Από$την$αποτελεσματική$γλυκαιμική ρύθμιση$στην$αποδεδειγμένη$μείωση του$καρδιαγγειακού$κινδύνου

Transcript

1 Από$την$αποτελεσματική$γλυκαιμική ρύθμιση$στην$αποδεδειγμένη$μείωση του$καρδιαγγειακού$κινδύνου Θεόδωρος$Αλεξανδρίδης Καθηγητής$Παθολογίας?Ενδοκρινολογίας Διευθυντής$του$Ενδοκρινολογικού$Τμήματος Πανεπιστημίου$Πατρών 27ο Πανελλήνιο Συνέδριο Διαβητολογικής Εταιρείας Βορείου Ελλάδος, Θεσσαλονίκη 16 Νοεµβρίου 2013

2 Δήλωση'σύγκρουσης'συμφερόντων Έχω'λάβει'honoraria'και'οικονομική ενίσχυση'για'το'ερευνητικό'μου'έργο'από τις'εταιρείες: Alliance'BMS/AZ,'Bayer'Hellas,'Menarini AEBE,'MSD&ΒΙΑΝΕΞ,'Novartis,'Sanofi_ Aventis'AEBE,'WinMedica,'ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ_ ΛΙΛΛΥ'ΑΕΒΕ.

3 ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ)ΔΙΑΒΗΤΗΣ)ΤΥΠΟΥ)2)ΒΑΣΙΚΑ ΓΝΩΡΙΣΜΑΤΑ 1. Παχυσαρκία)(80%) 2. Αύξηση)της)επίπτωσης)με)την)ηλικία 3. Πρώιμη)αθηρωμάτωση) )νευροπάθεια,)νεφροπάθεια, αμφιβληστροειδοπάθεια 4. Παθογένεια )))α))αντίσταση)στην)δράση)της)ινσουλίνης )))β))διαταραχή)της)έκκρισης)της)ινσουλίνης)και)προοδευτική)))))))) )))))έκπτωση)της)λειτουργίας)του)βxκυττάρου ))))))γ))μειωμένη)ινκρετινική)λειτουργία )))δ))απρόσφορη)έκκριση)γλυκαγόνης )))ε))αυξημένη)ηπατική)παραγωγή)γλυκόζης )))ζ))αυξημένη)νεφρική)επαναρρόφηση)γλυκόζης 5. Ισχυρή)συμμετοχή)του)γενετικού)παράγοντα

4 Ø n n Κύριες'διαταραχές Διαταραχή'της'έκκρισης'ινσουλίνης u Όλοι Αντίσταση'στην'ινσουλίνη u '>85%'έχει'αντίσταση'στην'ινσουλίνη, εξαιρούνται: t MODY'((HNF4,'glucokinase,'HNF1,'IPF1,'HNF1, NeuroD1) t Neonatal'diabetes'(KCNJ11,'ABCC8,'INS) t LADA Οι'διαβητικοί'έχουν'μεγαλύτερη'αντίσταση'από τους'παχύσαρκους

5 Αντίσταση(στην(ινσουλίνη Baron AD. Am J Physiol 267: E187-E202, 1994

6 DeFronzo R & Abdul-Ghani M J Clin Endocrinol Metab 96: , 2011 Χρονική(εξέλιξη(των(διαταραχών

7 UKPDS:'προοδευτική'μείωση'της'λειτουργίας του'β<κυττάρου Λ ει τ ο υ ρ γί α -κ υ τ τ HOMA model, diet-treated n = 376 ά Έναρξη θεραπείας P < Χρόνια 4 3 από 2 1 την διάγνωση Adapted from Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998; 40 (Suppl.):S21 S25.

8 M e di an H B A 1c ( % ) UKPDS:6Επίδραση6των6SU6και6μετφορμίνης στην6hba1c Conventiona l Time%(years) Metformin Glibenclamide UKPDS 352: and , 1998

9 Θεραπεία'ΣΔ'Τ2:'Βασικοί'Στόχοι n Αντιμετώπιση'της'Υπεργλυκαιμίας u u Νηστείας Μεταγευματικής n Προστασία'του'βDκυττάρου n Πρόληψη'των'Επιπλοκών u u Μικροαγγειοπάθειας Μακροαγγειοπάθειας

10 Στόχοι'γλυκαιμικού'ελέγχου ADA IDF ACE HbA1c (%) <7.0 <6.5 <6.5 Γλυκόζη νηστείας (mg/dl) Γλυκόζη 2h µετά γεύµα (mg/dl) Χωρίς υπογλυκαιµία <100 <110 Μέγιστη τιµή <180 <135 <140 ADA: American Diabetes Association IDF: International Diabetes Federation ACE: American College of Endocrinology

11 Θεραπεία ΣΔ τ2: προσέγγιση βασισµένη στην παθοφυσιολογία Διαταραγµένη έκκριση ινσουλίνης Απρόσφορη έκκριση γλυκαγόνης Μετφορμίνη Γλιταζόνες Γλιταζόνε ςglp-1 ανάλογα DPP-IV αναστολείς Σουλφονυλουρίες Hyperglycemia Αυξηµένη Λιπόλυση Γλιταζόνες Μετφορμίνη Γλιταζόνε ς Μετφορμίνη Αυξηµέν η ΗΠΓ Μειωµένη Πρόσληψη Γλυκόζης

12

13

15 Πιογλιταζόνη,vs.,γλικλαζίδη: Μείωση(γλυκόζης(νηστείας(στα(2(χρόνια Tan MH et al. Diabetes Care 28: , 2005

16 ADOPT:'Η'rosiglitazone'διατηρεί'τον'έλεγχο της'γλυκόζης'νηστείας'στον'χρόνο 4-year prespecified time point for analysis FPG (mg/ dl) Rosiglitazone vs metformin 9.8 ( 12.6 to 7.0) mg/dl, P < Rosiglitazone vs γλιβενκλαµίδη 17.4 ( 20.4 to 14.5) mg/dl, P < Γλιβενκλαµίδ η Metformin Rosiglitazone Time (years) Analysis includes only patients continuing on monotherapy Adapted from Kahn SE, et al. N Engl J Med 2006; 355: Erratum in press. (accessed ).

17 Μελέτες'παρέμβασης'για'την'πρόληψη'του'Διαβήτη Μελέτη Παρέµβαση Σ.Κ. (%) Da Qing IGT and Diabetes Study (N = 577) Δίαιτα Φυσική δραστηριότητα Δίαιτα και Φυσική δραστηριότητα Finnish Diabetes Prevention Study (N = 522) Δίαιτα και Φυσική δραστηριότητα 58 Diabetes Prevention Program Study (N = 3234) Αλλαγή τρόπου ζωής µετφορµίνη Τρογλιταζόνη* TRIPOD (N = 266) Τρογλιταζόνη* 55 STOP-NIDDM (N = 1418) Ακαρβόζη 25 XENDOS (N = 3305) Ορλιστάτη 37 Indian Diabetes Prevention Program (N = 531) Αλλαγή τρόπου ζωής Μετφορµίνη Μετφορµίνη και τρόπος ζωής Pan XR, et al. Diabetes Care 1997; Tuomilehto J, et al. N Engl J Med 2001; Knowler WC, et al. N Engl J Med 2002, 2004; Buchanan TA, et al. Diabetes 2002;51: ; Ramachandran A. 4th World Congress on Prevention of Diabetes and its Complications, Chennai Feb 2005; Chiasson JL, et al. Lancet 2002; Torgerson JS, et al. Diabetes Care * Η Τρογλιταζόνη δεν κυκλοφορεί πλέον.

18 Πιογλιταζόνη:-μείωσε-τον-κίνδυνο-εξέλιξης-της σε-διαβήτη-κατά-72%-(μελέτη-actnow) 72% DeFronzo RA et al. NEJM 2011; 364:

19 Μελέτη'CANOE'(CAnadian Normoglycemia Outcomes Evaluation) Ø[Rosiglitazone (2 mg) + Metformin (500 mg)] X 2 ØPlacebo ØΔιάρκεια: διάµεση 3.9 έτη (IQR ) Bernard Zinman et al. Published online Lancet June 3,

20 Μελέτη CANOE Bernard Zinman et al. Published online Lancet June 3, 2010

21 1 Ο"γλυκαιμικός"έλεγχος"δεν"διατηρείται"με"τις σουλφονυλουρίες C h a n g e in H b A 1 c ( % ) x x Glimpepiride Glyburide GLY SU x x Gliclazide Gliclazide Glyburide x SU Glyburide Χρόνος (έτη) x Glyburide Alvarsson (n=39) Alvarsson (n=48) RECORD (n=301) Hanefeld (n=250) Charbonnel (n=317) UKPDS (n=1,573) Chicago (n=232) ADOPT (n=1,456) Periscope (n=178) Tan (n=249) DeFronzo Diabetes 2009; 58:

