Νόσος Parkinson-Νέοι ορίζοντες Ξηροµερήσιου Γεωργία Νευρολόγος-Μέλος ερευνητικής οµάδας Νευρογενετικής

Αίτια της νόσου Parkinson Περιβαλλοντικοί παράγοντες Γενετικοί παράγοντες Γενετική βλάβη (παθογόνα γονίδια) Γενετική διαταραχή (τροποποιητικά ή προδιαθεσικά γονίδια) Περιβάλλον Γενετικοί Πολυµορφισµοί Μονογονιδιακή νόσος Πολυπαραγοντική νόσος

Μονογονιδιακές µορφές της νόσου του Parkinson Γενετικός τόπος Χρωµόσωµα Πρωτείνη Τρόπος κληρονοµικότητας PARK1 4q21.3 a-synuclein επικρατής PARK2 6q25.2-q27 Parkin υπολειπόµενος PARK3 2p13 άγνωστη επικρατής PARK4 4p15 άγνωστη επικρατής PARK5 4p14 UCHL1 επικρατής PARK6 1p35-p36 PINK1 υπολειπόµενος PARK7 1p36 DJ-1 υπολειπόµενος PARK8 12p11-q11.3 LRRK2-dardarin επικρατής PARK9 1p36 ATP13A2 υπολειπόµενος PARK10 1p32 άγνωστη επικρατής PARK11 2q36-37 GIGYF2 υπολειπόµενος PARK12 Xq21-q25 άγνωστη φυλοσύνδετος NR4A2 2q22-q23 NURR1 Άγνωστος PARK13 12p12 HTRA2 υπολειπόµενος PARK14 22q13.1 PLA2G6 υπολειπόµενος PARK15 22q12-q13 FBXO7 υπολειπόµενος PARK16 1q32 SNCAIP 5q23.1-q23.3 synphilin άγνωστος

Μελέτεςγενετικήςσυσχέτισηςµε Gibson & Muse, A Primer of Genome Science

1.Γονίδια που εµπλέκονται στον µεταβολισµό ντοπαµίνης 2.Genes involved in L-dopa L effect 3.Γονίδια που εµπλέκονται σε µηχανισµούς αποτοξίνωσης 4.Γονίδια που βρέθηκαν από µελέτες γενετικής σύνδεσης 5. Άλλα γονίδια Λιποπρωτείνες Νευροτρόφοι παράγοντες Μιτοχονδριακά γονίδια

HapMap project Σκοπός η εύρεση αλλαγών κατά µήκος του γονιδιώµατος HAP 1 HAP 2 HAP 3 A G T C G T G G C T G C A T G G A C G A G a few thousand base pairs information content of 10,000,000 SNPs into 200,000 1,000,000

HapMap project Χρησιµοποίηση tagging SNPs για να µειωθεί ο αριθµός των SNPs που εξετάζονται ενώ η πληροφορία που λαµβάνεται παραµένει η ίδια HAP 1 HAP 2 HAP 3 A G T C G T G G C T G C A T G G A C G A G a few thousand base pairs

Μελέτες γενετικής συσχέτισης µε διάφορα γονίδια (taggingfunctional SNPs)-LD/Haplotype analysis 1. NACP-REP1 2. LRRK2 3. BDNF 4. MAPT 5. FGF20 6. ΑΚΤ-1 7. Prion gene 8. UCHL-1

Hadjigeorgiou GM, et al. Association of alpha-synuclein Rep1 polymorphism and Parkinson's disease: Influence of Rep1 on age at onset. Mov Disord. 2005 Clarimon J, et al. Lack of evidence for a genetic association between FGF20 and Parkinson's disease in Finnish and Greek patients. BMC Neurol. 2005 Scholz SW, et al. The human prion gene M129V polymorphism is not associated with idiopathic Parkinson's disease in three distinct populations. Neurosci Lett. 2005 Cookson MR, et al. How genetics research in Parkinson's disease is enhancing understanding of the common idiopathic forms of the disease. Curr Opin Neurol. 2005 Xiromerisiou G, et al. Association study of BDNF polymorphisms in sporadic Parkinson s disease and patterns of linkage disequilibrium in diverse ethnic groups, Neuroscience letters 2007, Xiromerisiou G, et al. Screening for SNCA and LRRK2 mutations in Greek sporadic and autosomal dominant PD: identification of two novel LRRK2 variants (Eur J Neurology 2006, ) Xiromerisiou G, et al. Association of tau haplotype tagging polymorphisms with PD in diverse ethnic PD cohorts. Neurosc Lett) Xiromerisiou G, et al. Association between AKT1 gene and Parkinson's disease: a protective haplotype. Neuroscience letters 2008 Xiromerisiou G, et al. Lack of association of the UCHL-1 gene with Parkinson's disease in a greek cohort: A haplotype-tagging approach, Movement Disorders 2011

Genome wide association studies

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΜΟΝΑ Α:.. ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ:

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΜΟΝΑ Α:.. ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ:

GBA και νόσος Parkinson Η εύρεση της συσχέτισης µε τη νόσο Parkinson έγινε µέσα από κλινική παρατήρηση Σε πληθυσµούς Εβραίων > 25% των ασθενών µε Parkinson φέρουν ετερόζυγες µεταλλάξεις Οι ετερόζυγες µεταλλάξεις αυξάνουν τον κίνδυνο για τη νόσο κατά 4 φορές Το µόνο γονίδιο για τη νόσο για το οποίο γνωρίζουµε τον παθογενετικό µηχανισµό

ιεθνείς συνεργασίες Molecular Genetics Unit, Laboratory of Neurogenetics, National Institute on Aging, National Institutes of Health Department of Molecular Neurosciences, UCL,London Genetic Epidemiology Of Parkinson's Disease (GEO-PD) Consortium Ινστιτούτο υγείας παιδιού-τµήµα κυτταρικής λειτουργίας Ακαδηµία Αθηνών