«Νεότερα δεδομένα στη διάγνωση και αντιμετώπιση της αυτοάνοσης ηπατίτιδας»

Transcript

1 «Νεότερα δεδομένα στη διάγνωση και αντιμετώπιση της αυτοάνοσης ηπατίτιδας» ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΙΑΣ Ζάχου Καλλιόπη Επίκουρος Καθηγήτρια Παθολογίας Παθολογική Κλινική και Ομώνυμο Ερευνητικό Εργαστήριο Πανεπιστημίου Θεσσαλίας

2 Δεν έχω τίποτε να δηλώσω όσον αφορά στη σύγκρουση συμφερόντων για την παρούσα ομιλία

3 Ορισμός ΑΙΗ Η ΑΗ αποτελεί μια χρόνια ηπατική νόσο, η οποία προσβάλλει κυρίως γυναίκες και χαρακτηρίζεται από την παρουσία: α) σημαντικού βαθμού πολυκλωνικής υπεργαμμασφαιριναιμίας ακόμα και σε απoυσία κίρρωσης, β) αυτοαντισωμάτων, γ) ανθρώπινων λευκοκυτταρικών αντιγόνων (Human Leukocyte Antigens, HLA) DR3 ή DR4, δ) περιπυλαίας ηπατίτιδας στη βιοψία ήπατος και ε) ευνοϊκή ανταπόκριση στην ανοσοκατασταλτική αγωγή Ετερογένεια κλινικών, εργαστηριακών και ιστολογικών εκδηλώσεων

4 Η αυτοάνοση ηπατίτιδα είναι σπάνια νόσος A disease or disorder is defined as rare in Europe when it affects less than 1 in One rare disease may affect only a handful of patients in the EU, and another touch as many as 245,000.

5 Autoimmune hepatitis on the rise. Σουηδία Werner et al, Scand J Gastroenterol 2008 Δανία Gronbaek et al, J Hepatol ασθενείς Ιαπωνία Yoshizawa et al, Hepatol Res 2015 Επιπολασμός 15/ Επιπολασμός 23.9/ Ολλανδία Van Gerven et al, Scand J Gastroenterol 2014 Νέα Ζηλανδία Ngu JH et al, J Gasroenterol Hepatol 2010 Επιπολασμός 18.9/ Επιπολασμός 18.3/100000

6 Κατευθυντήριες οδηγίες 2015

7 Νεώτερα δεδομένα για την ΑΙΗ Διάγνωση Η διάγνωση της AH είναι κλινική: στηρίζεται κυρίως στην παρουσία αυτοαντισωμάτων, διάχυτης (πολυκλωνικής) υπεργαμμασφαιριναιμίας, και τυπικών ή συμβατών ιστολογικών βλαβών στη βιοψία ήπατος (II-2). Θεραπεία

8 Διαγνωστικά κριτήρια Meeting report: International Autoimmune Hepatitis Group Johnson PJ, McFarlane IG, Hepatology 1993 Revised diagnostic criteria for AIH (International Autoimmune Hepatitis Group) Alvarez et al, J Hepatol 1999

9 Hepatology Αυτοαντισώματα 2. IgG 3. Ιστολογία 4. Ιογενείς ηπατίτιδες

10 Κατευθυντήριες οδηγίες 2015 (EASL + ΕΕΜΗ) «Το απλοποιημένο σύστημα για τη διάγνωση της ΑΗ είναι πολύ εύχρηστο για την καθημερινή κλινική πρακτική αλλά, οι κλινικοί ιατροί πρέπει να γνωρίζουν ότι οποιοδήποτε διαγνωστικό σύστημα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη μόνο ως μια βοήθεια για τη διάγνωση της ΑΗ καθώς δεν υπάρχει ένα τεκμηριωμένο διαγνωστικό gold standard της νόσου και τα όποια διαγνωστικά κριτήρια πρέπει να εκτιμώνται μαζί με την εκάστοτε κλινική εικόνα του ασθενούς» «Το παλαιότερο σύστημα διάγνωσης της ΑΗ (1999) του IAIHG, φαίνεται να είναι χρήσιμο για τη διάγνωση δύσκολων περιπτώσεων καθώς περιλαμβάνει ως σημαντική παράμετρο την ανταπόκριση στη θεραπεία (ΙΙ-2)»

