Ανοσιακοί μηχανισμοί στις μυοκαρδιοπάθειες

Ανοσιακοί μηχανισμοί στις μυοκαρδιοπάθειες Γιάννης A. Ευθυμιάδης Καρδιολόγος Διδάκτωρ ΑΠΘ, Βιοκλινική Θεσσαλονίκης

Ως εισηγητής στο συνέδριο δηλώνω ότι : Σύμφωνα με την τροποποίηση της εγκυκλίου του ΕΟΦ με α.π. 14660/25.02.2011, άρθρο 3 και με επανακοινοποίηση στις 4 Ιουλίου 2012 και με α.π. 47558, δεν υπάρχει οποιοδήποτε συμφέρον κατά τη διάρκεια της εισήγησής μου

Μυοκαρδίτιδα Φλεγμονή του καρδιακού μυός Αιτιολογία Λοιμώξεις από ιούς, ρευματικός πυρετός, τοξοπλάσμωση, συστηματικά ρευματικά νοσήματα (ΣΕΛ), αντιδράσεις υπερευαισθησίας, ισχαιμία, απόρριψη μοσχευμάτων, τοξίνες (κοκαΐνη), φάρμακα, παθήσεις μεταβολισμού (ανεπάρκεια θειαμίνης, υποφωσφαταιμία), παθήσεις ενδοκρινών (θυρεοειδοπάθειες) ή ακτινοβολία Μπορεί να υποχωρήσει αυτόματα ή με θεραπευτική αγωγή, ή να επιδεινωθεί προοδευτικά με συνέπεια την εκδήλωση διατατικής μυοκαρδιοπάθειας

Μυοκαρδίτιδα Παρατηρείται σε όλες τις ηλικίες και σε όλο τον πληθυσμό της γης Προδιαθεσικοί παράγοντες Ηλικία (συνήθως εμφανίζεται σε νεαρή ηλικία και στους ηλικιωμένους) Κακή διατροφή, Κύηση, Αλκοόλ, Κάπνισμα, Κορτικοστεροειδή, Ιοντίζουσες ακτινοβολίες, Stress αυξημένης/ελαττωμένης θερμοκρασίας, Γενετικό υπόστρωμα - Άτομα με αυξημένη παρουσία HLA-DR4 και HLA-DQ4/6 και μειωμένη παρουσία HLA-DRw6 εμφανίζουν μεγαλύτερη τάση να εκδηλώσουν τη νόσο μετά από λοίμωξη - Ασθενής συσχέτιση της νόσου με την παρουσία HLA-DR5 Ενδέχεται να ευνοούν την πρόκληση της αρχικής λοίμωξης ή να ενεργοποιούν λανθάνοντες ιούς και την παρουσία ειδικών συνοδών νόσων

Mυοκαρδίτιδα Μορφές Κεραυνοβόλος Υποξεία Χρόνια ενεργός Χρόνια εμμένουσα Η έναρξη και η κλινική εικόνα της κάθε μορφής διαφέρουν Η κλινική έκβαση κυμαίνεται από την πλήρη ύφεση μέχρι την ανάπτυξη μυοκαρδιοπάθειας ή και το θάνατο Σε αρκετές από τις περιπτώσεις (σε ποσοστό 21%-30%) οδηγεί σε διατατική μυοκαρδιοπάθεια

Οι καρδιομυοπάθειες (cardiomyopathies), ή μυοκαρδιοπάθειες, αποτελούν ετερογενή ομάδα νοσολογικών οντοτήτων. Χαρακτηρίζονται από άμεση προσβολή του καρδιακού μυός από οποιαδήποτε πάθηση, με συνέπεια τη μηχανική ή και λειτουργική δυσλειτουργία της καρδιάς και την ελάττωση της απόδοσής της Ειδικές Ισχαιμική Βαλβιδική Υπερτασική Φλεγμονώδης Μεταβολική Μυικές δυστροφίες Περιγεννητική Αταξινόμητες Μη συμπαγές μυοκάρδιο Συστολική δυσλειτουργία με ελάχιστη διάταση Ινοελάστωση Μιτοχονδριακές μυοκαρδιοπάθειες Μυοκαρδιοπάθεια Takotsubo Ταξινόμηση του ΠΟΥ 1995 Mason BJ και συν 2006 Luk A και συν 2008

