50(8):

14 ΔΙΑΚΟΠΤΟΜΕΝΟΣ ΑΝΔΡΟΓΟΝΙΚΟΣ ΑΠΟΚΛΕΙΣΜΟΣ Πιθανό όφελος Νο 3 Σημαντική μείωση στο κόστος θεραπείας. Abrahamsson P-A. Potential benefits of intermittent androgen suppression therapy in the treatment of prostate cancer: a systematic review of the literature. Eur Urol. 2010;57(1):49. An excellent overview of intermittent therapy, including a critical review of the data. ΣΕ ΠΟΙΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ? ΟΧΙ σε εκείνους που: Βραδεία ανταπόκριση PSA στη θεραπεία ή το ναδίρ PSA δεν ήταν αρκετά χαμηλό (<5% αρχικού) Ταχεία αύξηση PSA στη διακοπή Τοπικά εκτεταμένος αρχικός όγκος Εκτεταμένη μεταστατική νόσος (λεμφαδένες, οστά) με οσταλγίες PSA > 100 ng/ml Γρήγορη αύξηση PSA (> 5 ng/ml το μήνα) 14

15 ΣΕ ΠΟΙΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ? ΝΑΙ σε εκείνους που: Βιοχημική υποτροπή μετά ριζική θεραπεία Άμεσα μετά ριζική προστατεκτομή αν LN+ 1 Lukka H, Waldron T, Klotz L, Winquist E, Trachtenberg J. Maximal androgen blockade for the treatment of metastatic prostate cancer a systematic review. Curr Oncol. 2006;13(3): Πρωτόκολλα θεραπείας IAD Έναρξη θεραπείας: μέχρι 9 μήνες Διακοπή θεραπείας: όταν PSA < 4 ng/ml Επανέναρξη θεραπείας όταν PSA=10-20 ng/ml Αντιανδρογόνο κατά την επανέναρξη για αποφυγή έξαρσης? Ολικός ανδρογονικός αποκλεισμός?? Ο ρόλος της φιναστερίδης? 15

16 EAU Guidelines Η διακοπτόμενη θεραπεία ισχύει μόνο για δραστικές ουσίες που προκαλούν φαρμακευτικό ευνουχισμό. Δεν υπάρχουν σημαντικά οφέλη από τη χρήση LHRH ανταγωνιστή Αρχική θεραπεία 9μήνες Οι ασθενείς πρέπει να έχουν: επαρκή πληροφόρηση και συμμόρφωση απουσία κλινικής εξέλιξης της νόσου Μείωση PSA < 4 ng/ml (σε μεταστατική νόσο) EAU Guidelines Στενή παρακολούθηση με κλινική εξέταση ανά 3-6 μήνες. Μέτρηση PSA από το ίδιο εργαστήριο Να μην αλλάζει η θεραπευτική αγωγή για τουλάχιστον 3-6 μήνες Οι κύκλοι οn/off συνεχίζονται μέχρι την εμφάνιση ευνουχο-άντοχης νόσου 16

17 EAU Guidelines Ο σημαντικότερος παράγοντας για την επιλογή ασθενών είναι η αντάποκριση του PSA κατά την έναρξη θεραπείας (1ος κύκλος) ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΜΕΤΑΑΝΑΛΥΣΕΩΝ ΟΛΙΚΗ ΕΠΙΒΙΩΣΗ (OVERALL SURVIVAL) Διακοπτόμενος vs Συνεχής HR=1.02, p=0.56 ΣΥΝΕΧΗΣ ΔΙΑΚΟΠΤΟΜΕΝΟΣ 17

18 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΜΕΤΑΑΝΑΛΥΣΕΩΝ ΕΙΔΙΚΗ ΓΙΑ ΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ ΕΠΙΒΙΩΣΗ (CANCER SPECIFIC SURVIVAL) Διακοπτόμενος vs Συνεχής HR=1.06, p=0.26 ΣΥΝΕΧΗΣ ΔΙΑΚΟΠΤΟΜΕΝΟΣ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΜΕΤΑΑΝΑΛΥΣΕΩΝ ΕΠΙΒΙΩΣΗ ΧΩΡΙΣ ΕΞΕΛΙΞΗ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ (PROGRESSION-FREE SURVIVAL) Διακοπτόμενος vs Συνεχής HR=0.96 ΣΥΝΕΧΗΣ ΔΙΑΚΟΠΤΟΜΕΝΟΣ 18

19 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΜΕΤΑΑΝΑΛΥΣΕΩΝ ΧΡΟΝΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΞΕΛΙΞΗ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ (TIME TO PROGRESSION) Διακόπτομενος vs Συνεχής HR=1.04, p=0.3 ΣΥΝΕΧΗΣ ΔΙΑΚΟΠΤΟΜΕΝΟΣ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΜΕΤΑΑΝΑΛΥΣΕΩΝ ΠΟΙΟΤΗΤΑ ΖΩΗΣ (QUALITY OF LIFE) ΣΥΝΕΧΗΣ ΔΙΑΚΟΠΤΟΜΕΝΟΣ 19