11 Διάγνωση ΑΙΗ Κλινική Εργαστηριακή Ιστολογική

12 Διάγνωση ΑΙΗ Κλινική

13 Η αυτοάνοση ηπατίτιδα αφορά όλες τις ηλικίες και τα δύο φύλα 205 AIH ασθενείς από ΗΠΑ 138 AIH ασθενείς από Νέα Ζηλανδία 158 ΑΙΗ ασθενείς Ελλάδα Γυναίκες Άνδρες (30%) Czaja et al, Hepatology 2006 Female N= Male N= Age at disease onset (years) Zachou et al, AP & T 2016 Ngu et al, J Gastroenterol Hepatol 2010

14 Κλινικό παράδειγμα 1 Άνδρας 67 ετών με οξεία ικτερική ηπατίτιδα γ-σφαιρίνες: 5 g/dl Βιοψία: Σοβαρού βαθμού αλλοιώσεις ενεργού ηπατίτιδας, λεμφοπλασματοκύτταρα, ΦΕΡΙΤΤΙΝΗ: 5066 AST ALT ANA: 1/320 SMA: 1/1280 VGT pattern F-actin high pos p-anca/anna: 1/320 IgG: 2100 mg/dl

15 Κλινικό παράδειγμα 2 Κορίτσι 16 ετών με οξεία ικτερική ηπατίτιδα Ανοσολογικός έλεγχος Π.Θ. AST ALT ΙΟΛΟΓΙΚΟΣ & U/S: (-) Φάρμακα, οινόπνευμα: ΟΧΙ Υπερσφαιριναιμία: ΝΑΙ Βιοψία ήπατος: αλλοιώσεις χρόνιας ηπατίτιδας με μέτρια φλεγμονώδη ΑΝΟΣΟΚΑΤΑδιήθηση με λεμφοκύτταρα, ΣΤΟΛΗ ηωσινόφιλα και λίγα πλασματοκύτταρα

16 Κλινική εικόνα ΑΙΗ: μεγάλη ετερογένεια εκδηλώσεων Ο πιο συχνός κλινικός φαινότυπος (66%): ύπουλη έναρξη με ένα ή περισσότερα από τα παρακάτω μη ειδικά συμπτώματα: κόπωση, λήθαργο, αδυναμία, κακουχία, ήπιο άλγος δεξιού υποχονδρίου, ανορεξία, ναυτία, απώλεια βάρους, κνησμό, διαλείποντα ίκτερο, και πολυαρθραλγίες (μικρών αρθρώσεων), που συνήθως χρονολογούνται από πολλών ετών Καθόλου συμπτώματα (35-45%) Οξεία ηπατίτιδα (25%) Οξεία ηπατική ανεπάρκεια (3-6%) Zachou et al, AP&T 2016 Wang et al, J Autoimmunity 2016 Czaja Gut & Liver 2016 Gatselis et al, WJG 2015

17 Κλινικό παράδειγμα 3 Γυναίκα 53 ετών: από 5ετία ήπια τρανσαμινασαιμία AST/ALT: 48/52 U/L (UNL<40) Ασυμπτωματική; IgG x1.5 UNL Φυσική εξέταση + δείκτες ηπατιτίδων: κ.φ. ΟΧΙ φάρμακα, οινόπνευμα SLA/LP/tRNP (ser)sec 50kD Ανοσολογικός έλεγχος Π.Θ.: anti-sla/lp high positive (ELISA) λοιπός ανοσολογικός (-) 1 2

18 Κλινικό παράδειγμα 4: πυλαία με σοβαρή φλεγμονώδη διήθηση και διαβρωτική νέκρωση Ασύμβατη η ιστολογική με τη βιοχημική δραστηριότητα

19 Αποκλεισμός ιογενών ηπατιτίδων και λήψης αλκοόλ ή φαρμάκων Φάρμακα = φαρμακευτικά σκευάσματα φυτικά και σκευάσματα «υγιεινής» διατροφής βότανα Ιοί = οξεία HBV, HAV, HEV 221 βιοψίες αδιάγνωστων οξέων ηπατιτίδων: 7/221 HEVRNA (+) Drebber et al, Front Physiol 2013