22 C h a n g e in H b A 1 c ( % ) Γλιταζόνες Διατήρηση0του0γλυκαιμικού0ελέγχου Hanefeld (n=250) Charbonnel (n=317) Periscope (n=178) RECORD (n=301) PIO ROSI PIO PIO Χρόνος (έτη) PIO Chicago (n=232) ADOPT (n=1,456) Rosestock (n=115) Tan (n=249) Rosiglitazone DeFronzo Diabetes 2009; 58:

23 Επίδραση των γλιταζονών στην έκκριση ινσουλίνης σε σχέση µε την αντίσταση στην ινσουλίνη 1 IR x Gl IS uc R os (A e U (A C) U C) Before Rx After Rx Naï ve + Plac ebo * Naï ve + PIO * Naï ve + ROS I SU + Plac ebo * SU + PIO

24 AACE/ACE%Diabetes%Treatment%Algorithm ENDOCRINE PRACTICE Vol 15 (6) Sep/Oct 2009

25

26

27

28

29 Πρώιμη'προσθήκη'σε'θεραπεία'με'μετφορμίνη:' γλικλαζίδης,'ρεπαγλινίδης'ή'πιογλιταζόνης 20 HbA1c (%) 16 Met+Pio Met+Rep 12 Met+Gli έτη J. Chalmers et al. Current Med Res & Opinion 23: , 2007

30 Μελέτη'ECLA:'HbA1c 121'ελληνικά'κέντρα,'n=2.291,'t=12μήνες PIO + SU PIO + MET SU + MET PIO SU MET SU P< P< B. Karamanos et al Curr Med Res Opinion 2011; 27(2):

31 PROactive:+Xρόνος+μετάπτωσης+σε+ινσουλίνη 53% John A Dormandy et al.lancet 2005; 366:

32 Effect&of&Noninsulin&Antidiabetic&Drugs&Added&to&Metformin&Therapy on&glycemic&control,&weight&gain,&and&hypoglycemia&in&type&2 Diabetes efigure'6.'results'of'mixed'treatment'comparison'meta9analysis'presented'as'forest'plots Phung, O. J. et al. JAMA 2010;303:

33 Μελέτη'ΕCLA:'Βάρος Karamanos B. et al. Curr Med Res Opin 2011; 27:303 13

34 Μελέτη'ECLA Συμμόρφωση n=1618''σε μονοθεραπεία*που άλλαξαν: * ή"σε*συνδυασμό σταθερής*δοσολογίας * ή"σε*συνδυασμό ξεχωριστών*δισκίων! B. Karamanos et al Curr Med Res Opinion 2011; 27(2):

35 Achieving)glycemic)goal)with)initial)versus sequential)combination)therapy)using)metformin and)pioglitazone)in)type)2)diabetes)mellitus BJ Pandya et al. Curr Med Res Opin 2011; 27(1):

36 Μπορούμε)να)χρησιμοποιήσουμε)έτοιμο συνδυασμό)μετφορμίνηςhπιογλιταζόνης; n n Προχωράμε)γρήγορα)σε)συνδυασμούς Πλεονεκτήματα)σε)αυτούς)που)χρειάζονται δυο)φάρμακα: u u u u Καλύτερη)συμμόρφωση Απουσία)υπογλυκαιμιών Διατήρηση)γλυκαιμικού)ελέγχου Λιγότερη)αύξηση)ΣΒ

37 n Από$την$αρχή$συνδυασμός u u u Μπορούμε$να$χρησιμοποιήσουμε$έτοιμο συνδυασμό$μετφορμίνηςkπιογλιταζόνης; Αν$έχουμε$υψηλή$HbA1c Αν$θέλουμε$με$βάση$την$παθοφυσιολογία$να πετύχουμε$άριστη$ρύθμιση$με$την$βραδύτερη «εξέλιξη»$της$νόσου. Φαίνεται$ότι$είναι$καλύτερα$«μαζί$από$την$αρχή» παρά$διαδοχικά.

