Ο πολυµορφισµός -174 G>C του γονιδίου της ΙL-6. σχετίζεται µε µεσοπρόθεσµη αγγειογραφική εξέλιξη. των µη-ένοχων βλαβών σε ασθενείς µε γνωστή

Μέγεθος: px

Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "Ο πολυµορφισµός -174 G>C του γονιδίου της ΙL-6. σχετίζεται µε µεσοπρόθεσµη αγγειογραφική εξέλιξη. των µη-ένοχων βλαβών σε ασθενείς µε γνωστή"

Νέμεσις Γεωργίου
7 χρόνια πριν
Προβολές:

1 Ελληνική Καρδιολογική Εταιρεία 37o Πανελλήνιο Καρδιολογικό Συνέδριο 20-22/10/2016 Αθήνα Ο πολυµορφισµός -174 G>C του γονιδίου της ΙL-6 σχετίζεται µε µεσοπρόθεσµη αγγειογραφική εξέλιξη των µη-ένοχων βλαβών σε ασθενείς µε γνωστή στεφανιαία νόσο Α Πανεπιστηµιακή Καρδιολογική Κλινική, E.Κ.Π.Α., Ιπποκράτειο Νοσοκοµείο Αθηνών Ν. Ανουσάκης-Βλαχοχρήστου, Δ. Κλέττας, Κ. Μελίδης, Ζ. Αζιλαζιάν, Μ.Ασηµοµύτη, Α. Καρανάσος, Α. Σπανός, Ε. Τσιάµης, Κ. Τούτουζας, Π. Νιχογιαννόπουλος, Δ. Τούσουλης

2 Παράγοντες κινδύνου για ΣΝ

3 Ο ρόλος της χρόνιας φλεγµονής στην ΣΝ Η νόσος των στεφανιαίων αγγείων (ΣΝ) είναι µια χρόνια φλεγµονώδης διαδικασία Συνδυασµός τοπικής και συστηµατικής αντίδρασης Η φλεγµονή συνεπικουρεί την ρήξη της ευάλωτης αθηρωµατικής πλάκας

4 Παράγοντες κινδύνου για ΣΝ Γενετικοί Παράγοντες; Επιθετική πρωτογενής και δευτερογενής πρόληψη Άτοµο µε γενετική προδιάθεση Χ Μετάλλαξη γονιδίου Πρώιµη και πλήρης επεµβατική θεραπεία Έλλειψη γονιδίου Απλός πολυµορφισµός

5 Η Ιντερλευκίνη 6 (IL-6) Κυτοκίνη 26 kda Σηµαντική δράση στο δίκτυο ρύθµισης της φλεγµονής Δράσεις στην αιµοποίηση και τον µεταβολισµό Παράγεται από ενδοθηλιακά και λεία µυικά κύτταρα

6 2. G > A: Το γονίδιο της IL-6 Γονίδιο IL-6: Χρωµόσωµα 7p21 5 kbp, 4 εσόνια, 5 εξόνια Περιοχή 5 -: 1158 bp, περιοχή 3 : 237 bp 2 επιβεβαιωµένοι Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) στον προαγωγέα στην 5 -: 1. G > C: -174

ανάλογα µε αριθµό παραγόντων κινδύνου για ΣΝ!

7 Ο ρόλος της Ιντερλευκίνης 6 (IL-6)σε φλεγµονή και ΣΝ Φυσιολογικοί εθελοντές έχουν υψηλότερα επίπεδα IL-6 στο αίµα ανάλογα µε αριθµό παραγόντων κινδύνου για ΣΝ! Προοπτικά ο κίνδυνος για ΕΜ συσχετίζεται µε αυξηµένα επίπεδα IL-6 Ridker et al, Circulation, 2000

8 Ο πολυµορφισµός -174 G > C του γονιδίου της IL-6 Μελέτες γενετικής συσχέτισης του 174 G>C SNP µε καρδιαγγειακά συµβάτα: Φορείς αλληλίου C: 1.Αύξηση σχετικού κινδύνου για ΣΝ 2.Αύξηση σχετικού κινδύνου για ΕΜ Αντιφατικά αποτελέσµατα! Georges et al, 2001, Humphries et al, 2001, Jenny et al, 2002, Basso et al, 2002, Sie et al, 2006

9 Ο πολυµορφισµός -174 G > C του γονιδίου της IL-6 ΕΡΩΤΗΜΑ: Μήπως η επίδρασή του είναι µεγαλύτερη σε ασθενείς µε ήδη εγκατεστηµένη ΣΝ; Μήπως η επίδρασή του γίνεται σηµαντική σε βάθος χρόνου; Ασθενής Α : Γονοτυπος 1 Χρόνος Κλινικό συµβάν Κλινικό συµβάν 2 Ασθενής Β : Γονότυπος 2

10 Περιγραφή της µελέτης Αναδροµική µελέτη παρατήρησης σε ασθενείς µε γνωστή ΣΝ + προγηθείσα PCI Κριτήριο προοπτικής εισόδου ασθενών: στεφανιογραφικός επανέλεγχος για κάθε λόγο βάσει κλινικών ενδείξεων (π.χ. στηθάγχη) µετά από τουλάχιστον 12 µήνες Kριτήριο αποκλεισµού ασθενών: ΧΝΑ, ηπατική ανεπάρκεια, κακοήθεια, αυτοάνοσα νοσήµατα Συναίνεση για καθορισµό γονότυπου για τον πολυµορφισµό -174 G>C

11 Μεθοδολογία Χρήση qca για καθορισµό της ένοχης αθηρωµατικής πλάκας Μετά από σύγκριση 1 ης - 2 ης στεφανιογραφίας ορισµός της εξέλιξης ΣΝ ως την εµφάνιση νέας ένοχης πλάκας ή την αύξηση µιας προηγούµενης µη σηµαντικής στένωσης σε ένοχη αθηρωµατική πλάκα Λήψη περιφερικού αίµατος για καθορισµό γονότυπου µε χρήση RFLP Eκκινητές: forward: 5-AGGAAGAGTGGTTCTGCTTC-3, reverse: 5-CTTTGTTGGAGGGTGAGGGTG-3 - Κατάταξη κάθε ασθενή στην οµάδα «Μενδέλειας τυχαιοποίησής» του - Μέτρηση IL-6 Σύγκριση αθροιστικής πιθανότητας για εξέλιξη της ΣΝ µεταξύ οµοζυγωτίας και ετεροζυγωτίας (GG vs GC vs CC) και επικρατούς µοντέλου (GG vs CG+CC)

12 Διάγραµµα µελέτης 190 ασθενείς 157 : ανάλυση γονότυπου 33 αποκλείστικαν / δεν συναίνεσαν GG 30 GC 72 CC 55-40% GG GC CC Συχνότητα αλληλίου C: 58% Hardy-Weinberg equilibrium: χ 2 = , p< %- 44%- Συχνότητα αλληλίου C: 38-41% * Ευρωπαϊκός πληθυσµός λευκή φυλή 1. N. Jenny et al, ATVB, 2002, 2. F. Basso et al, ATVB, 2002, 3. M. Sie et al, ATVB, 2006

13 Βασικά χαρακτηριστικά των ασθενών Total (n=157) CC (n=55) GC (n=72) GG (n=30) p value GC+CC (n=127) p value Age (years) 66.6± ± ± ± ± Men (%) 127 (80.9 %) 45 (81.8%) 58 (80.6%) 24 (80.1%) (81.1%) BMI (kg/m 2 ) 28.2± ± ± ± ± Ejection Fraction (%) 49.7± ± ± ± ± Smoking (%) 47 (29.9%) 16 (29.1%) 22 (30.6%) 9 (30.1%) (29.9%) Diabetes (%) 47 (29.9%) 19 (34.5%) 20 (27.8%) 8 (26.7%) (30.7%) Hypertension (%) 115 (73.3%) 41 (74.5%) 53 (73.6%) 21 (70.0%) (74.1%) Family History (%) 61 (38.9%) 16 (29.1%) 33 (45.8%) 12 (40.1%) (38.6%) Dyslipidemia (%) 137 (87.3%) 47 (85.5%) 63 (87.5%) 27 (90.1%) (86.6%) Serum IL-6 (mg/dl) 4.3± ± ± ±1.08 < ±2.3 <0.001 IL-6= Interleukin-6, BMI=Body Mass Index, G=Guanine, C=Cytosine, p values from chi-square and Kruskal-Wallis test, among all categories, Fisher s exact test, Mann-Whitney U test Baseline characteristics of the study population