20 Κλινικό παράδειγμα 4 Γυναίκα 50 ετών Ικτερική χροιά από εβδομάδος Bil 14.7 mg/dl, AST/ALT: 1320/952 U/L IgG x 1770 mg/dl ΟΧΙ φάρμακα, βότανα, οινόπνευμα HBsAg (-), anti-hbc IgM/IgG (-), anti-hav IgM (-), anti-hcv (-) Ανοσολογικός έλεγχος Π.Θ.: ANA (+) 1/160, SMA 1/320 Βιοψία ήπατος: πυλαία φλεγμονή, εμπεριπόληση, σχηματισμός ροζετών Simplified score= 7 AIH 1 Έναρξη κορτιζόνης + ΑΖΑ 1,5 μήνα μετά: anti-hev IgM (+) Επιβεβαίωση με HEVRNA (+) Διακοπή ανοσοκαταστολής 5 μήνες μετά LFTs κφ

21 Ειδικά χαρακτηριστικά ΑΙΗ ΑΗ μπορεί να αναπτυχθεί μετά από ιογενείς λοιμώξεις (π.χ. ηπατίτιδα A, Epstein-Barr, ερπητοϊός 6). Γι αυτό η AH πρέπει να λαμβάνεται σοβαρά υπόψη σε ανεξήγητη και παρατεταμένη ηπατίτιδα ΑΗ μπορεί να αναπτυχθεί μετά από χορήγηση διαφόρων φαρμάκων ή συμπληρωμάτων διατροφής (επαγόμενη από φάρμακο AH δύσκολο να διαφοροδιαγνωσθεί από DILI) (νιτροφουραντοΐνη, μινοκυκλίνη, TNF-a αναστολείς, ιντερφερόνη-α) δύσκολο να διαφοροδιαγνωσθεί από DILI)

22 Κλινικό παράδειγμα 5 Άνδρας 54 ετών μεταφέρθηκε από περιφερειακό νοσοκομείο λόγω οξείας ικτερικής ηπατίτιδας (Bil 25 mg/dl, AST/ALT 816/974 U/L, INR 1.1) Ιολογικός (-)/ IgG 1240 mg/dl Ιστορικό συστηματικής κατανάλωσης σπαθόχορτου απο τριμήνου Ανοσολογικός έλεγχος: ΑΝΑ (rat sections) (-), SMA 1/80, υποψία LKM) DILI: Τοξική ηπατίτιδα από Hypericum Perforatum (σπαθόχορτο) Prednizolone με γρήγορο tapering εως διακοπής (σε διάστημα 1,5 μήνα) Βελτίωση Bil AST, ALT

23 Κλινικό παράδειγμα 5 Μετά τη διακοπή της κορτιζόνης Σταδιακή αύξηση τρανσαμινασών (AST/ALT 183/253) Βιοψία ήπατος: πυλαία περιπυλαία ηπατίτιδα, IgG 1420 mg/dl Ανοσολογικός: LKM 1/40 ροζέτες, εμπεριπόληση, παρεγχυματική νέκρωση (collapse) Score AIH= 6 Διάγνωση: ΑΥΤΟΑΝΟΣΗ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑ επαγόμενη από βότανο

24 Διάγνωση ΑΙΗ Εργαστηριακή

25 Αυτοαντισώματα AIH-1 ANA SMA ANCA anti - ASGP-R anti - SLA/LP AIH-2 anti - LKM-1 anti - LKM-3 anti - LC1 anti - ASGP-R APS-1: ΑΝΑ, anti-lkm, anti-lc, anti LM (anti-cyp1a2) Dalekos et al, Eur J Intern Med 2002 Zachou et al, J Autoimm Dis 2004 Krawitt E, N Engl J Med 2006 Czaja et al Gastroenterology 2010 Gatselis et al, WJG 2015

26 Αυτοαντισώματα Οι εμπορικές μέθοδοι μπορεί να δώσουν ψευδώς (-) αποτελέσματα The basic technique for the routine testing of autoantibodies relevant to AIH is IIF on a freshly removed rodent (usually rat) multi-organ substrate panel that should include kidney, liver and stomach. Α clinically significant level of positivity would start at the arbitrary dilution of 1/40. In contrast, for subjects up to the age of 18 years, any level of autoantibody reactivity in serum is infrequent, so that positivity at dilutions of 1/20 for ANA and SMA and even 1/10 for anti-lkm-1 is clinically relevant.

27 AIH 1: ΑΝΑ (in house rat sections) 50-60% ασθενών Ήπαρ Αυτοαντιγόνα στόχοι: Ss/ds-DNA, sn-rnps, centromeres, histones, chromatin and cyclin A ΑΙΗ 1: SMA VGT PATTERN rat (liver-kidney-stomach) sections (ή anti-f-actin) 60-80% ασθενών Στομάχι Αυτοαντιγόνα στόχοι: F-actin, tubulin, vimentin, desmin, and skeletin VGT: μάλλον F-actin Νεφρός Νεφρός

28 α-actinin Ab titres Anti-α actinin Ab: ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας ανταπόκρισης στη θεραπεία στην ΑΙΗ 1 Zachou et al, AP&T ,2 p= ,8 0,6 0,4 0,2 0 Sample without treatment First sample in remission

29 Νεφρός Αυτοαντιγόνα στόχοι: anti-cyp2d6 (anti-ugt 1.1) >50% συνύπαρξη με anti-lkm Lenzi et al Gut 1995 Muratori et al Gut 1998 Lapierre et al Gastroenterology 1999 Ήπαρ Αυτοαντιγόνα στόχοι: formiminotransferase cyclodeaminase Ήπαρ 60kDa

30 ΑΙΗ: άτυπα panca ή panna ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΕΙΝΑΙ ΤΑ ΜΟΝΑ ΑΝΙΧΝΕΥΟΜΕΝΑ ΑΥΤΟΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ Αυτοαντιγόνα στόχοι: 50 kda neutrophil-specific nuclear protein, potentially the tubulin β chain 5 Bogdanos et al, Sem Liver Dis % 158 ασθενείς με ΑΗ Zachou et al, AP&T AH ασθενείς: 59% (+) anti-mpo panca Tan et al, J Immunoassay Immunochem 2014

31 20-30% ασθενών Ανίχνευση με RIA, ανοσοαποτύπωση, RLA, ανταγωνιστικές ELISA, WB Δείκτης σοβαρότερης πορείας της νόσου Προγνωστικός Δείκτης υποτροπής μετά stop o-phosphoseryl-trna: selenocysteinyl-trna synthase θεραπείας (SepSecS) Volkmann et al, J Autoimm 2010 Ma Y et al, Hepatology 2002 Zachou et al, J Autoimm Dis 2004 Weis et al Lancet 2000 Dalekos et al, Eur J Intern Med 2002 Manns Vogel, Hepatology 2006

32 % p< % 0 anti-sla/lp (+) anti-sla/lp (-) anti-ro52 (+) anti-ro52 (-)

33 SOS AMA (+) AIH 8-12% O Brien et al, Hepatology 2008

34 EASL guidelines: Autoimmune serology remains the Achilles heel in the diagnostic work-up for AIH. Ανίχνευση anti-lkm με εμπορικό kit vs in-house

35 ΠΟΥ? Ανάλογα με το εργαστήριο που έγινε ο ανοσολογικός έλεγχος ΠΩΣ? Ανάλογα με τη μέθοδο που έγινε (εμπορική ή in-house, ΕΑΦ ή ELISA κλπ) και σε τι αραίωση δίνονται (-) τα αυτοαντισώματα ΠΟΤΕ?Ανάλογα με το πόσες φορές έγινε ο έλεγχος κατά τη διάρκεια της νόσου (διακύμανση θετικότητας και τίτλων αυτοαντισωμάτων Στην οξεία ΑΙΗ τα αυτοαντισώματα μπορεί να είναι (-) (7% σε Άγγλους ασθενείς) Bernal et al, J Hepatol 2007