38 AACE/ACE%Diabetes%Treatment%Algorithm ENDOCRINE PRACTICE Vol 15 (6) Sep/Oct 2009

39 Πιογλιταζόνη,+,Μετφορμίνη: Διαφορετικοί+&+προσθετικοί+Μηχανισμοί Δράσης Inzucchi SE. JAMA 2002; 287: Πιογλιταζόνη Στοχεύει άµεσα την αντίσταση στην ινσουλίνη Αυξάνει τη χρησιµοποίηση γλυκόζης Βελτιώνει την έκκριση ινσουλίνης Improved + blood glucose control Μετφορµίνη Metformin Μειώνει κυρίως την παραγωγή γλυκόζης από το ήπαρ Ορισµένες ινσουλινοευαίσθητες επιδράσεις

41 Μονοθεραπεία*με*Pioglitazone:*επίδραση*στα λιπίδια Mean change from baseline (%) 2001 PPS T HDL- LDL- Placeb G 15 C 30 C 45 o mg mg mg Pioglitazo ne 7. 2 Aronoff S et al. Diabetes Care. 2000;23:

42 Νέα$Δημοσίευση:$ Μελέτη$ΕCLA:$Βελτίωση$λιπιδαιμικού$προφίλ Α) Σε ασθενείς χωρίς υπολιπιδιαµική θεραπεία Β) Σε ασθενείς µε υπολιπιδαιµική θεραπεία TG HDL LDL Karamanos B. et al. Curr Med Res Opin 2011; 27:303 13

43 Αλλαγή&&στον&Percent&Atheroma&Volume&(%) P < P = Glimepirid e Pioglitazon e

44 Γλιταζόνες+και+κίνδυνος+επαναστένωσης+μετά+από στεφανιαία+αγγειοπλαστική DANIEL M. RICHE et al. Diabetes Care 30: , 2007

45 Dormandy JA, et al. Lancet 2005; 366: Ka pla n Me ier πο σο στ ό επ εισ οδ ίου PROactive:+κύριο+δευτερεύον+καταληκτικό (Θάνατος, ΟΕΜ,+ΑΕΕ) Μείωση Σχετικού Κινδύνου: 16% Χρόνος από τυχαιοποίηση (µήνες) Πιογλιταζόνη vs. Placebo: HR: 0.84; 95% CI: Εικονικό Φάρµακο (n = 358) Πιογλιταζόνη (n = 301) N at risk: (256) P = 0.027

46 PROactive:+Θανατηφόρο+ή+μη+ΑΕΕ+σε+ασθενείς με+ιστορικό+αεε pioglitazone (27 / 486) placebo (51 / 498) 47% HR 95% CI p value 0.02 pioglitazone vs , placebo 0.85 N at Risk: Time from Randomisation (months) Wilcox RG et al. Stroke 2007; 38(3):

47 PROactive:+Ομάδα+με+ιστορικό+EM Χρόνος+εμφάνισης+θανατηφόρου+ή+μη+ΕΜ 28% Erland Erdmann et al. JACC 49: , 2007

48 Lancet. 2000;355. PROactive*:*ΣΔ*και*ΕΜ Vascular events (%) HPS 22% RRR P < Placeb o 10 Simvastati n Years 40 CHD 30 death, MI*, 20 revasc (%) 10 0 CARE 25% RRR P = 0.05 Placeb o Pravastati n Years MI, stroke, CV death (%) *Nonfatal MICRO-HOPE Years Lancet. 2003;361. Placeb o Ramipr il Cardiac death, MI*, coronary revasc, ACS (%) 25% RRR P = PROactive 19% RRR P = Circulation. 1998;98. Place bo Pioglitazo ne Years

49 UKPDS&34:&Κίνδυνος&για&έμφραγμα&μυοκαρδίου&σε υπέρβαρους&ασθενείς n u u u n Στην οµάδα εντατικής ρύθµισης της γλυκαιµίας η metformin (n=342) είχε καλύτερα αποτελέσµατα από την chlorpropamide (n=265), την glibenclamide (n=277), ή την insulin (n=408) για: Κάθε καταληκτικό σηµείο που σχετίζονταν µε τον ΣΔ (p=0 0034) Ολική θνησιµότητα (p=0 021) ΑΕΕ (p=0 032) Πρώιµη όµως προσθήκη metformin σε ασθενείς που ελάµβαναν sulphonylurea συνοδεύτηκε από αυξηµένο κίνδυνο θανάτου από τον ΣΔ (96% αύξηση [95% CI ], p=0 039) και θανάτου από κάθε αιτία (60% αύξηση, p=0 041) σε σύγκριση µε την µονοθεραπεία µε sulphonylurea! UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352:

50 Συνδυασμός*SU*+*Μετφορμίνης:*RR*σε*σύγκριση*με*SU*ή Μετφορμίνη*για*ΚΑ*θνησιμότητα*&*νοσηλεία Rao AD et al. Diabetes Care 31: , 2008

51 PROactive:+Καρδιακή+ανεπάρκεια Dormandy JA, et al. Lancet 2005;

52 Heart&Failure&in&Patients&With&Type&2&Diabetes&With and&without&previous&mi Total Erland Erdmann et al. JACC 49: , 2007

53 Πιογλιταζόνη,vs.,Σουλφονυλουρία Καρδιακή Ανεπάρκεια Πιογλιταζόνη έναντι σουλφονυλουρίας Θνησιµότητα H R % CI Low er Upp er P value Πιογλιταζόνη έναντι < Η πιογλιταζόνη σουλφονυλουρίας δεν εµφάνισε στατιστικά 1 9 σηµαντική διαφορά στην εµφάνιση ΚΑ έναντι σουλφονυλουρίας αλλά µείωσε τον κίνδυνο θνησιµότητας σε σχέση µε την σουλφονυλουρία κατά 41%

54 ΣΔ#2:#Χρόνια#χρήση#γλιταζονών#και#κατάγματα Yoon K. Loke, Sonal Singh, Curt D. Furberg. CMAJ 2009;180(1):32-9

55 Κατάγματα'ανάλογα'με'το'φύλο Yoon K. Loke, Sonal Singh, Curt D. Furberg. CMAJ 2009;180(1):32-9

56 Diabetes Care 34: , 2011

57 A cohort study of 252,467 patients aged >40 years from the Kaiser Permanente Northern California Diabetes Registry The hazard ratio (HR) for each cancer associated with ever use of pioglitazone ranged from 0.7 to 1.3, with all 95% CIs including 1.0. There was a suggestion of an increased risk of melanoma (HR 1.3 [95% CI ]) and NHL (1.3 [ ]) and a decreased risk of kidney/renal pelvis cancers (0.7 [ ]) associated with ever use of pioglitazone. These associations were unaltered with increasing dose, duration, or time since first use. Diabetes Care 34: , 2011

58 PROactive:+κύριο+δευτερεύον+καταληκτικό (Θάνατος,+ΟΕΜ,+ΑΕΕ) Kap lan Mei er ποσ οστ ό επει 0.05 σοδ ίου Μείωση Σχετικού Κινδύνου: 16% Εικονικό Φάρµακο (n = 358) Πιογλιταζόνη (n = 301) P = N at risk: (256) Χρόνος από τυχαιοποίηση (µήνες) Πιογλιταζόνη vs. Εικονικό φάρµακο: HR: 0.84; 95% CI: Dormandy JA, et al. Lancet 2005; 366:

59 Μετά%τι%μετφορμίνη%τι; Μια%αναδρομική%αξιολόγηση%έκβασης%αγωγής%2ης%γραμμής σε%ασθενείς%με%διαβήτη%τ.2

60 Morgan CL et al. J Clin Endocrinol Metab, December 2012 Ολική&θνησιμότητα&ανάλογα&με&την&θεραπεία HR ( ) HR ( )

61 Morgan CL et al. J Clin Endocrinol Metab, December 2012 Σύνθετο(καταληκτικό(σημείο(ανάλογα(με(την θεραπεία HR ( ) HR ( )

62 Κακοήθη(νεοπλάσματα(ανάλογα(με(την θεραπεία Morgan CL et al. J Clin Endocrinol Metab, December 2012

63 Συμπέρασμα n u u u u Ο*συνδυασμός*μετφορμίνης* *πιογλιταζόνης: Είναι*πιο*αποτελεσματικός Χωρίς*υπογλυκαιμίες Διατηρεί*την*λειτουργικότητα*του*βAκυττάρου Μειώνει*την*ολική*θνησιμότητα*σε*σύγκριση*με την*πιο*συχνά*χρησιμοποιούμενη*αγωγή*με μετφορμίνη*και*σουλφονυλουρία

64

65

66

67 !

68

69

70 Μεταβολές*της*ηπατικής ιστολογίας*σε*συνάρτηση*με την*αντίσταση*στην*ινσουλίνη μετά*θεραπεία*με πιογλιταζόνη Gastaldelli A et al. HEPATOLOGY 2009; 50:

71

72 Προστατευτική,δράση,της,πιογλιταζόνης Schrenthaner G et al. Diabetes Care, 36: s155, 2013

73 Νέα$στρατηγική$προσέγγιση$στην$αντιμετώπιση του$σδ$2 1. Στοχεύουμε)στην)διόρθωση)της παθοφυσιολογίας $$$α))αντίσταση)στην)ινσουλίνη: Μετφορμίνη+ +Πιογλιταζόνη $$$β)$προστασία$$β;κυττάρου: Πιογλιταζόνη$;$Ινκρετίνες $$$γ)$α;$κύτταρο:$ινκρετίνες

74 Νέα$στρατηγική$προσέγγιση$στην$αντιμετώπιση του$σδ$2 Αλλαγή$Στρατηγικής $$$α)$επιθετική$=$γρήγορη$(3$μήνες),$τροποποίηση$αγωγής, με$στόχο$hba1c$<7%$(6,5%) $$$β)$έγκαιρα=$συνδυασμοί$:$δίαιτα=$άσκηση$& $$$$$$$Μετφορμίνη$+$Πιογλιταζόνη $$$$$$$Μετφορμίνη$+$Ινκρετίνη$(Γλινίδη?) $$$$$$$Μετφορμίνη$+$Πιογλιταζόνη$+$Ινκρετίνη Έγκαιρη$ινσουλινοθεραπεία Πολυπαραγοντική$αντιμετώπιση

75 Ευχαριστώ για την προσοχή σας

76 Υπερινσουλιναιμική/ευγλυκαιμική/clamp/σε/νέα άτομα/που/είχαν/γονείς/με/σδ2 Kitt Falk Petersen et al. N Engl J Med 350; , 2004

77 Σχέση&Α &φάσης&έκκρισης&και&ευαισθησίας&σε άτομα&υψηλού&κινδύνου&για&σδ&2 Kahn SE, Diabetes Rev, 4:372, 1996

78 I N S/ G L U I R INSULIN&SECRETION&/&INSULIN&RESISTANCE (DISPOSITION)&INDEX&DURING&OGTT Obese Lean <100<120<140 <200<240<280 <320 <360<400>400 <160<180 NGT IGT T2DM 2-Hour PG (mg/dl) DeFronzo, Diabetologia 47:31-39, 2004; JCEM 90: , 2005, Diabetes 55: , 2006

79 Αποτελεσματικότητα.και.παρενέργειες.της μετφορμίνης.ανάλογα.με.την.δόση (% ) Re du 1 cti c on vs. pl ac eb o, Hb A1 c Dose. Δοσοεξαρτώμενη-εμφάνιση-παρενεργειών-από-το-ΓΕΣ GI Di str es s Pa tie nt s (% ) Riddle&M.&Combining sulfonylureas &and&other&oral&agents.&& Am#J#of#Med.&2000;&108(6A):15SC22S.

80 PROactive:+Μεταβολή+του+βάρους Πιογλιταζόνη Weight+change+in+the+PROactive+population+in+treatment arms, *P+between+treatment+arms W"Doehner"et#al.#Int#J#Cardiol#2011;"doi: /j.ijcard

81 PROactive:+Αντίστροφη+σχέση+ΒΣ+και+μεταβολής+ΒΣ+με νοσηρότητα+&+θνησιμότητα W Doehner et al. Int J Cardiol 2011; doi: /j.ijcard

82 ! Πιογλιταζόνη:-κλινικές-μελέτες->-1-έτους- Μεταβολή-στο-σωματικό-βάρος Change from Screening in:body Weight (kg) !1!2!!!!!!!! US! Europe Japan!3! Weeks Belcher'G'and'Matthews'DR'Experi'Clin'Endocrinol'Diabet'2000'Suppl'S267?273

83 PERISCOPE:)Σύγκριση)με)άλλες)μελέτες CAMELOT placebo REVERSAL pravastatin REVERSAL atorvastatin PERISCOPE glimepiride ILLUSTRATE atorvastatin ACTIVAT E placebo ASTEROID rosuvastatin PERISCOPE pioglitazone