Dopamin. Stúdentarapport 12. Mars Hrafnhildur Hjaltadó=r

Transcript

1 Dopamin Stúdentarapport 12. Mars 2008 Hrafnhildur Hjaltadó=r

2 Dopamin Efni sem finnst bæði hryggdýrum og hryggleysingjum og einnig í plöntum Í líkamanum verkar það bæði sem hormón og taugaboðefni Er meðlimur í katekólamín Lölskyldunni og er millismgsefni/forveri noradrenalins og adrenalins

3 Saga Var fyrst framleip efnafræðilega árið 1910 Sýndi sig hafa væga sympatomimemc virkni LíkMst adrenalini að uppbyggingu Dopa Decarboxylasi uppgötvast í kringum 1940 Dopamin talið millismgsefni í framleiðsluferli adrenalins og noradrenalins Fannst í hinum ýmsu perifer velum Hjarta, nýrum og nýrnahepunum Lækkar blóðþrýsmng

4 Saga Miklar rannsóknir á efninu milli Kathleen Montagu Dopamin finnst í heilanum Arvid Carlson Finnur nýja tækni Ml að mæla Dopamin í velum Tengsl milli Reserpine og Dopamins Kortlagning Dopamins í heilanum Mikil þépni í Basal Ganglia Hugsanleg tengsl Dopamins og Parkinsonssjúkdóms Nóbelsverðlaun fyrir rannsóknir sínar á taugaboðefnum

5 Saga Í kringum 1960 Hornykiewicz Minna Dopamin í pons og nucleus caudadus Parkinsonsjúklinga L Dopa sem hugsanleg meðferð

6 Dopamin C6H3(OH)2 CH2 CH2 NH2 4 (2 aminoethyl)benzene 1,2 diol

7 Myndun Dopamins í líkamanum Fer aðallega fram í taugavef og medulla nýrnahepanna Forverinn er amínósýran Tyrosin sem er tekinn upp af velunum sem mynda dópamin Ensímið Thyrosin hydroxylasi bæmr hydroxyl hóp á as og við fáum L DOPA Ummyndun L Dopa úr Tyrosini er hraðatakmarkandi skrefið í myndun Dopamins og hinna katekólaminanna Decarboxylasin Larlægir carboxyl hóp og við fáum DOPA Í Dopaminergiskum taugum er ensímið Dopamin B hydoxylasi ekki Ml staðar og þær mynda því eingöngu dopamin

8 Losun dopamins Myndast í bol taugafrumnanna sbr áður Það er flup niður símann og pakkað í blöðrur í taugaendunum Boðspenna í tauginni veldur losun dopamins út í taugamómn þar sem það hefur áhrif á nærliggjandi vefi Á post synapmsku tauginni binst dopamin við sértæka dopaminviðtaka sem tengjast GTP háðum próteinum inn í tauginni Dopamin óvirkjað með akmvri endurupptöku upp í taugina Dopamin transproter Binst einnig autoreceptor á tauginni sjálfri Neikvæð apurvirkni Það dopamin sem er ekki endurupptekið sveimar frá taugamótunum og tekur þáp í blóðþrýsmngsstjórn

9 Niðurbrot Dopamins Í tauginni eru tvo ensím sem brjóta niður endurupptekið dopamin Monoamin oxidasi MAO DOPAC Catechol O Methyl trasferasi COMT 3 MT Lokaafurðin er í báðum Mlfellum Homovanillic sýra HVA Magn HVA í heila er op notað sem mælikvarði á Dopamin turnover Lyf sem valda losun dopamins hækka HVA gildi en ekki dopamin DOPAC og HVA skilst út í þvagi

10

11 Hlutverk Dopmains Í gegnum viðtaka sína D1, D2, D3, D4 og D5 Í miðtaugkerfi Motor Control Hegðunarmynstur og vitræn starfsemi Verðlaunun fyrir répa hegðun Hormónareglun Perifert Miðlar breymngum á blóðflæði Glomerular filtramon rate Útskilnaður Na+ Losun Katekolamína Inotrope áhrif á hjarta

12 Í miðtaugakerfi Dopaminergiskar taugar mynda flókið kerfi

13 Dopamin Viðtakarnir Eru allt G prótein tengdir transmembrane viðtakar Skiptast í 2 hópa epir áhrifum á markfrumuna D1 og D5 Auka camp Inhibitory áhrif á postsynapmc frumur D2,D3 og D4 Minnka camp og auka IP3 Inhibera pre OG post synapmc frumur Örva/Hamla losun hormóna

14 Dreifing viðtakanna Centralt D1 Dopaminergic braumrnar Striatum, limbíska kerfið og thalamus/hypothalamus D2 eins og D1 en einnig í heiladingli D3 limbiska kerfið en ekki í striatum D4 cortex og limbiska kerfið Hugsanleg tengsl við schizophreniu og xkn D5 í hippocampus og hypothalamus Corpus striatum og frontal cortex

15 Effects mediated by dopamine receptor subfamilies which have therapeu?c poten?al (see text for more detail) Receptor subfamily Loca?on Ac?on Therapeu?c poten?al Central D1 and D2 substanma nigra and striatum motor control agonists Parkinson's disease D1 and D2 limbic cortex and associated structures informamon processing antagonists schizophrenia D2 anterior pituitary inhibits prolacmn release agonists hyperprolacmnaemia Peripheral D1 blood vessels vasodilatamon agonists congesmve D1 proximal tubule cells natriuresis heart failure and D2 sympathemc nerve terminals decreases release hypertension

16 Dopamin og motor control Nigrostriatal braumrnar 75% af öllu dopamin magni heilans er að finna hér Parkinsonssjúkdómur Skortur á dopamini í nigrostriatal brautunum Dopamin antagonistar Hafa extrapyramidal aukaverkanir Transgenic D2 knockout mýs Virðast hafa parkinssonssjúkdóm HunMngsons chorea O reyfingar, dopaminofgnóp í kerfinu

17 Meðferð parkinssonsjúkdóms

18 Dopamin og Hegðun Amfetamín og kókaín Auka magn dopamins í taugamótum Meiri áhrif á marktaugar RoPur hæpa hefðbundinni ropuhegðun Sýna steriotypuhegðun Standa upp á apurfætur, naga Líklega ofvirkni í nigrostriatal brautum RoPur verða aggresivar og félagsfælnar ef lengi á amfetamíni/kókaíni Tengist frekar ofvirkni í limbiska kerfinu Fólk með félagsfælni hefur truflun í D2 viðtakabindingu

19 Nature Neuroscience 9, 7 8 (2006) doi: /nn Dopamin og hegðun

20 Dopamin og schizophrenia PsycoMsk einkenni eru aukaverkun Dopmin agonista Umframmagn dopamins í striatum psycomskum einkenni D2 AnMpsycoMca eru dopamin antagonistar D2 >D1 en einnig D3 Aukaverkanir parkinsonlík hreyfitruflun og hyperprolactemia SelecMvur D3 antagonism væri æskilegur Minnkað magn D1, D3 og D4 viðtaka og dopamins í prefrontal cortex og limbiska kerfinu NegaMv einkenni D1 D4 viðtakinn spilar líklega stærra hlutverk en talið er Post mortem ranns: 6x bindigeta dopamins við D4 viðtaka Clozepine hefur 10x meiri sækni í D4 en D2 Hefur minni extrapyramidal aukaverkanir

21 Dopamin og vitræn starfsemi Lobus frontalis Dopamin reglar flæði upplýsinga milli mismunandi staða í heilanum Minni, athygli og problem solving D1 viðtakarnir Truflanir tengjast ADHD

22 Dopamin og verðlaunakerfið MesocorMcal verðlaunabraut Taugar Nucleus accumbens Dopamin losnar sem viðbragð við ákv. hegðun Verðlaunar og momverar lífveruna Ml að viðhalda þessari hegðun Fíkniefni valda losun í þessum frumum Kenningar um að þessar braumr séu truflaðar í þeim sem verða xklar D1 viðtakinn virðist mikilvægur hér Transgenic mýs sem vantar D1 Eru ekki momveraðar t.d. nenna ekki að borða Sækja ekki í xkniefni Meðferð dopamin antagonistum Veldur op framtaksleysi og anhedoniu

23 Reglun prolacmns Tuberohypophyseal braumr StuPar taugar frá hypothalamus Ml heiladinguls Losa dopamin í heiladingli Dopamin hamlar losun prolacmns D2 blokkar valda hyperprolactemiu BromocripMne er dopamin agonism Meðhöndlun prolacmn seytandi æxla í heiladingli

24 Dreifing viðtakanna og áhrif dopamins Perifert D1 undirflokkar Æðar í heila, nýrum, iðrum og kransæðar VasodilaMon Medulla, glomeruli og PCT í nýrum Auka útskilnað salts og vatns D2 undirflokkar Hjarta, nýrum og medullu í nýrnahepum D2 viðtakar eru á sympamskum taugaendum Inhibera losun noradrenalins VasodilaMon

25 Áhrif Dopamins perifert Hefur greinilega hlutverk við að regla blóðþrýsmng með áhrifum sínum á hjarta, nýru og æðakerfið Er hugsanlega intrarenal natriuremc hormón EssenMal hypertensio Truflun á myndun dopamins intrarenalt Rannsóknir á selecmvum perifer D1 agonistum Meðhöndla HTN og hjartabilun

26 Dopamin sem lyf perifert Dopamin fer ekki yfir BBB Getum því nýp áhrif þess perifert án þess að fá truflun í CNS Ábendingar eru shock sem svarar ekki vökvagjöf Perifer áhrif eru skammtaháð 5μg/kg/min örvun D1 og D2 viðtaka yfirgnæfandi VasodilaMon, aukin þvagútskilnaður 5 10μg/kg/min β1 viðtakar Aukin samdráparkrapur hjartans og aukin HT > 10 μg/kg/min α1 viðtakar Arterial vasoconstricmon, hækkun BP

27 Dopamin sem lyf perifert Ef þarf háa skammta > μg/kg/min Nota adrenalin/noradrenalin Skammtar Börn 1 20μg/kg/min, max 50, Mtra upp

28 Polyphenol oxidases (PPOs) Dopamin > Dopamin quinone sem oxast í önnur quinone > mynda polymerasa með amínósýrum og próteinum og verða að brúnum litkornum sem kallast melanin Verndar bananann gegn árás sveppa og baktería