Φλεγμονώδης Μυοκαρδιοπάθεια Ταξινόμηση ΠΟΥ 1995: χαρακτηρίζεται από την παρουσία χρόνιων φλεγμονωδών διηθημάτων στο μυοκάρδιο, σε συνδυασμό με διάταση της αριστεράς κοιλίας και ελαττωμένο κλάσμα εξώθησης Maron BJ και συν 2006 Η μυοκαρδίτιδα και η διατατική μυοκαρδιοπάθεια αντιπροσωπεύουν την οξεία και χρόνια φάση μιας φλεγμονώδους νόσου του μυοκαρδίου, που μπορεί να είναι ιογενούς προέλευσης, ανοσολογικής αρχής μετά από λοίμωξη ή εξαρχής οργανοειδική αυτοάνοσος πάθηση Richardson P και συν 1996

Μυοκαρδίτιδα Συνήθως ιογενούς αιτιολογίας, με πολλές ιογενείς λοιμώξεις να ενοχοποιούνται για την εκδήλωση της νόσου Πολλοί ιοί (RNA και DNA) μπορεί να προκαλέσουν μυοκαρδίτιδα, με πιο συχνό τον RNA ιό Coxsackie και δεύτερο σε συχνότητα τον ιό της γρίπης, ενώ άλλοι ερευνητές συχνότερο αίτιο θεωρούν τον παρβοϊό Β19

Κύρια λοιμώδη αίτια της μυοκαρδίτιδας 1. Ιοί RNA (ιός Coxsackie, ιοί γρίπης Α, Β, ηπατίτιδας C, ρετροϊός, ιός πολυομυελίτιδας, ιός ερυθράς, ιός ιλαράς, ιός παρωτίτιδας, ιός Echo, ιός ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας, φλαβοϊός κ.ά.) DNA [αδενοϊοί, παρβοϊός B19, ερπητοϊοί (ιός Epstein-Barr, κυτταρομεγαλοϊός, ιός ανεμοβλογιάς)] 2. Βακτήρια (βρουκέλα, γονόκοκκος, Haemophilus, μηνιγγόκοκκος, μυκόπλασμα, σταφυλόκοκκος, στρεπτόκοκκος κ.ά.) 3. Μυκητώδη (ακτινομύκητες, ασπέργιλλοι, βλαστομύκητες, ιστόπλασμα, Candida) 4. Ρικέτσιες (ρικέτσια rickettsii που προκαλεί κηλιδώδη πυρετό των βραχωδών ορέων, coxsiella burnetii που προκαλεί πυρετό Q, ρικέτσια prowazekii που προκαλεί εξανθηματικό τύφο) 5. Σπειροχαίτες (ωχρά σπειροχαίτη που προκαλεί σύφιλη, borrelia burgdorferi που προκαλεί νόσο Lyme και υπόστροφο πυρετό, λεπτόσπειρα) 6. Έλμινθες 7. Πρωτόζωα (λεϊσμάνια, τρυπανόσωμα, τοξοπλάσμωσης)

Μυοκαρδίτιδα Η αρχική λοίμωξη (ιογενής) εντοπίζεται συνήθως στο αναπνευστικό ή το γαστρεντερικό σύστημα, Μπορεί να προκαλέσει συστηματική ιαιμία (εντός 0 έως 3 ημερών), φλεγμονώδη απάντηση με απελευθέρωση κυτταροκινών και ανοσολογική απάντηση έναντι του καρδιακού μυός, εφόσον συντρέχουν οι κατάλληλες προϋποθέσεις Στη συνέχεια ο ιός εγκαθίσταται στον καρδιακό μυ και πολλαπλασιάζεται μέσα στα μυοκαρδιακά κύτταρα τα οποία λύονται Ακολουθεί γενικευμένη ενεργοποίηση των μακροφάγων και παραγωγή IgM αντισωμάτων (από την 3η έως την 5η ημέρα) Στη συνέχεια παράγονται ειδικά IgG αντισώματα (μεγιστοποίηση της παραγωγής τη 14η ημέρα) ενώ εξαφανίζονται οι μυϊκές ίνες και επισυμβαίνει διάμεση ίνωση Cooper LT Jr: Myocarditis. N Engl J Med 360:1526, 2009

