Σχεδιασμός Μελέτης Φάσης 3, τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με placebo, μελέτη Ξεχωριστές μελέτες επαγωγής ύφεσης και συντήρησης Διενεργήθηκε σε 211 ιατρικά κέντρα σε 34 χώρες από το 2008-2012
Ασθενείς 18-80 ετών Eνεργή UC (Mayo Score 6-12 και subscore σιγμο 2) 15εκ. από τον πρωκτικό δακτύλιο Προηγηθείσα ανεπιτυχής θεραπεία με 1 ή περισσότερα [γλυκοκορτικοειδή, ανοσοκατασταλτικά (ΑΖΑ, 6ΜΡ), anti-tnf] Διακοπή τοπικής θεραπείας 2 εβδομάδες προ του screening Αποκλείστηκαν ασθενείς που είχαν λάβει: anti-tnf 60 ημέρες προ της εισαγωγής στη μελέτη κυκλοσπορίνη ή θαλιδομίδη 30 ημέρες προ της εισαγωγής στη μελέτη
Screening και baseline έλεγχος Κλινική και νευρολογική εκτίμηση Αιματολογικές εξετάσεις Έλεγχος κοπράνων για εντερικά παθογόνα Καλπροτεκτίνη κοπράνων Ακτινογραφία θώρακος Έλεγχος για φυματίωση με QuantiFERON-TB Οι επιλεγμένοι ασθενείς, αμέσως πριν την τυχαιοποίηση: υποβάλλονταν σε σιγμοειδοσκόπηση Mayo score απαντούσαν στο IBD-Questionnaire score (υψηλότερα scores υποδηλώνουν καλύτερη ποιότητα ζωής)
Διαδικασία τυχαιοποίησης Θεραπεία επαγωγής αναλογία 3:2, (iv) vedolizumab (300mg) ή placebo στις ημέρες 1 και 15 (κοόρτη 1) προκειμένου να πληρωθούν οι απαιτήσεις σχετικά με το μέγεθος του δείγματος της ομάδας συντήρησης, εισήχθησαν επιπλέον ασθενείς σε μια ανοικτή ομάδα (κοόρτη 2) έλαβαν την ίδια θεραπεία επαγωγής με αυτή που χορηγήθηκε στην τυφλή μελέτη Θεραπεία συντήρησης Ασθενείς και από τις 2 κοόρτες που εμφάνισαν κλινική ανταπόκριση στο vedolizumab την εβδομάδα 6, τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν, με αναλογία 1:1:1 vedolizumab κάθε 8 εβδομάδες vedolizumab κάθε 4 εβδομάδες placebo 52 εβδομάδες
Διαδικασία τυχαιοποίησης (2) Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε βάσει 3 παραγόντων κοόρτη παράλληλη χρήση ή μη-χρήση γλυκοκορτικοειδών παράλληλη χρήση ή μη-χρήση ανοσοκατασταλτικών ή προηγηθείσα χρήση ή μη-χρήση antitnf Οι ασθενείς που δεν εμφάνισαν ανταπόκριση στη θεραπεία επαγωγής κατά την W6, έλαβαν vedolizumab κάθε 4 εβδομάδες ως την W52 Φάρμακα για τα οποία επετράπη η παράλληλη χορήγηση: αμινοσαλικυλικά: συνεχίστηκαν σε σταθερές δόσεις κατά τη διάρκεια τόσο της επαγωγικής όσο και της θεραπείας συντήρησης γλυκοκορτικοειδή: οι δόσεις παρέμειναν χωρίς τροποποίηση ως την W6, και ακολούθησε tapering ανοσοκατασταλτικά: συνεχίστηκαν σε σταθερές δόσεις κατά τη διάρκεια τόσο της επαγωγικής όσο και της θεραπείας συντήρησης
Παρακολούθηση Οι ασθενείς παρακολουθούνταν στις εβδομάδες 2, 4, και 6 κατά τη διάρκεια της θεραπείας επαγωγής και μετέπειτα κάθε 4 εβδομάδες ως την W52 Σε κάθε επίσκεψη υπολογιζόταν ένα μερικό Mayo score (Mayo score μείον subscore σιγμοειδοσκόπησης, 0-9), καταγράφονταν οι ΑΕ Γενική αίματος και βιοχημικά κάθε 8 εβδομάδες Δείγμα αίματος για anti-vedolizumab αντισώματα κάθε 12 εβδομάδες Καλπροτεκτίνη κοπράνων στις εβδομάδες 6, 30, και 52 Σιγμοειδοσκόπηση στο baseline και στις εβδομάδες 6 και 52 Συγκεντρώσεις vedolizumab στις εβδομάδες 0, 2, 4, και 6 και σχεδόν κάθε 8 εβδομάδες μετέπειτα
Καταληκτικά σημεία έκβασης Kύριο καταληκτικό σημείο έκβασης της επαγωγικής θεραπείας κλινική ανταπόκριση την W6: μείωση Mayo score κατά τουλάχιστον 3 μονάδες μείωση τουλάχιστον 30% από το baseline score μείωση τουλάχιστον 1 βαθμού στο σκέλος της αιμορραγίας από το ορθό, ή απόλυτο score αιμορραγίας από το ορθό 0 ή 1 Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία έκβασης την W6: κλινική ύφεση, Mayo score 2 Όλα τα subscore 1 βλεννογονική επούλωση, ενδοσκοπικό subscore 0 ή 1
Μέτρα έκβασης Κύριο καταληκτικό σημείο έκβασης της θεραπείας συντήρησης κλινική ύφεση την W52 Mayo score 2 Όλα τα subscore 1 Δευτερεύοντα μέτρα έκβασης : διαρκής κλινική ανταπόκριση (ανταπόκριση τόσο σε W6 όσο και σε W52) διαρκής κλινική ύφεση (ύφεση τόσο σε W6 όσο και σε W52) βλεννογονική επούλωση την W52 ύφεση χωρίς τη λήψη γλυκοκορτικοειδών την W52 σε ασθενείς που ελάμβαναν γλυκοκορτικοειδή κατά το baseline
Αποτελέσματα ΤΥΧΑΙΟΠΟΙΗΣΗ ΚΑΙ BASELINE ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ Στο σκέλος της θεραπείας επαγωγής (κοόρτη 1): 225 ασθενείς vedolizumab 149 ασθενείς placebo Επιπλέον 521 ασθενείς (κοόρτη 2) έλαβαν open-label vedolizumab Τα baseline χαρακτηριστικά ήταν παρόμοια σε ομάδα placebo και σε ομάδα vedolizumab στην κοόρτη 1 Προηγηθείσα θεραπεία με antitnf είχε αποτύχει σε σχεδόν 40% των ασθενών
Αποτελέσματα ΤΥΧΑΙΟΠΟΙΗΣΗ ΚΑΙ BASELINE ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ Οι ασθενείς της όποιας κοόρτης που ανταποκρίθηκαν στο vedolizumab την W6 εντάχθηκαν στη δοκιμή για θεραπεία συντήρησης 122, 125, και 126 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν vedolizumab κάθε 8 εβδομάδες, vedolizumab κάθε 4 εβδομάδες, και placebo, αντίστοιχα δεν υπήρχαν κλινικά σημαντικές διαφορές στα baseline χαρακτηριστικά ή στο ιστορικό λήψης φαρμακευτικών σκευασμάτων μεταξύ των 3 ομάδων ή μεταξύ των ασθενών που εισήχθηκαν από την κοόρτη 1 ή από την κοόρτη 2
Αποτελέσματα (2) ΚΑΤΑΛΗΚΤΙΚΑ ΣΗΜΕΙΑ ΕΚΒΑΣΗΣ ΤΗΣ ΕΠΑΓΩΓΙΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ Πρωτεύον: κλινική ανταπόκριση την W6: 106 από τους 225 ασθενείς που έλαβαν vedolizumab (47,1%) 38 από τους 149 ασθενείς που έλαβαν placebo (25,5%) (Ρ<0,001) Δευτερεύον: Κλινική ύφεση 38 ασθενείς με vedolizumab (16,9%) 8 με placebo (5,4%) (P=0,001) Δευτερεύον: Βλεννογονική επούλωση 40,9% (92 /225 ασθενείς) με vedolizumab 24,8% (37/149) με placebo (P=0,001) Από τους 521 ασθενείς της κοόρτης 2 που έλαβαν open-label vedolizumab 231 εμφάνισαν κλινική ανταπόκριση (44,3%) 100 εμφάνισαν κλινική ύφεση (19,2%) 191 εμφάνισαν βλεννογονική επούλωση (36,7%)
Αποτελέσματα (3) ΜΕΤΡΑ ΕΚΒΑΣΗΣ ΤΗΣ ΔΟΚΙΜΗΣ ΤΟΥ ΣΚΕΛΟΥΣ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΣΥΝΤΗΡΗΣΗΣ Την W52, οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν να συνεχίσουν να λαμβάνουν vedolizumab ήταν πιθανότερο να εμφανίσουν κλινική ύφεση σε σχέση με αυτούς που τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν placebo 51/122 ασθενείς που ελάμβαναν vedolizumab κάθε 8 εβδομάδες (41,8%) 56/125 ασθενείς που ελάμβαναν vedolizumab κάθε 4 εβδομάδες (44,8%) vs. 20/126 ασθενείς που ελάμβαναν placebo (15,9%) Τα ποσοστά διαρκούς κλινικής ανταπόκρισης, διαρκούς κλινικής ύφεσης, βλεννογονικής επούλωσης, ύφεση χωρίς τη λήψη γλυκοκορτικοειδών, ήταν υψηλότερα μεταξύ ασθενών που έλαβαν τα σχήματα με vedolizumab σε σχέση με αυτά των ασθενών που έλαβαν placebo Η παράλληλη θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή ή ανοσοκατασταλτικά ή προηγηθείσα θεραπεία με anti-tnf δεν επηρέασε σημαντικά την αποτελεσματικότητα του vedolizumab Οι ασθενείς που έλαβαν vedolizumab μεγαλύτερη βελτίωση στο partial Mayo score, στο IBDQ score, στη συγκέντρωση καλπροτεκτίνης, και στη χρήση γλυκοκορτικοειδών, σε σχέση με το placebo
Δεν παρατηρήθηκαν ξεκάθαρες διαφορές μεταξύ των 2 θεραπευτικών σχημάτων με vedolizumab
Ασφάλεια Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων της μελέτης, σχετικά με τις συχνότερα αναφερθείσες ΑΕ Οι σοβαρές λοιμώξεις δεν ήταν συχνότερες με το vedolizumab σε σχέση με το placebo Δεν παρατηρήθηκαν περιστατικά προοδευτικής πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας (natalizumab) Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στα αιματολογικά και βιοχημικά προφίλ και στις ηπατικές δοκιμασίες Εν αντιθέσει με τα λοιπά anti-integrin θεραπευτικά σχήματα, η θεραπεία με vedolizumab δεν αύξησε τον συνολικό αριθμό λεμφοκυττάρων στο περιφερικό αίμα Ελάχιστες κλινικά σημαντικές αντιδράσεις κατά την έγχυση
Συζήτηση Vedolizumab αποτελεσματικό στην επαγωγή και συντήρηση ανταπόκρισης και ύφεσης σε ασθενείς με UC Όλα τα προκαθορισμένα κύρια και δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία έκβασης στις δοκιμές θεραπειών επαγωγής και συντήρησης ήταν ανώτερα σε ασθενείς που χορηγήθηκε vedolizumab σε σχέση με το placebo Σημαντικό το ότι η νόσος είχε υπάρξει ανθεκτική σε προηγούμενες θεραπείες 40% αποτυχία σε θεραπεία με antitnf Σημαντικό και το όφελος της θεραπείας με vedolizumab που σχετίζεται με την ελεύθερη γλυκοκορτικοειδών ύφεση Τα ποσοστά σοβαρών, ευκαιριακών, ή εντερικών λοιμώξεων με το vedolizumab δε διέφερε σημαντικά από τα ποσοστά του placebo
Συζήτηση (2) Σημαντικοί περιορισμοί της μελέτης: o o o Δε σχεδιάστηκε ώστε να διαπιστώσει το χρονικό σημείο της μέγιστης επίδρασης του vedolizumab ως θεραπείας επαγωγής μπορεί να παρατηρείτο μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα παρατείνοντας τη θεραπεία επαγωγής πέραν των 6 εβδομάδων Δε διαπιστώθηκε το ελάχιστα αποτελεσματικό δοσολογικό σχήμα, καθώς και τα 2 σχήματα κόρεσαν πλήρως την α4β7 ιντεγκρίνη στα λεμφοκύτταρα του περιφερικού αίματος και δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στην αποτελεσματικότητα Αυτές οι παρατηρήσεις υποδηλώνουν πως το vedolizumab χορηγούμενο κάθε 8 εβδομάδες μπορεί να αποτελεί αποδεκτό θεραπευτικό σχήμα έναρξης, με την πιθανότητα εντατικοποίησης της δόσης αν η ανταπόκριση είναι ανεπαρκής