14 Επίπεδα IL-6 στον ορό ανάλογα µε γονότυπο Distribution of serum IL-6 levels of the population, among 3 genotypes and two alleles of rs IL-6 gene SNP. C=Cytosine, G=Guanine, K-W=Kruskal-Wallis test, M-W = Mann-Whitney U test

15 Εξέλιξη της ΣΝ ανάλογα µε γονότυπο Γονότυπος Αθρoιστική πιθανότητα εξέλιξης ΣΝ p value GG 13,3 % 0,005 GC 45,8 % CC 61,8 % Cumulative probability for CAD progression at 4 years among 3 IL-6 genotypes, log-rank test Median time-to-progression = 48 months, min=12, max=88

16 Εξέλιξη της ΣΝ ανάλογα µε γονότυπο Γονότυπος Αθρoιστική πιθανότητα εξέλιξης ΣΝ p value GG 13,3 % 0,005 GC + CC 52,8 % Cumulative probability for CAD progression at 4 years among IL-6 alleles (dominant model), log-rank test.

17 Πολυπαραγοντική ανάλυση εξέλιξης ΣΝ Multivariate analysis of CAD progression events at 4 years, Cox proportional hazard analysis.

18 Περιορισµοί µελέτης 1. Απουσία λεπτοµερούς µοριακού µηχανισµού 2. Μονοκεντρική µελέτη 3. Μικρό δείγµα 4. Mελέτη παρατήρησης χωρίς αγγειογραφική επαλήθευση σε 2ο δείγµα 5. Έλλειψη δεδοµένων όγκου πλάκας από IVUS Ανάγκη για µεγαλύτερη µελέτη που θα επιβεβαιώσει τα ευρήµατα στον πληθυσµό µε εξέλιξη των µη-ένοχων αθηρωµατικών πλακών

19 Συµπεράσµατα Οι ασθενείς µε εγκατεστηµένη ΣΝ PCI που φέρουν τον πολυµορφισµό -174 G>C στο γονίδιο της IL-6 παρουσιάζουν αυξηµένα επίπεδα IL-6 στο αίµα αυξηµένη πιθανότητα για αγγειογραφική εξέλιξη των µη-ένοχων αθηρωµατικών πλακών και νέα κλινικά συµβάµατα µεσοπρόθεσµα (λαµβανοµένης υπόψιν της επίδρασης άλλων κλασσικών παραγόντων) Απαιτούνται µεγαλύτερες µελέτες για επιβεβαίωση σε αυτόν τον πληθυσµό

20 Ελληνική Καρδιολογική Εταιρεία 37o Πανελλήνιο Καρδιολογικό Συνέδριο 20-22/10/2015 Αθήνα Α Πανεπιστηµιακή Καρδιολογική Κλινική, Ιπποκράτειο Νοσοκοµείο Αθηνών Ευχαριστώ!

Σχετικά έγγραφα

Η στεφανιαία νόσος : πρώτη αιτία θανάτου στις Δυτικές Κοινωνίες

Η στεφανιαία νόσος : πρώτη αιτία θανάτου στις Δυτικές Κοινωνίες Η επίδραση του πολυμορφισμού 3872 Α>G του γονιδίου της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης στους μηχανισμούς φλεγμονής και θρόμβωσης σε ασθενείς με σταθερή στεφανιαία νόσο Γ. Χατζής, Δ. Τούσουλης, Ν. Παπαγεωργίου,