Μυοκαρδίτιδα Οι εισβάλλοντες παθογόνοι ιοί πρέπει να διαθέτουν ένα μηχανισμό μέσω του οποίου να μπορούν να εισέλθουν στο μυοκαρδιακό κύτταρο Ο ιός Coxsackie και οι αδενοιοί μοιράζονται έναν κοινό υποδοχέα (Coxsackie αδενοιικός υποδοχέας, CAR) ο οποίος λειτουργεί ως τμήμα πρόσδεσης για τον παθογόνο ιό Οι ιοί αυτοί ονομάζονται καρδιοτρόποι Την όλη διαδικασία διευκολύνουν διάφοροι συν-υποδοχείς Ο ιός Coxsackie Β3 παράγει μια πρωτεάση ΙΙΑ που διασπά τη δυστροφίνη στην καρδιακή μεμβράνη, με συνέπεια τη διαταραχή της διαπερατότητας της μεμβράνης και της λειτουργίας του μυοκυττάρου Liu PP και Opavsky MA 2000

Από την μυοκαρδίτιδα στη διατατική μυοκαρδιοπάθεια Αρχική μυοκαρδιακή βλάβη Απευθείας μυοκυτταρική νέκρωση λόγω της αναπαραγωγής του ιού Φάση πρώτη Ενεργοποίηση κυτταρικής και χυμικής ανοσίας Φάση πρώτη Αυτοάνοση μυοκαρδιακή βλάβη Κυτταρική και χυμική αυτοανοσία έναντι της μυοσίνης α) μοριακή μίμηση β) αντιγονική διασπορά γ) γενικευμένο σήμα κινδύνου δ) αυτοαντισώματα ε) απόπτωση Φάση δεύτερη Εξέλιξη προς ΔΜΚ Λανθάνουσα αναπαραγωγή του ιού Φάση τρίτη Λανθάνουσα ανοσιακή απόκριση Φάση τρίτη Αυτοανοσία έναντι της μυοσίνης Φάση τρίτη Αναδιαμόρφωση μυοκαρδίου Φάση τρίτη European Heart Journal (2013). 34. 2636-2648

Φάση Α CAR Ιός Συν-υποδοχέας ΣΥΣΚΕΥΗ GOLGI ΜΥΟΚΑΡΔΙΑΚΟ ΚΥΤΤΑΡΟ ΑΠΚ Ιϊκά αντιγόνα Aποδόμηση ιού ΠΥΡΗΝΑΣ MHC CD40 συνδιεγερτικό ΝFκΒ ICAM TCR T-CELL ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ Κυτταροκίνες, ICAM, ΝΟ, Μεταλλοπρωτεϊνάσες - αναστέλλει την αντιγραφή του ιού & την παραγωγή της πρωτεάσης ΙΙΑ - αυξημένης ποσότητας αζωτούχου υπεροξειδίου, - αναστέλλει τους διαύλους L του ασβεστίου του σαρκειλήμματος - Χυμική ανοσία - Συμπλήρωμα - Κύτταρα φονείς - Τύπου Ι - Τύπου ΙΙ CD4+ T- λεμφοκύτταρα (βοηθητικά) CD8+ T- λεμφοκύτταρα (κυτταροτοξικά)

Από τη λοίμωξη στην αυτοανοσία Ιογενείς και βακτηριακές λοιμώξεις (Coxchakie B3, παρβοϊός B19, ιοί γρίπης, ιός ηπατίτιδας C κ.ά.) Προσβολή του μυοκαρδίου Έναντι αυτοαντιγόνων (μοριακή μίμηση, διασπορά επιτόπων) Ανοσιακοί μηχανισμοί έναντι των παθογόνων Rose NR 2000, Rose NR και Mackay IR 2000, Liu PP και Opavsky MA 2001, Pankuweit S και συν 2002, Cunningham MW 2004, Fujinami RS και συν 2006, Tsonis PA και Dwivedi B 2008, Yoshikawa T και συν 2009 Μελέτες σε πειραματόζωα Εχουν καταδείξει την ανάπτυξη αυτοάνοσης ΔΜΚ Ειδικές Τ-λεμφοκυτταρικές αποκρίσεις έναντι της καρδιακής μυοσίνης Αντιμετώπιση της καρδιακής μυοσίνης ως αυτοαντιγόνου και διαιώνιση μυοκαρδιακής βλάβης Liao L και συν 1993, Wegmann και συν 1994, Inomata T και συν 1995, Kodama M και Izumi T 1991, Penninger J και Bachmaier K 2000, Izumi T και συν 2000, 2003,Smith SC και Allen Pm 1991, Noutsias M και συν 1999, Penninger JM και Bachmaier K 2000, Ratcliff N και συν 2000, Liao YH και Fu M 2001, Calabrese F και Thiene G 2003, Caforio ALP και συν 2005

ΜΥΟΣΙΝΗ Η μυοσίνη θεωρείται το κύριο αυτοαντιγόνο στη χρόνια αυτοάνοση μυοκαρδιακή βλάβη Kodama M και συν 1991, Wegmann KW και συν 1994, Izumi T και συν 2000, Izumi T και συν 2003 Ανήκει στις πρωτεΐνες της συστολής των μυοκυττάρων Είναι η μοριακή γεννήτρια, η οποία μετατρέπει την ενέργεια από την υδρόλυση του ATP σε κίνηση (διολίσθηση των νηματίων), και με αυτό τον τρόπο οδηγεί στη βράχυνση του σαρκομερίου και τη μυϊκή συστολή

Αντιγονικοί επίτοποι που έχουν περιγραφεί στο μόριο της βαριάς αλυσίδας της μυοσίνης

Πίνακας 13: Οργανοειδικά αυτοαντισώματα στη μυοκαρδίτιδα και τη διατατική μυοκαρδιοπάθεια Υποδοχείς β1 αδρενεργικός υποδοχέας Μουσκαρινικός υποδοχέας M2 Κανάλια ασβεστίου Σαρκοπλασματικό δίκτυο Πρωτεΐνες συστολής Μιτοχονδριακή δεϋδρογονάση του αδενινονικοτιναμιδοδινουκλεοτιδίου (Mitochondrial Nicotinamide-adenine dinucleotide dehydrogenase) Ubiquinol-cytochrome-c reductase Πυρουβική δεϋδρογονάση (Pyruvate dehydrogenase) Βranched chain alpha-ketoacid dehydrogenase dihydrolipoyl transacylase (BCKD-E2) Τρανσλοκάση του νουκλεοτιδίου της αδενίνης (Αdenine nucleotide translocase-ant) Τροπομυοσίνη Ακτίνη Μυοσίνη Σαρκόλειμμα Δομικές πρωτεΐνες Na-K-ATPαση Λαμινίνη Βιμεντίνη Δεσμίνη Ενδοκυτταρικές πρωτεΐνες θερμικής πλήξης Πρωτεΐνη θερμικής πλήξης 60 (heat shock proten 60)

Φάση B CAR Ιός Συν-υποδοχέας ΣΥΣΚΕΥΗ GOLGI ΜΥΟΚΑΡΔΙΑΚΟ ΚΥΤΤΑΡΟ ΑΠΚ Ιϊκά αντιγόνα Aποδόμηση ιού ΠΥΡΗΝΑΣ MHC CD40 συνδιεγερτικό ΝFκΒ ICAM TCR ΜΟΡΙΑΚΗ ΜΙΜΗΣΗ T-CELL Κυτταροκίνες, ICAM, ΝΟ, Μεταλλοπρωτεϊνάσες ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ Μυοσίνη MHC TCR CD8+ T- λεμφοκύτταρα (κυτταροτοξικά) ΜΥΟΚΑΡΔΙΑΚΟ ΚΥΤΤΑΡΟ CD4+ T- λεμφοκύτταρα (βοηθητικά)

ΑΝΟΣΙΑΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΣΤΗ ΔΙΑΤΑΤΙΚΗ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΠΑΘΕΙΑ Έλεγχος αυτοανοσίας Ανοσιακή ανοχή Κινητοποίηση Τ-εξαρτώμενων μηχανισμών Καθοριστικός ρόλος στην έκβαση της νόσου Μοντέλο πειραματικής μυοκαρδίτιδας Μυοκαρδιακή βλάβη: χαρακτηριστικά Th1 τύπου ανοσιακής απόκρισης έναντι της καρδιακής μυοσίνης Αποκατάσταση: χαρακτηριστικά Th2 τύπου ανοσιακής απόκρισης

ΑΝΟΣΙΑΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΣΤΗ ΔΙΑΤΑΤΙΚΗ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΠΑΘΕΙΑ Έλεγχος αυτοανοσίας Ανοσιακή ανοχή ΤΟ ΣΚΕΠΤΙΚΟ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ Κινητοποίηση Τ-εξαρτώμενων μηχανισμών Καθοριστικός ρόλος στην έκβαση της νόσου Μοντέλο πειραματικής μυοκαρδίτιδας Μυοκαρδιακή βλάβη: χαρακτηριστικά Th1 τύπου ανοσιακής απόκρισης έναντι της καρδιακής μυοσίνης Αποκατάσταση: χαρακτηριστικά Th2 τύπου ανοσιακής απόκρισης Η ενεργοποίηση της ΙL-2 και του υποδοχέα της (ΙL-2r) Η Β7/CD28 συνδιέγερση Aυτοάνοση μυοκαρδίτιδα, εξέλιξη προς ΔΜΚ Η Th1/Th2 ρύθμιση κυτταροκινών IFN-γ

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΟ ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ Ex vivo μελέτη Καλλιέργειες περιφερικών μονοπυρήνων Μέτρηση κυτταροκινών

ΘΕΩΡΗΤΙΚΟ ΜΟΝΤΕΛΟ ΔΜΚ ΚΑΛΗΣ ΕΚΒΑΣΗΣ ΔΜΚ πρόσφατης έναρξης Αποκατάσταση ΔΜΚ Ευθυμιάδης Α. Ιωάννης. Aνοσιακοί μηχανισμοί στη Διατατική Μυοκαρδιοπάθεια. Διδακτορική διατριβή (2009).

ΤΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΔΜΚ ΜΕ ΣΥΝΗΘΩΣ ΔΥΣΜΕΝΗ ΠΡΟΓΝΩΣΗ Στην πρόσφατης έναρξης νόσο η Th2 στροφή οδηγεί σε ίνωση στο μυοκάρδιο, σε remodeling της καρδιάς και σε βαριά καρδιακή ανεπάρκεια Στη χρόνια νόσο τα ευρήματα της ενισχυμένης συνδιέγερσης μαζί με την ενισχυμένη παρουσία του Τh1 άξονα η συνεχιζόμενη φλεγμονή στο μυοκάρδιο ολοένα «αντιγονοποιεί» τις δομές του και συντηρεί την αυτοανοσία ΔΜΚ πρόσφατης έναρξης (υποομάδα Δ 1 ) Χρόνια ΔΜΚ (υποομάδα Δ 2 ) Ευθυμιάδης Α. Ιωάννης. Aνοσιακοί μηχανισμοί στη Διατατική Μυοκαρδιοπάθεια. Διδακτορική διατριβή (2009).

Φάση Γ: Διατατική μυοκαρδιοπάθεια Η αναδιαμόρφωση προκαλείται από: Μειωμένη συσταλτικότητα Μυοκυτταρική απώλεια λόγω της νέκρωσης και της απόπτωσης Διαταραχή στο δίκτυο του συνδετικού ιστού Σπασμό στεφανιαίων μικροαγγείων

Θεραπεία

Φαίνεται ότι στη ΔΜΚ εκείνο που ιδιαίτερα «νοσεί» από ανοσοπαθοφυσιολογικής πλευράς είναι το «timing» (ο καίριος χρόνος εγκατάστασης) των ανοσολογικών μεταβολών που λειτουργεί ανεστραμμένα: αντί Τh1 απόκρισης και ισχυρής συνδιέγερσης στην πρόσφατη νόσο και Τh2 στη μετέπειτα περίοδο αποκατάστασης, παρατηρείται το αντίθετο Η ολοένα καλύτερη κατανόηση της ανοσιακής απόκρισης στην ΔΜΚ, οδηγεί σε ορθότερες ανοσολογικές θεραπευτικές προσπάθειες, και πιο στοχευμένες θεραπευτικές προσεγγίσεις, που βρίσκονται ήδη σε πειραματικό επίπεδο έρευνας και στέλνουν ένα ευοίωνο μήνυμα για την βελτίωση της πρόγνωσης αυτής της ιδιαίτερα σοβαρής νόσου του μυοκαρδίου

Ευχαριστώ