36 Διάγνωση ΑΙΗ Ιστολογική

37 Ο ρόλος της βιοψίας στην ΑΙΗ Επιβεβαίωση ή αποκλεισμός της διάγνωσης Αποκλεισμός άλλων διαγνώσεων Τα ευρήματα πρέπει να είναι συμβατά ή/και τυπικά Αποτελεί τον καλύτερο τρόπο εκτίμησης της δραστηριότητας της νόσου Προτείνεται πριν τη διακοπή της αγωγής

38 Διάγνωση ΑΙΗ Διαβρωτική νέκρωση (interface hepatitis) Επικράτηση των πλασματοκυττάρων Σχηματισμός ροζεττών ηπατοκυττάρων Εμπεριπόληση

39 63 ασθενείς με ΑΗ/ 62 ασθενείς με ιογενείς Συμπέρασμα: Λεμφοκυτταρική χολλαγγειίτιδα: 29% We describe the presence of emperipolesis and rosettes as diagnostic hallmarks of AIH. These features appear to be superior to interface hepatitis and plasma cell-rich infiltrates as histological predictors of AIH. The presence of moderate to severe lymphocytic cholangitis does not preclude the diagnosis of AIH, as it may be present in over one-quarter of AIH liver biopsies

40 1265 βιοψίες επανεκτιμήθηκαν 505/1265 (40%) μείζων ή μικρή αλλαγή στην έκθεση με επιπτώσεις όμως στη θεραπευτική παρέμβαση

41 Centrilobular necroinflammatory features appear to be a hallmark of AI-ALF

42 Νεώτερα δεδομένα για την ΑΙΗ Διάγνωση Θεραπεία Στόχος της θεραπείας είναι η πλήρης ύφεση της νόσου και η αναστολή της προόδου των ηπατικών βλαβών μέσω θεραπείας συντήρησης ή με την επίτευξη παρατεταμένης ύφεσης μετά τη διακοπή της αγωγής. «η επίτευξη φυσιολογικών τιμών IgG ανοσοσφαιρίνης, τρανσαμινασών και η εξάλειψη ή σαφής βελτίωση των συμπτωμάτων»

43

44 Ποιους θεραπεύουμε? Η 10ετής επιβίωση σε μη θεραπευόμενους ασθενείς με ήπια νόσο φθάνει το 67-90% Czaja Liver Int 2009

45 Πού βρισκόμαστε?

46 Κατευθυντήριες οδηγίες θεραπείας 2015 (EASL + ΕΕΜΗ) προσαρμόζεται σε 1-2 mg/kg ΒΣ Χαμηλότερες αρχικές δόσεις: σε ήπια νόσο ή σε πρώιμες υποτροπές κατά την προσπάθεια πλήρους διακοπής (π.χ mg/kg/ημέρα) Η προσπάθεια μείωσης πρέπει να εξατομικεύεται ανάλογα με την ταχύτητα ανταπόκρισης και τις επιπλοκές της αγωγής.

47 Κατευθυντήριες οδηγίες θεραπείας 2015 (EASL) Acute severe AIH

48 Διάρκεια θεραπείας?? Η ανοσοκατασταλτική αγωγή πρέπει να συνεχίζεται για τουλάχιστον 3 έτη και για τουλάχιστον 2 έτη μετά από την επίτευξη πλήρους ύφεσης της ΑΗ (ομαλοποίηση των επιπέδων των αμινοτρανσφερασών και της IgG ανοσοσφαιρίνης (ΙΙ-2).

49 Τα κορτικοστεροειδή έχουν σημαντικές παρενέργειες ειδικά μετά μακροχρόνια (>2 έτη) χορήγηση Η ΑΖΤ προκαλεί παρενέργειες στο 10-13% των ασθενών (μυελοτοξικότητα, ηπατοτοξικότητα, εξωηπατικά νεοπλάσματα) που σε κίρρωση ανέρχεται στο 25%. Επιπλέον, θα πρέπει να προσδιορίζεται η δραστικότητα της μεθυλοτρανσφεράσης της θειοπουρίνης (TPMT) για αποφυγή σοβαρής μυελοτοξικότητας από την ΑΖΤ

50 >10% των ασθενών δεν απαντά στην κλασσική θεραπεία % 26% complete remission Muratori et al, J Hepatol 2009 partial remission no response Ενήλικες: 135/ Παιδιά: 28 Mean follow up: 4y adults children Lamers et al, J Hepatol 2010 Από το 1950 έως το 2009 μόνο 11 RCT για τη θεραπεία στην ΑΙΗ= 578 ασθενείς!!! 40%

51 Αδυναμία επιτευξης ιστολογικής ύφεσης μετά από ανταπόκριση στην κλασσική θεραπεία 18% 52% These regimens, although dramatically reducing 5-year mortality rates, failed to induce histologic remission Ανεξάρτητοι and/or prevent παράγοντες κινδύνου progressive fibrosis in many patients. Hoeroldt et al, Gastroenterology 2011

52 Μη διατήρηση της ανταπόκρισης μετά τη διακοπή της θεραπείας van Gerven et al J Hepatol 2013 Hartl et al J Hepatol % Median f-up after withdrawal 8.8y (2-30y) 73% 88% 228 patients 28 patients: remission 2 years before withdrawal 15/28 (54%) remained in remission for 28 (17-57) m

53 Εναλλακτικές θεραπείες β γραμμής: MMF % response 2y f-up

54 Εναλλακτικές θεραπείες β γραμμής: infliximab Use of TNFα antagonists in refractory AIH: Revealing the unforeseen Letter J Hepatol 2013 A. Saitis N. Gatselis K. Zachou G.N. Dalekos Department of Medicine and Research Laboratory of Internal Medicine, 7/11 University σοβαρές of Thessaly, ανεπιθύμητες Medical School, Larissa, Thessaly, Greece ενέργειες (λοιμώξεις) Weiler-Normann et al, J Hepatol 2013

55 Εναλλακτικές θεραπείες β γραμμής: rituximab ALT IgG Όχι σοβαρές παρενέργειες Burak et al, Can J Gastroenterol 2013

56 We concur that the therapy of AIH with PRED with or without AZA is far from ideal, and the search for drugs with a favorable risk benefit ratio is ongoing Lamers et al, J Hepatol 2010 Εναλλακτικές θεραπείες α γραμμής???

57 Manns et al, Gastroenterology 2010 Complete response (defined as serum AST and ALT within normal range and absence of steroidspecific side effects) for the intention-to treat (ITT) and per protocol (PP) populations. Μόνο 10% των ασθενών της μελέτης ήταν κιρρωτικοί

58 Zachou K et al J Hepatol % (52/59) πλήρης ανταπόκριση αρχικά. 59% πλήρη ύφεση 29% ύφεση με υποτροπές 12% μερική ύφεση 0% μη ανταπόκριση Απόσυρση κορτικοστεροειδών 79.4% σε 12 μήνες 63.3% των ασθενών σταμάτησαν τα κορτικ/δή

59 78/109 (71.6%) που έλαβαν θ με MMF είχαν ΠΑ vs 10/22 (45.5%) αυτών που έλαβαν κλασσική θ 24/109 (22%) είχαν αρχικά ΠΑ αλλά στη συνέχεια παρουσίασαν Υ κατά τη μείωση της κορτιζόνης 7/109 (6.4%) είχαν ΜΑ Κανείς ασθενής είχε μη ανταπόκριση. Η θεραπεία με MMF διακόπηκε σε 40/109 ασθενείς [διάρκεια 60 (12-132) μήνες] Στο τέλος της παρακολούθησης: o 30/40 (75%) παρέμεναν σε ύφεση για 24 (2-129) μήνες o 10 υποτροπίασαν σε 5 (2-24) μήνες

60 Κατευθυντήριες οδηγίες θεραπείας 2015 (ΕΕΜΗ)

61 Πού βρισκόμαστε?

62 Η μεγάλη ετερογένεια και η πολυπλοκότητα της AH, απαιτεί εξειδικευμένες διαγνωστικές και θεραπευτικές «υπηρεσίες». Οι ασθενείς πρέπει να έχουν τη δυνατότητα πρόσβασης σε εξειδικευμένη αντιμετώπιση και φροντίδα σε μια προσπάθεια βελτίωσης της έκβα-σης, της επιβίωσης και της ποιότητας ζωής τους, είτε μέσω εξειδικευμένων κέντρων είτε μέσω ενός αξιολο-γημένου κλινικού δικτύου (II-3).

63

64 ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΙΑΣ