Α Πανεπιστημιακή Καρδιολογική Κλινική, «Ιπποκράτειο» Νοσοκομείο, Αθήνα

Transcript

1 Ε. Οικονόμου, Δ. Τούσουλης, Σ. Μάζαρης, Γ. Χατζής, Δ. Αθανασίου, Μ. Ζαρομυτίδου, Ε. Κόκκου, Π. Τουρίκης, Θ. Κονσόλα, Κ. Μανιάτης, Σ. Μιχαλέα, Χ. Στεφανάδης Α Πανεπιστημιακή Καρδιολογική Κλινική, «Ιπποκράτειο» Νοσοκομείο, Αθήνα

2 Αίτια ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας στην Καρδιακή ανεπάρκεια. Οι πάσχοντες από καρδιακή ανεπάρκεια εμφανίζουν διαταραχή της ενδοθηλιακής λειτουργίας. Αυξημένα επίπεδα κυτοκινών (εμποδίζουν τη σύνθεση ΝΟ) (1999) Helmut Drexler... J Mol Cell Cardiol 31, Ενεργοποίηση του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (καταβολισμός βραδυκινίνης και αύξηση ελευθέρων ριζών οξυγόνου που αδρανοποιούν το ΝΟ) Χρονίως μειωμένη αιματική ροή (μείωση της έκφρασης της ενδοθηλιακής συνθετάσης του ΝΟ) Αύξηση αγγειοσυσπαστικών παραγόντων (π.χ. κυκλοοξυγενάση) Διαταραχή υποδοχέων που βρίσκονται στο ενδοθήλιο (π.χ. δυσλειτουργία μουσκαρινικών υποδοχέων)

3 European Journal of Heart Failure Volume 12, Issue 5 Pp

4 TNF-a Ο ρόλος της φλεγμονής στην ΚΑ είναι τεκμηριωμένος από επαρκή αριθμό μελετών. Levine B,..Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure. N Engl J Med. 1990; 323: Το σύνδρομο της ΚΑ φαίνεται να οφείλεται στην διαταραχή της ισορροπίας μεταξύ φλεγμονωδών και αντιφλεγμονωδών κυττοκινών. Tousoulis D, Oikonomou E, Siasos G, Chrysohoou C, Stefanadis C. Curr Med Chem. 2012;19(16): Review. Oikonomou E, Tousoulis D, Siasos G, Zaromitidou M,..,Stefanadis C. Hellenic J Cardiol Jan-Feb;52(1): Review.

5 Διάφοροι τύποι κυττάρων προερχόμενοι είτε από τον νωτιαίο μυελό, είτε από το περιφερικό αίμα είτε από το λιπώδη ιστό και την καρδιά μπορούν να διαφοροποιηθούν σε ενδοθηλιακά κύτταρα. Beltrami AP, Cell 2003;114: Τυπικά τα ΕΠΚ χαρακτηρίζονται από την έκφραση των αντιγόνων επιφανείας CD34, CD133 και VEGFR-2 Romagnani P, et al. Circ Res 2005;97: Η βλάβη του ενδοθηλίου του αγγειακού τοιχώματος αντιμετωπίζεται με αποικισμό του τοιχώματος του αγγείου από ΕΠΚ. Andreou I, Tousoulis et al. Atherosclerosis 2006;189: Έχει φανεί ότι τα ΕΠΚ συμμετέχουν στην αγγειογένεση και στην επαναενδοθηλιοποίηση. Urbich C, Dimmeler S. Circ Res 2004;95:

6 Κατά τα αρχικά στάδια της ΚΑ παρατηρούνται αυξημένα επίπεδα CD34 κυττάρων Ο αριθμός όμως των ΕΠΚ μειώνεται σε ασθενείς με προχωρημένη ΚΑ

7 Υπάρχουν αρκετές μελέτες που έχουν επιβεβαιώσει αύξηση της αρτηριακής σκληρίας σε πάσχοντες από καρδιακή ανεπάρκεια. Arnold JM et al.circulation 1991;84: Giannattasio C et al. J Am Coll Cardiol 2002;39: Η περιγραφείσα ανωτέρω αύξηση της αρτηριακής σκληρίας στους πάσχοντες από καρδιακή ανεπάρκεια φαίνεται να έχει παθοφυσιολογική σημασία στην εξέλιξη της νόσου. Επηρεάζει δυσμενώς την καρδιακή συστολική λειτουργία προκαλεί μείωση της υπενδοκαρδιακής αιματικής ροής και υπενδοκαρδιακή ισχαιμία. Westerhof N and O'Rourke MF.J Hypertens 1995;13: Ooi H et al. Congest Heart Fail 2008;14:31-6. Watanabe H et al. J Am Coll Cardiol 1993;21:

8 Οι στατίνες δρουν με συναγωνιστική αναστολή του ενζύμου HCoA Ρεδουκτάση. Εμποδίζουν τη μετατροπή του HMG CoA σε μεβαλονικό οξύ και έτσι μειώνεται η ενδοκυττάρια σύνθεση χοληστερόλης, Η μείωση της ενδοκυττάριας χοληστερόλης προκαλεί αύξηση των LDLR και αυξημένη κάθαρση της LDL χοληστερόλης

9 Υπολιπιδαιμική δράση: (μείωση κυρίως της LDL χοληστερόλης) Ενδοθηλιακή λειτουργία: βελτιώνουν την ενδοθηλιακή λειτουργία ανεξάρτητα από την υπολιπιδαιμική τους δράση Αντιφλεγμονώδης δράση: μειώνουν τη συγκέντρωση φλεγμονωδών κυτοκινών και την έκφραση μορίων επιφανείας CRP, o TNF-a,η IL-6 ICAM-1, VCAM-1 Αντιθρομβωτική δράση: καταστέλλουν την ενεργοποίηση του ινωδογόνου του παράγοντα V, XIII, της προθρομβίνης, αναστέλλουν τη συσσώρευση αιμοπεταλίων και ενεργοποιούν την ινωδόλυση. Αντιοξειδωτική δράση: Ευνοούν τη συλλογή ελευθέρων ριζών (ROS) Φαίνεται να προάγουν την κινητοποίηση των ΑΕΚ και την επανενδοθηλιοποίηση τραυματισμένων αρτηριών Tousoulis D, Charakida M, Stefanadi E, Siasos G, Latsios G, Stefanadis C. Int J Cardiol Feb 7;115(2):

10 Η μελέτη του αποτελέσματος της χορήγησης υψηλής και χαμηλής δόσης ατορβαστατίνης στην λειτουργικότητα των μεγάλων αρτηριών, στη λειτουργία του ενδοθηλίου και στον αριθμό των κυκλοφορούντων ενδοθηλιακών προγονικών κυττάρων (ΕΠΚ), πασχόντων από καρδιακή ανεπάρκεια ισχαιμικής αιτιολογίας. atorvastatin calcium

11 Πληθυσμός μελέτης: 23 πάσχοντες από ΚΑ ισχαιμικής αιτιολογίας, μέσης ηλικίας (68±12 έτη) λειτουργικού σταδίου κατά NYHA II και III. Οι ασθενείς δεν ελάμβαναν αγωγή με κανενός είδους αναστολέα του ενζύμου HMG CoA ρεδουκτάση για τουλάχιστον 4 εβδομάδες Η μελέτη πραγματοποιήθηκε σε δύο ξεχωριστά σκέλη ένα με ατορβαστατίνη 40mg/ημέρα και ένα με 10mg/ημέρα (τυχαιοποιημένη διπλά τυφλή διασταυρούμενη μελέτη). Μετρήσεις έγιναν στην αρχή και στο τέλος του διαστήματος θεραπείας των τεσσάρων εβδομάδων σε κάθε σκέλος της μελέτης. 10

12 Ασθενείς με ισχαιμική καρδιακή ανεπάρκεια σταδίου κατά NYHA II-IΙΙ. LDL Χοληστερόλη ορού πάνω από 130 mg/dl Κλάσμα εξώθησης αριστεράς κοιλίας κάτω από 40% Σταθερή κλινική κατάσταση κατά τις τελευταίες 4 εβδομάδες Σταθερή βέλτιστη φαρμακευτική αγωγή.

13 Οξύ στεφανιαίο επεισόδιο τους τελευταίους 6 μήνες Αγγειοπλαστική ή εγχείριση παράκαμψης των στεφανιαίων αρτηριών τους τελευταίους 6 μήνες Αρρύθμιστη αρτηριακή πίεση (ΣΑΠ>180mmHg, ΔΑΠ>100mmHg) Υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια, συγγενής καρδιοπάθεια, σοβαρή βαλβιδοπάθεια. Ανεπιθύμητες ενέργειες σε προηγούμενη χρήση αναστολέων του ενζύμου HMG CoA ρεδουκτάση Νεφρική ανεπάρκεια (κρεατινίνη > 2,5 mg/dl) Σοβαρή ηπατική νόσος Καταστάσεις όπως νεοπλασίες, αυτοάνοσα νοσήματα, χρόνιες και οξείες φλεγμονώδεις καταστάσεις.

14 Εκτίμηση της λειτουργικότητας του ενδοθηλίου έγινε με μέτρηση της ενδοθηλιοεξαρτώμενη διαστολής της βραχιόνιας αρτηρίας (FMD, flow-mediated dilation).

15 Ischemia of distal forearm for 4-5 minutes (arterial occlusion cuff) Production of bradykinin, prostaglandins, NO and others in microcirculation Increased forearm blood flow (after cuff release) Local vasodilation Shear stress in brachial artery Endothelial cells stimulation ΝΟ production VASODILATION Corretti et al, J Am Coll Cardiol Jan 16;39(2):257-65

16 Flow-mediated dilation Resting diameter (RD) Hyperemic diameter (HD) FMD = HD - RD RD Corretti M, et al. J Am Coll Cardiol 2002;39:257-65

17 Ένα ευαίσθητο τονόμετρο (Millar Instruments) τοποθετείται πάνω από την κερκιδική αρτηρία και λαμβάνει την κυματομορφή πίεσης της κερκιδικής η οποία βαθμονομείται σύμφωνα με τη πίεση που μετράται σφυγμομανομετρικά στη βραχιόνιο αρτηρία. Η κυματομορφή αναλύεται στις αρμονικές της και κατόπιν ανασυντίθεται η κυματομορφή της πίεσης της ανιούσας αορτής. Από την κυματομορφή της πίεσης στην αορτή υπολογίζεται το augmentation index (δείκτης ενίσχυσης) ως η αναλογία μεταξύ της πίεσης που συνεισφέρει το ανακλώμενο κύμα στην αορτική πίεση προς την πίεση παλμού. Επειδή ο δείκτης ενίσχυσης των ανακλώμενων κυμάτων επηρεάζεται από αλλαγές της καρδιακής συχνότητας, διορθώνεται από το λογισμικό του μηχανήματος για μία σταθερή συχνότητα 75 σφύξεων ανά λεπτό.

18 Arterial Stiffness Systemic determination Non-invasive methods Sensor Sensor Artery Bone Artery Bone

19 Για την εκτίμηση του φλεγμονώδους φορτίου μετρήθηκαν τα επίπεδα του ογκωτικού νεκρωτικού παράγοντα άλφα (TNF-α) στον ορό με ανοσοενζυμική μέθοδο (ELISA).

20 Η αναγνώριση και ταυτοποίηση των ΕΠΚ έγινε μέσω της έκφρασης των δεικτών επιφανείας CD34, KDR και CD133. Για την ανάλυση κύτταρα εντός του λευκοκυτταρικού εύρους αναλύθηκαν με τη χρήση του αναλυτή FACSCanto (Becton Dickinson) και τα δεδομένα επεξεργάστηκαν με το λογισμικό BD FacsDiva. Ο απόλυτος αριθμός των κυττάρων (κύτταρα/μl) υπολογίστηκε με τον ακόλουθο τύπο: ποσοστό των κυττάρων αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων/100. Ο συντελεστής μεταβλητότητας εντός των δοκιμασιών για τη μέτρηση των ΕΠΚ υπολογίστηκε σε 7.8%.

21

22 .κύρια ευρήματα

23 Η χορήγηση ατορβαστατίνης 40mg/ημέρα για 4 εβδομάδες είχε ως αποτέλεσμα στατιστικά σημαντική βελτίωση του FMD (3,16±2,98 % εν. 6,05±2,45 %, p=0,001). Επίσης η χορήγηση ατορβαστατίνης 10mg/ημέρα οδήγησε σε βελτίωση του FMD (3,24±3,12 % εν. 4,20±2,09 %, p=0,08). Η βελτίωση (Delta) μάλιστα που σημειώθηκε στο FMD με τη δόση των 40mg/ημέρα ήταν σημαντικά μεγαλύτερη σε σχέση με τη βελτίωση που σημειώθηκε με τη δόση των 10mg/ημέρα (p=0,001).

24 Η χορήγηση ατορβαστατίνης 40mg/ημέρα είχε ως αποτέλεσμα σημαντική αύξηση των κυκλοφορούντων ΕΠΚ σε σχέση με τις βασικές μετρήσεις όπως αυτά ταυτοποιούνται με την ανίχνευση του τριπλού δείκτη επιφανείας CD34 + /KDR + /CD Παρατηρήθηκε μια αύξηση του αριθμού των κυκλοφορούντων ΕΠΚ από175 ( ) σε 362 ( ) κύτταρα/ml (p=0,002). Η αύξηση Delta των κυκλοφορούντων ΕΠΚ υπολογίστηκε σε 161±164 κύτταρα/ml.

25 Η χορήγηση ατορβαστατίνης 10mg/ημέρα είχε ως αποτέλεσμα σημαντική αύξηση των κυκλοφορούντων ΕΠΚ σε σχέση με τις βασικές μετρήσεις όπως αυτά ταυτοποιούνται με την ανίχνευση του τριπλού δείκτη επιφανείας CD34 + /KDR + /CD Παρατηρήθηκε μια αύξηση του αριθμού των κυκλοφορούντων ΕΠΚ από 169 ( ) σε 201 ( ) κύτταρα/ml (p=0,011). Η προκαλούμενη από τη θεραπεία με ατορβαστατίνη 10mg/ημέρα αύξηση Delta των κυκλοφορούντων ΕΠΚ υπολογίστηκε σε 48±71 κύτταρα/ml. Η αύξηση αυτή Delta των κυκλοφορούντων ΕΠΚ ήταν μάλιστα σημαντικά μεγαλύτερη με τη θεραπεία με ατορβαστατίνη 40mg/ημέρα σε σχέση με τη θεραπεία με ατορβαστατίνη 10mg/ημέρα

26 Η χορήγηση ατορβαστατίνης 40mg/ημέρα οδήγησε σε στατιστικά σημαντική μείωση του δείκτη ενίσχυσης των ανακλωμένων κυμάτων ΑΙ75 (26,32±8,82% εν. 23,45±8,90%, p=0,04) Δεν παρατηρήθηκε σημαντική μείωση του ΑΙ75 με τη θεραπεία με ατορβαστατίνη 10mg/ημέρα για 4 εβδομάδες (26,46±8,39% εν. 25,74±8,30%, p=0,41).

27 Η θεραπεία με ατορβαστατίνη 40mg/ημέρα προκάλεσε επίσης σημαντική μείωση στα επίπεδα του ΤΝF-α [1.08( )pg/ml έναντι 0.85( )pg/ml, p=0.01] Η παρατηρούμενη μείωση των επιπέδων του TNF-α κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ατορβαστατίνη 10mg/ημέρα ήταν στατιστικά σημαντική [1.11( )pg/ml έναντι 0.99( )pg/ml, p=0.01]

28 βραχυχρόνια χορήγηση ατορβαστατίνης σε πάσχοντες από ΚΑ ισχαιμικής αιτιολογίας μπορεί να βελτιώσει: H την ενδοθηλιακή λειτουργία τον αριθμό των κυκλοφορούντων ΕΠΚ τη συγκέντρωση φλεγμονωδών δεικτών και την αρτηριακή σκληρία Τα αποτελέσματα μάλιστα αυτά φαίνεται πως είναι δοσοεξαρτώμενα

29 Τα ανωτέρω αποτελέσματα: παρέχουν στοιχεία για τους μηχανισμούς δράσης των αναστολέων του ενζύμου HMG CoA ρεδουκτάση σε πάσχοντες από ΚΑ ισχαιμικής αιτιολογίας καταδεικνύουν τις πλειότροπες δράσεις των αναστολέων του ενζύμου υδροξύ-μέθυλο-γλουταρυλοσυνένζυμο Α ρεδουκτάση σε πάσχοντες από ΚΑ και μάλιστα κατά δοσοεξαρτώμενο τρόπο

30 ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΡΟΣΟΧΗ ΣΑΣ