ΧΑΠ: ΘΕΣΕΙΣ- ΑΝΤΙΘΕΣΕΙΣ

ΧΑΠ: ΘΕΣΕΙΣ- ΑΝΤΙΘΕΣΕΙΣ Λ. Σιχλετίδης Μ. Κάκουρα Κ. Κατσούλης Εταιρεία Μελέτης Πνευµονοπαθειών και Επαγγελµατικών Παθήσεων Θώρακος Θεσσαλονίκη 16.11.2009

ΕΠΙΠΟΛΑΣΜΟΣ ΤΗΣ ΧΑΠ ΣΤΗΝ ΕΛΛΑ Α Πανελλήνια σε 888 άτοµα >35 ετών, καπνιστές 8,4% Tzanakis N et al Chest 2004;125:892-900 Β. Ελλάδα σε 6.112 άτοµα>40 ετών 5,6% Sichletidis L et al Respiration 2005; 72:270-7

Ιδιαιτερότητες σχετικά µε τη διάγνωση της ΧΑΠ Η πρώτη αιτία της µη ικανοποιητικής διάγνωσης είναι το γεγονός ότι τα συµπτώµατα εµφανίζονται αργά Η δεύτερη αιτία είναι η ελλιπής εκπαίδευση των γιατρών της πρωτοβάθµιας φροντίδας

Έγκυρη διάγνωση

Έλεγχος της εγκυρότητας της διάγνωσης της ΧΑΠ 319 ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΙΑΓΝΩΣΗ ΧΑΠ ΣΠΙΡΟΜΕΤΡΗΣΗ (FEV 1 /FVC) ΠΡΙΝ ΚΑΙ ΜΕΤΑ ΒΡΟΓΧΟ ΙΑΣΤΟΛΗ ΜΕΤΑ ΒΡΟΓΧΟ ΙΑΣΤΟΛΗ FEV 1 /FVC < 70% 160 ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕΤΑ ΒΡΟΓΧΟ ΙΑΣΤΟΛΗ FEV 1 /FVC > 70% 159 ΑΣΘΕΝΕΙΣ Ρινίτιδα: Flow Sum < 500 ml/sec και συµπτώµατα 71 Άσθµα: Εωσινόφιλα > 5%, IgE > 100 IU, ΔFEV 1 > 15%, ιστορικό 13 Πνευµονική Ίνωση: Συµπτώµατα, πνευµονικοί όγκοι, διάχυση 6 Ουδέν: Μόνον συµπτώµατα, κατηγορία 0 κατά GOLD 69 Sichletidis et al Prim Care Respir J 2007; 16:82-8

ιάγνωση ΧΑΠ στην Πρωτοβάθµια Περίθαλψη Ερωτηµατολόγια ή σπιροµέτρηση; Συµµετείχαν 25 γιατροί ΠΦΥ Οι πρώτοι 50 ασθενείς κάθε ιατρείου > 40 ετών Συµπλήρωσαν ειδικό ερωτηµατολόγιο (IPAG) Έκαναν σπιροµέτρηση (σπιρόµετρο χειρός Pico-6) Αξιολογήθηκαν 1.078 άτοµα απότα1.250 462 άνδρες, 616 γυναίκες Μέσης ηλικία 65,2 έτη Καπνιστές 48,4% Παπαϊωάννου Μ και συν Ελλην Ιατρ 2009

Ερωτηµατολόγια ή σπιροµέτρηση; Αποτελέσµατα Μέθοδος διαλογής Ευαισθησία % Ειδικότητα % ιαγνώστηκε ΧΑΠ σε 111 άτοµα (10,3%) Ερωτηµατολόγιο IPAG Σπιρόµετρο Piko - 6 Ερωτηµατολόγιο και Piko 6 91 49 80 95 72 97 Σταδιοποίηση κατά Gold 1. Στάδιο Ι: 36% 2. Στάδιο ΙΙ: 48% 3. Στάδιο ΙΙΙ: 14% 4. Στάδιο IV: 2% Παπαϊωάννου Μ και συν Ελλην Ιατρ 2009 Ερωτηµατολόγιο IPAG Σπιρόµετρο Piko Vitalograph

ΘΕΣΗ «Οι γιατροί της πρωτοβάθµιας υγείας παίζουν καθοριστικό ρόλο στη διάγνωση της ΧΑΠ και πρέπει να ενθαρρύνονται στην εκµάθηση της τεχνικής της σπιροµέτρησης και να την ενσωµατώνουν ως διαγνωστική µέθοδο στην καθηµερινή τους πρακτική». Richard S. Irwin, MD Professor of Medicine, President of the American College of Chest Physicians

ΑΝΤΙΘΕΣΗ «Πρέπει να µετατοπίσουµε για λίγα χρόνια τη στόχευσή µας, από την προσπάθεια να πείσουµε τους γιατρούς της πρωτοβάθµιας υγείας να εφαρµόζουν τη σπιροµέτρηση στο ιατρείο τους, στην παροχή υψηλής ποιότητας αναπνευστικής φροντίδας στους ασθενείς µε άσθµα ή ΧΑΠ, µε την παραποµπή τους σε ειδικές πνευµονολογικές µονάδες» Paul L. Enright, MD Professor of Medicine, Member, Committee for the Consensus Statement of NLHEP about the office spirometry. Chest 2006; 129: 833-5

Έγκαιρη και αποτελεσµατική αντιµετώπιση

Γιατί να παρέµβουµε νωρίτερα; Ηθεραπείαµπορείνααποδειχτείότι αλλάζει τη φυσική ιστορία και την εξέλιξη της πάθησης

Ρυθµός έκπτωσης FEV 1 ανάλογα µε τοστάδιοκατάgold Μετά βρογχοδιαστολή FEV 1 Μελέτη UPLIFT GOLD Στάδιο Tiotropium (ml/yr) Control (ml/yr) Tio-Con p-value n Mean (SE) n Mean (SE) Mean (SE) II 1218 43 (2) 1158 49 (2) 6 (3) 0.02 III 1104 39 (2) 1031 38 (2) 0 (3) 0.87 IV 194 32 (50) 185 23 (5) -9 (7) 0.24

TORCH Study Στο στάδιο ΙΙ ο σχετικός κίνδυνος θανάτου σηµαντικά µειωµένος (0.67; 95% CI: 0.45, 0.98) Jenkins CR et al Respir Res 2009; 10: 59-68

Μη επεµβατικός µηχανικός αερισµός (ΜΕΜΑ) σε σταθεροποιηµένη ΧΑΠ ΚΑΤΑ ρ. Κατσούλης Κων/νος Αρχίατρος - Πνευµονολόγος

Casanova et al Chest 2000;118:1582-90

Lack of additional effect of adjunct of assisted ventilation to pulmonary rehabilitation in mild COPD patients L. Bianchi, K. Foglio, R. Porta, P. Baiardi, M. Vitacca, N. Ambrosino Training intensity (% Peak Work rate) 120 110 100 90 80 70 60 50 40 PAV SB 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Training session (days) Η υποβοηθούµενη αναπνοή δεν ήταν καλά ανεκτή από όλους τους ασθενείς και δεν προσέφερε τίποτα περισσότερο σε σύγκριση µε πρόγραµµα ασκήσεων µόνο. Respiratory Med, 2002; 96:359-367

Joint American College of Chest Physicians/American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (2007) Σύσταση Νο 22: Η προσθήκη ΜΕΜΑ σε πρόγραµµα αποκατάστασης σε επιλεγµένους ασθενείς µε σοβαρή ΧΑΠ δεν προσφέρει ιδιαίτερα στην ικανότητα για άσκηση Grade of Recommendation: 2B

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Χωρίς κλινικά ή στατιστικά σηµαντικά οφέλη στην επιβίωση, τις εισαγωγές στο νοσοκοµείο, την αναπνευστική λειτουργία ή τη δύναµη των αναπνευστικών µυών εν προσφέρει ιδιαίτερα οφέλη εάν προστεθεί σε πρόγραµµα αποκατάστασης Η έρευνα πρέπει να επικεντρωθεί στην κατάλληλη επιλογή ασθενών και στους µηχανισµούς µε τουςοποίους ο ΜΕΜΑ ίσως βοηθά

Νυχτερινός ΜΕΜΑ για τουλάχιστον 3 µήνες σε υπερκαπνικούς ασθενείς µε σταθεροποιηµένη ΧΑΠ δεν είχε σταθερά και στατιστικά σηµαντικά οφέλη στην αναπνευστική λειτουργία, στην ανταλλαγή των αερίων, στη δύναµη των αναπνευστικών µυών, στην αποδοτικότητα του ύπνου ή στην ικανότητα για άσκηση.

προς το παρόν µακροχρόνια εφαρµογή ΜΕΜΑ δεν µπορεί να συσταθεί ως θεραπεία ρουτίνας σε ασθενείς µε χρόνια αναπνευστική ανεπάρκεια λόγω ΧΑΠ NIPPV = noninvasive intermittent positive pressure ventilation updated November 2008 edition of the GOLD Report

Home NIV not recommended

Μη Επεµβατικός Μηχανικός Αερισµός σε σταθερή ΧΑΠ ΥΠΕΡ Μ. ΚΑΚΟΥΡΑ

Πιθανότητα συνέχισης nasal ΝΙPPV (N = 172) % Continuing NIPPV 100 80 60 40 20 0 βρογχιεκτασίες 0 1 2 3 4 5 Years πολιοµυελίτιδα φυµατίωση νευροµυικά κυφοσκολίωση ΧΑΠ* Simonds AK. et al. Thorax 1995; 50:604-9

πνεύµονες/αεραγωγοί θωρακικός κλωβός νευροµυικά 6,6/100.000 κατοίκους Lloyd-Owen SJ. et al. Eur Respir J 2005; 25:1025-1031

A Meta-analysis of Nocturnal Noninvasive Positive Pressure Ventilation in Patients With Stable COPD Peter J. Wijkstra, MD, PhD; Yves Lacasse, MD; Gordon H. Guyatt, MD, FCCP; Ciro Casanova, MD, PhD; Peter C. Gay, MD, FCCP; Jeffry Meecham Jones, MD; and Roger S. Goldstein, MD, FCCP Wijkstra PJ. et al. Chest 2003; 124:337-43

A Meta-analysis of Nocturnal Noninvasive Positive Pressure Ventilation in Patients With Stable COPD Peter J. Wijkstra, MD, PhD; Yves Lacasse, MD; Gordon H. Guyatt, MD, FCCP; Ciro Casanova, MD, PhD; Peter C. Gay, MD, FCCP; Jeffry Meecham Jones, MD; and Roger S. Goldstein, MD, FCCP IPAP (cmh 2 0) EPAP (cmh 2 0) Gay et al 10 2 Strumpf et al 15 2 Meecham Jones et al 18 2 Casanova et al 12 4 IPAP = inspiratory positive airway pressure EPAP = expiratory positive airway pressure Wijkstra PJ. et al. Chest 2003; 124:337-3

προς το παρόν Ο χρόνιος ΜΕΜΑ(ΘΠ) δεν µπορεί να συσταθεί ως θεραπεία ρουτίνας ασθενών µε χρόνια αναπνευστική ανεπάρκεια λόγω ΧΑΠ*.. NIPPV = noninvasive intermittent positive pressure ventilation Εάν η φυσιολογική παράµετροςστόχος (PaCO 2 ) παραµένει ανεπηρέαστη από τον ειδικό θεραπευτικό χειρισµό(xρόνιος MEMA) Εάν οτεχνητόςαερισµός δεν βελτιώνει τον κυψελιδικό αερισµό.. Πώς µπορούµε να περιµένουµε βελτίωση κάποιας έκβασης; * updated November 2008 edition of the GOLD Report

IPAP / EPAP Effect on PaCO 2 12/4 14/2 18/2 16/4 10/0 15/2 * 22/x 22/3 10/2 12/x 19/2 18/2 20/5 15/ x Kolodziej MA et al Eur Resp J 2007; 30:293-306

100 90 80 70 60 50 40 BGA (mmhg) mmhg PaCO 2 PaO 2 HIGH INTENSITY NPPV (PCV) αρχική IP:12-18 mbar (1 mbar =1,2 cm H 2 O) +O 2 ώστε SaΟ 2 >95% NPPV (asspcv) -mean IPAP 30 ±4 mbar -mean bf 23 ±2 /min I:E= 1:2 30 1 2 3 5 9 Days Zeit (Tage) Windisch W et al Respir Med 2002; 96:572-9

PaCO 2 PaCO 2 during spontaneous breathing [mmhg] 58 56 54 52 50 48 Windisch W et al Respir Physiol Neurobiol 2006; 150:251-60 P = 0.26 P < 0.001 NPPV Controls NPPV (asspcv) -mean IPAP 31 ±7 mbar -mean bf 21 ±2 /min 46 baseline 0 0,5 1 3 7 11 15 Time after cessation of nocturnal NPPV [hours]

Tidal volume 0,70 [L] Windisch W et al Respir Physiol Neurobiol 2006; 150:251-60 VT during spontaneous breathing 0,65 0,60 0,55 P < 0.05 P = 0.28 NPPV Controls NPPV (asspcv) -mean IPAP 31 ±7 mba -mean bf 21 ±2 /min 0,50 baseline 0 0,5 1 3 7 11 15 Time after cessation of nocturnal NPPV [hours]

NPPV (asspcv) -mean IPAP 28 ±6 mbar -mean bf 21 ±3 /min N = 34 2-year survival: 86% Windisch W. et al. Chest 2005; 128:657-62

SRI-Summary Scale (SRI-SS) 65 55 45 IPAP/EPAP (mbar) 20/3 19/4 25/1 Οι µεταβολές στο SRI-SS ανεξάρτητες της υποκείµενης νόσου MANOVA; F=0,62; P=0,65. T0 T1 T12 COPD RTD NMD P < 0.001 περιοριστικές θωρακικές P < 0.001 νευροµυικές P < 0.001 ΧΑΠ Windisch W. Eur Respir J 2008; 32:1328-36

suppl. O 2 (2.3 L/min) suppl. O 2 (2.3 L/min) + NPPV (29/4 mbar, 20/min) Dreher M et al Eur Respir J 2007; 29: 930-6

Six-minute walking test suppl. O 2 85 P < 0.001 80 75 110 100 suppl. O 2 + NPPV P < 0.001 PaO PaO 2 2 (mmhg) 70 65 60 55 PaO 2 (mmhg) 90 80 70 60 50 50 45 mean before after mean mean before after mean PaCO 2 (mmhg) BDS 50 P < 0.001 53 50 n.s. 51 6 P < 0.001 4 Walking distance (m) 209 P < 0.05 252 Dreher M. et al. Eur Respir J 2007; 29: 930-6

ERS Congress 2008 in Berlin A randomised trial of home non-invasive ventilation vs. sham ventilation in survivors of acute hypercapnic respiratory failure in COPD. Chu CM et al. Eur Respir J 2008; 32(Suppl.52):38s. 42 COPD patients were randomised to receive either NPPV or sham ventilation following acute NIV At days 120 patients were free of acute hypercapnic respiratory failure: 81% NPPV group 33% sham ventilation Nocturnal non-invasive positive pressure ventilation (NIPPV) in stable hypercapnic COPD patients a randomized controlled trial. Funk GC et al. Eur Respir J 2008; 32(Suppl.52):37s. 26 COPD patients received NIPPV over 6 months following mechanical ventilation on the ICU After 6 months patients were randomised to stop NIPPV or to continue NPPV Discontinuation of NIPPV caused clinical worsening (resumption of NPPV or ICU admission)

Η ερώτηση δεν είναι: Ενδείκνυται ο χρόνιος ΜΕΜΑ σε ασθενείς µε ΧΑΠ; Οι ερωτήσεις είναι: ποιά είναι η καλύτερη τεχνική ΜΕΜΑ σε ΧΑΠ και ποιές είναι οι καλύτερες ενδείξεις;

Εισπνεόµενα στεροειδή στη ΧΑΠ ΥΠΕΡ ρ. Κατσούλης Κων/νος Αρχίατρος - Πνευµονολόγος

Η FP (6µηνη χορήγηση) µειώνει σηµαντικά την εµφάνιση των συµπτωµάτων στους ασθενείς µε ΧΑΠ 80 Συνηθισµένη θεραπεία + FP 500 mcg bid (n=142) 60 Placebo (n=139) % 40 p=0.035 p<0.001 p=0.008 20 22.4% 18.1% 30.5% 29.7% 20.9% 23.6% 0 Ηµέρες ελεύθερες συµπτωµάτων Ηµέρες χωρίς βήχα Ηµέρες χωρίς πτύελα FP: fluticasone propionate Paggario et al. Lancet 1998

Η FP (6µηνη χορήγηση) βελτιώνει την ποιότητα ζωής των ασθενών µε ΧΑΠ σε σχέση µε το εικονικό φάρµακο Change from baseline CRDQ score 10 8 6 4 2 0 p<0.016 1.0 Baseline = 87.6 9.1 Baseline = 83.6 FP: fluticasone propionate; CRDQ: chronic respiratory disease questionnaire Placebo (n=206) FP 500 mcg bid (n=218) Edin et al., AJRCCM 2001

Η FP διατηρεί τον FEV 1 στους ασθενείς µε ΧΑΠ (ISOLDE study) 1.5 *p<0.001 Μετά βρογχοδιαστολής FEV 1 1.4 1.3 * * * * FP 500 mcg bid (n=376) Placebo bid (n=375) * 1.2 FP: fluticasone propionate -3 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Χρόνος (µήνες) Burge et al. BMJ 2000

Η δράση των ICS στη ΧΑΠ (πιθανότητα θανάτου ή επανεισαγωγής) 50 n=22225 (1992 1996) Πιθανότητα θανάτου ή επανεισαγωγής (%) 40 Χωρίς εισπνεόµενα στεροειδή 20% µείωση 30 p<0.001 20 Με εισπνεόµενα στεροειδή 10 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Χρόνος από την έξοδο (µήνες) Sin DD et al. AJRCCM 2001

Ηφλεγµονή στη ΧΑΠ είναι παρούσα από τα πρώτα στάδια της νόσου % Αεραγωγοί µε µετρήσιµα κύτταρα 120% GOLD 0 GOLD 1 GOLD 2 & 3 GOLD 4 100% 84% 100% 92% 80% 60% 67% 55% 54% 66% 73% 40% 20% 25% 33% 29% 32% 0% Ουδετερόφιλα πολυµορφοπύρηνα Μακροφάγα τύποι κυττάρων Ηωσινόφιλα Hogg et al. N Engl J Med 2004

Σχεδιασµός µελέτης Εισαγωγή SALM/FP 50/500µg bd Placebo bd Εβδ.: -4-1 0 4 8 12 13 Screen Randomisation = Βιοψία = Πτύελα Τέλος της διπλής- Τυφλής φάσης N Barnes et al. ATS 2005

Ο συνδυασµός SM/FP µείωσε τον πληθυσµό των συνολικών ουδετεροφίλων στα πτύελα 0.04 p = 0.03 Median sputum eosinophils (10 6 /ml) 0.03 0.02 0.01 0 Baseline Week 13 Baseline Week 13 Placebo (n = 59) SALM/FP (n = 51) Pavord et al. ERS 2005

Ο συνδυασµός SM/FP µείωσε στη βιοψία τον πληθυσµό των CD8+ T-λεµφοκυττάρων % αλλαγή 0 Placebo (n=69) SALM/FP (n=55) Median change from baseline (%) -10-20 -30-40 -50 p = 0.001 N Barnes et al. ATS 2005

Ο συνδυασµός SM/FP µείωσε στη βιοψία τον πληθυσµό των IFNγ mrna+ κυττάρων 50 p = 0.03 Median IFN γ (+) cells/mm 2 40 30 20 10 0 Baseline Week 12 Baseline Week 12 Placebo (n = 68) SALM/FP (n = 54) Zhu et al. ATS 2005

Ο συνδυασµός SM/FP µείωσε στη βιοψία τον πληθυσµό των TNFα mrna+ κυττάρων 40 p = 0.003 30 Median cells/mm 2 20 10 0 Baseline Week 12 Baseline Week 12 Placebo (n = 68) SALM/FP (n =54) Zhu et al. ATS 2005

Bελτίωση της Πνευµονικής Λειτουργίας (µετρηµένη µε PEF) Μεταβολή της PEF (L/min) 18 16,1 * # 16 FP 500µg bd SFC 50/500µg bd SAL 50µg bd 14 12 10 8 7,8 * 6 4 3,7 2 0 * p<0.001 vs placebo # p<0.001 vs SAL and FP Μελέτη Tristan Ασθενείς µε FEV 1 <50% του προβλεπόµενου Vestbo et al. Τhorax 2005

Βελτίωση της ποιότητας ζωής (σε 1 χρόνο) Placebo SAL 50µg bd Όλοι οι ασθενείς* Adjusted mean change in SGRQ total score 0-0,5-1 -1,5-2 -2,5-3 -3,5-4 -4,5-5 *p=0.008 vs placebo; p=0.039 vs FP SGRQ = St. George s Respiratory Questionnaire * FP 500µg bd SFC 50/500µg bd FEV 1 <50% predicted Adjusted mean change in SGRQ total score 0-0,5-1 -1,5-2 -2,5-3 -3,5-4 * -4,5-5 *p=0.002 vs placebo; p=0.014 vs FP Ασθενείς µε FEV 1 <50% του προβλεπόµενου Calverley et al. Lancet 2003

Μείωση των παροξύνσεων που απαιτούν κορτικοστεροειδή από το στόµα Placebo FP 500µg bd SAL 50µg bd SFC 50/500µg bd Όλοι οι ασθενείς* FEV 1 <50% predicted 1.0 0.8 Παροξ./ασθενή/έτος 39% 1.0 0.8 Παροξ./ασθενή/έτος 42% 0.6 0.4 * * * 0.6 0.4 0.2 0.2 0 *p 0.001 vs placebo p<0.002 vs placebo p=0.059 vs SAL 0 Μελέτη Tristan *Patients had an FEV 1 of 25-70% of predicted Calverley et al. Lancet 2003 Pauwels et al. Eur Respir J 2005

Πρωτογενής ανάλυση: Θνησιµότητα από όλα τα αίτια στα 3 χρόνια ( Μελέτη ΤORCH) Probability of death (%) 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 HR 0.825, p=0.052 Μείωση του κινδύνου κατά 17.5% 2.6% Απόλυτη µείωση Placebo 15.2% SFC 12.6% 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 Time to death (weeks) Calverley et al. NEJM 2007

Στη µελέτη TORCH, ο συνδυασµός SM/FP 50/500 µείωσε το ρυθµό έκπτωσης της πνευµονικής λειτουργίας συγκριτικά µε τη θεραπεία ελέγχου 1350 1300 FEV 1 (ml) 1250 1200 1150 1100 39 ml/yr 42 ml/yr 42 ml/yr 55 ml/yr 0 24 48 72 96 120 156 Time (weeks) SFC σηµαντική µείωση του ρυθµού µείωσης της αναπνευστικής λειτουργίας συγκριτικά µε το εικονικό φάρµακο (39mL/έτος vs 55mL/έτος, διαφορά 16mL/έτος p<0.001) Control SAL FP SFC Celli et al. Am J Respir Crit Care Med 2008

Ποιότητα ζωής στα 3 χρόνια ιορθωµένη διάµεση µεταβολή του συνολικού σκορ SGRQ 3 2 1 0 1 2 3 4 5 0 24 48 72 96 120 156 * Placebo SAL Οι ασθενείς που λάµβαναν SΜ/FC είχαν καλύτερη ποιότητα ζωής (συνολικό σκορ SGRQ) στο τέλος της µελέτης από την έναρξη *p = 0.057 vs placebo; p < 0.001 vs placebo; p < 0.001 vs placebo, SALM and FP; vertical bars are standard errors SGRQ = St George s Respiratory Questionnaire. FP SFC Χρόνος (βδοµάδες) Calverley et al. NEJM 2007

Szafranski και Calverley : σχεδιασµός µελέτης Περίοδος εισόδου Τυχαιοποίηση Θεραπεία ιακοπή θεραπείας (Szafranski) 812 OR Πρεδνιζολόνη 30 mg p.o. Φορµοτερόλη 2 x 4.5 µg (Calverley) 1022 Βουδεσονίδη/Φορµοτερόλη (Symbicort Turbuhaler ) 2 x 160/4.5 µg Βουδεσονίδη (Pulmicort Turbuhaler ) 2 x 200 µg Φορµοτερόλη (Oxez Turbuhaler ) 2 x 4.5 µg Εικονικό φάρµακο Τερβουταλίνη (Dracanyl Turbuhaler ) 0.5 mg ως ανακουφιστικό για όλους τους ασθενείς Μήνας: -0.5 0 1 2 3 6 9 12 Szafranski W, et al. Eur Respir J 2003;21:74 81 Calverley PM, et al. Eur Respir J 2003; 22: 912-919

Οσυνδυασµός φορµοτερόλης/βουδεσονίδης αυξάνει το χρόνο µέχρι την πρώτη παρόξυνση Symbicort 254 Budesonide 178 Formoterol 154 Placebo 96 0 100 200 300 Mέσος αριθµός ηµερών µέχρι την πρώτη παρόξυνση Calverley PM, et al. Eur Respir J 2003;22:912 919

Ο συνδυασµός φορµοτερόλης/βουδεσονίδης µειώνει τον αριθµό των παροξύνσεων που απαιτούν ιατρική παρέµβαση Μέσος αριθµός παροξύνσεων/ ασθενή/έτος 2.0 1.8 1.6 1.4 * 1.4 1.6 1.8 1.9 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Symbicort Budesonide Formoterol Placebo *p<0.05 vs. placebo; p=0.043 Symbicort vs. formoterol Szafranski W, et al. Eur Respir J 2003;21:74 81

Ο συνδυασµός φορµοτερόλης/βουδεσονίδης βελτιώνει και διατηρεί την αναπνευστική λειτουργία (FEV 1 ) 104 102 100 98 Symbicort Formoterol Budesonide Placebo 96 94 92 90 88 86 84 82 Calverley PM, et al. ERJ 2003 80-0.5 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Time from randomisation (months) p<0.001 Symbicort vs. placebo and budesonide; p=0.002 Symbicort vs. formoterol; p<0.001 formoterol vs. placebo

Ο συνδυασµός φορµοτερόλης/βουδεσονίδης αυξάνει τον αριθµό των νυχτών χωρίς αφυπνίσεις 18 16 14 12 10 *** 9.2% 8 6 4 3.7% 3.7% 2 0 Symbicort Bουδεσονίδη Φορµοτερόλη ***p<0.001 vs. placebo; p=0.033 Symbicort vs. budesonide; p=0.034 Symbicort vs. formoterol; Calverley PM, et al. Eur Respir J 2003;22:912 919

Ο συνδυασµός φορµοτερόλης/βουδεσονίδης µειώνει την χρήση β 2 - διεγερτών ως ανακουφιστική αγωγή Mean difference from run-in in No. of reliever inhalations/24 h vs.. placebo 0 Symbicort Budesonide Formoterol 0.0-0.5-0.4 ** -1-0.8 *** -1.5 ***p<0.001 vs.. placebo; **p<0.01 vs.. placebo; p<0.001 Symbicort vs.. budesonide; p=0.032 Symbicort vs.. formoterol Calverley PM, et al. Eur Respir J 2003;22:912 919

Αποτελεσµατικότητα των στεροειδών στη ΧΑΠ Μελέτες Αριθµός ιάρκεια Θεραπεία/Ηµέρα Αποτέλεσµα Lung Health II, 2000 1116 40 µήνες TAA 1200 mcg συµπτώµατα, παροξυσµοί EUROSCOP, 1999 1277 36 µήνες BUD 800 mcg FEV 1, παροξυσµοί ISOLDE, 2000 751 36 µήνες FP 100 mcg FEV 1, QoL, παροξυσµοί Derenne et al., 1995 194 24 µήνες BDP 1500 mcg FEV 1 Renkema et al., 1996 58 24 µήνες BUD 1600 mcg συµπτώµατα TRISTAN, 2003 735* 12 µήνες FP 100 mcg FEV 1, παροξυσµοί, Calverley et al., 2003 513* 12 µήνες BUD 400 mcg παρ. που απαιτούσαν από στόµα στερ. νυχτερινές αφυπνίσεις QoL Szafranski et al., 2003 403* 12 µήνες BUD 200 mcg FEV 1, AM PEF, παρ. που απαιτούσαν από στόµα στεροειδές Hanania et al., 2003 368* 24 εβδοµ. FP 250 mcg FEV 1, AM PEF, δύσπνοια Mahler et al., 2002 349* 24 εβδ. FP 500 mcg FEV 1, δύσπνοια Ayres et al., 2003 281 24 εβδ FP 1000 mcg FEV 1, παροξυσµοί, Paggiaro et al., 1998 281 24 εβδ. FP 1000 mcg FEV 1, παροξ. συµπτώµατα Copenhagen City, 1996 290 36 µήνες BUD 800 mcg No FEV 1, συµπτώµατα, παροξ. Bourbeau et al., 1998 79 28 εβδ. BUD 1600 mcg No FEV 1, συµπτώµατα, QoL *Trials included multiple arms, FP or BUD arms plus placebo arms only are included FP: fluticasone propionate; BUD: budesonide; BDP: beclomethosone dipropionate; FEV 1 : forced expiratory volume in 1 second; AM PEF: morning peak flow; exac: exacerbations; QoL: quality of life; TAA: Triamcinolone acetonide

Συνέπειες από την απόσυρση των ICS από τη θεραπεία Βραχυπρόθεσµες συνέπειες 1 (µετά από 6 εβδοµάδες) Σηµαντική πτώση του FEV 1 Μείωση στην κλίµακα Borg (αύξηση της δύσπνοιας µετά από άσκηση) Μακροπρόθεσµες συνέπειες (µετά από 6-12 µήνες) Πτώση του FEV 2 1 Αύξηση των συµπτωµάτων(συµπεριλαµβανοµένης της δύσπνοιας) 2 Άµεση αύξηση της βαρύτητας των παροξυσµών 3 Άµεση αύξηση του αριθµού των παροξυσµών 3 Σηµαντική µείωση της καθηµερινής δραστηριότητας 3 1. O Brien et al. AJRCCM 2001 2. Wouters EFM et al. AJRCCM 2004 3. van der Valk et al.ajrccm 2002

ΧΑΠ - Σταδιοποίηση Ι ΙΙ ΙΙΙ IV Ήπια Μέτρια Σοβαρή Πολύ σοβαρή FEV 1 /FVC<70% FEV 1 /FVC<70% FEV 1 /FVC<70% FEV 1 /FVC<70% FEV 1 80% FEV 1 50-80% FEV 1 30-50% FEV 1 <30% ή ± συµπτώµατα ± συµπτώµατα ± συµπτώµατα FEV 1 <50% ιακοπή καπνίσµατος - Αντιγριπικός εµβολιασµός + ΧΑΑ (ή ΧΠΚ) Βρογχοδιασταλτικά βραχείας δράσης κατ' επίκληση Βρογχοδιασταλτικά µακράς δράσης Αποκατάσταση (Rehabilitation) LTOT: µακροχρόνια οξυγονοθεραπεία Εισπνεόµενα κορτικοστεροειδή (σε συχνές παροξύνσεις) LTOT GOLD 2008 Χειρουργικές επεµβάσεις

Εισπνεόµενα στεροειδή στη ΧΑΠ ΚΑΤΑ Μαριάννα Β. Κάκουρα

PRO AND CON EDITORIALS Inhaled corticosteroids in COPD: the case against S. Suissa and P. J. Barnes Eur Respir J 2009; 34:13-16 Inhaled Corticosteroids in Chronic Obstructive Pulmonary Disease Samy Suissa, Ryan McGhan, Dennis Niewoehner and Barry Make The Proceedings of the American Thoracic Society 2007; 4:535-42

Therapy at Each Stage of COPD I: Mild II: Moderate III: Severe IV: Very Severe FEV 1 /FVC < 70% FEV 1 /FVC < 70% FEV 1 > 80% predicted FEV 1 /FVC < 70% 50% < FEV 1 < 80% predicted FEV 1 /FVC < 70% 30% < FEV 1 < 50% predicted FEV 1 < 30% predicted or FEV 1 < 50% predicted plus chronic respiratory failure Active reduction of risk factor(s); influenza vaccination Add short-acting bronchodilator (when needed) Add regular treatment with one or more long-acting bronchodilators (when needed); Add rehabilitation Add inhaled glucocorticosteroids if repeated exacerbations Add long term oxygen if chronic respiratory failure. Consider surgical treatments

Ποσοστό (%) ασθενών µε ΧΑΠ που χρησιµοποιούν οποιοδήποτε ICS µόνο ή σε συνδυασµό µε LABA Σύµφωνα µε τηgold < 20%!!! ( 2000-2007) Μέχρι 70% σε Ευρώπη και ΗΠΑ (20 εκατοµµύρια) 50% νεοδιαγνωσθέντων (+ LABA) ΤORCH 48% INSPIRE 58% UPLIFT 61%

4 RCTs στο τέλος του 1990- µόνο ICS Καµιά βελτίωση στο ρυθµό έκπτωσηςτηςπνευµονικής λειτουργίας στη συχνότητα παροξύνσεων 2 RCTs τo 2000 (ISOLDE, LHS) - µόνο ICS καµιά βελτίωση στο ρυθµό έκπτωσηςτηςπνευµονικής λειτουργίας ελάττωση χρήσης υπηρεσιών υγείας, συχνότητας παροξύνσεων Μετά το 2002: RCTs µόνο µε ICS+LABA Σηµαντική επίδραση στην πνευµονική λειτουργία Ελάττωση συχνότητας παροξυσµών ICS µόνα : αµφιλεγόµενη δράση!!! Μετα-ανάλυση αρχικών RCTs (Alsaeedi A, Sin DD et al. Am J Med 2002) συνολική ελάττωση 30% συχνότητας παροξυσµών pooled analysis 7 µελετών (Sin DD et al. Τhorax 2005) συνολική ελάττωση 27% θνησιµότητας από κάθε αιτία (ICS vs placebo) Μελέτες παρατήρησης (ICS µόνα ή σε συνδυασµό µε LABA) συνολική ελάττωση 30-40 % θνησιµότητας από κάθε αιτία

..οι κλινικοί γιατροί δηλαδή έµαθαν ότι υπήρχε µια νέα κατηγορία φαρµάκων, που : σύµφωνα µε RTCs και µετα-αναλύσεις, εµφάνιζαν µικρή µόνο δράση στην πνευµονική λειτουργία, αλλά οδηγούσαν σε λιγότερες παροξύνσεις (ιδιαίτερα σε συνδυασµό µε LABAs) σύµφωνα µε µελέτες παρατήρησης αυτό µπορεί να µεταφραστεί σε θνησιµότητα Οι θέσεις οµοφωνίας χρησιµοποίησαν αυτές τις µελέτες για να συστήσουν την τακτική χρήση των ICS σε προχωρηµένη νόσο..

Μειονεκτήµατα/ αδυναµίες των κλινικών µελετών Ηεπίδρασήτουςστον1οπαροξυσµό ήτανσηµαντικά αποτελεσµατική µόνο σε όσους ήδη τα ελάµβανανπριντηντυχαιοποίησηκαι αναγκάστηκαν να τα διακόψουν (hazard ratio 0.7) και καµιά σε όσους δεν τα ελάµβαναν ήδη (hazard ratio 1.1). Απλώς φάνηκε το αποτέλεσµατηςαπότοµης διακοπής της χρήσης υψηλών δόσεων ICS, που πιθανόν οδηγεί σε παρενέργειες, όπως επινεφριδική ανεπάρκεια και άλλες 1. Ξαφνική διακοπή rebound των δράσεις; ήδη Suissa λαµβανόµενων S Et Al. Eur Respir J 2008; 31:927-33 ICS στη φάση της τυχαιοποίησης 2. Παραβίαση της αρχής intention-to-treat Μη πλήρης παρακολούθηση των ασθενών (Ερευνήθηκαν µόνο µέχρι τη διακοπή του φαρµάκου, όχι της µελέτης) TORCH: αύξηση θνητότητας µε φλουτικαζόνη6% (NS) OPTIMAL: όχι οφέλη στις παροξύνσεις 3. ΣΥΝ ΥΑΣΜΟΣ φαρµάκων, που αντανακλά τη συνεισφορά και των δύο TORCH: η µείωση στη θνησιµότητα (17%) οφείλονταν πλήρως στη σαλµετερόλη 4. ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΑ ΣΦΑΛΜΑΤΑ Λάθος τεχνικές Immortal time bias κατάλληλη ανάλυση εξάλειψε κάθε φαινοµενική προστατευτική δράση τους

Ασφάλεια ICS δυσφωνία( µέχρι 50 %), στοµατοφαρυγγική καντιντίαση (µέχρι 20 %), βήχας και ερεθισµός ±ΓΟΠΝ (MDIs) δερµατικές εκχυµώσεις Aύξηση συχνότητας, κίνδυνος ανάλογος δόσης- διάρκειας γλαύκωµα οστεοπορωτικά κατάγµατα ; καταρράκτης.. TORCH: αυξηµένος κίνδυνος πνευµονίας Ernst P et al Am J Respir Crit Care Med 2007;176: 162-6

Γιατί δεν «δουλεύουν» τα ICS στη ΧΑΠ; Μειωµένη έκφραση και δραστηριότητα του κρίσιµου ενζύµου histone deacytylase-2 ( HDAC-2) στον πυρήνα, που είναι απαραίτητο στα κορτικοστεροειδή ώστε να «κλειδώσουν» τα ενεργοποιηµένα γονίδια της φλεγµονής Συνέπεια του οξειδωτικού stress H XAΠ είναι νόσος ετερογενής (υποπληθυσµοί - συνύπαρξη άσθµατος;)

ICS στο άσθµα..µη ορθόδοξη αύξηση χρήσης, που προωθείται επιθετικά από σειρά επιστηµονικών ανακριβειών ICS σε ΧΑΠ ;;;;;; Μικρό ή κανένα όφελος κόστος οικονοµικό κόστος επιπλοκών