Ανίχνευση ευάλωτης αθηρωματικής πλάκας με ραδιοφάρμακα εκπομπής ποζιτρονίων PET-tracers. Detection of vulnerable atheromatous plaque with positron emitting radionuclides PET-tracers. Γεώργιος Ζ. Παπαδάκης, MD, MPH, PhD
Πρώτη αιτία θανάτου παγκοσμίως 25% θανάτων λαμβάνει χώρα σε ασυμπτωματικούς ασθενείς 68% των οξέων στεφανιαίων συνδρόμων επισυμβαίνει σε ασθενείς με αγγειογραφικά σιωπηρές στενώσεις (<50%); Ασταθείς ευάλωτες στη ρήξη πλάκες Μόνο το 14% των οξέων στεφανιαίων συνδρόμων προκαλούνται από σκληρής σύστασης-σταθερές αθηρωματικές πλάκες που προκαλούν στενώσεις >70% Στεφανιαία Νόσος Πρώιμη ανίχνευση της ευάλωτης για ρήξη αθηρωματικής πλάκας Έγκαιρη διάγνωση ασθενών ευάλωτων στην εμφάνιση οξέων στεφανιαίων συνδρόμων
Παθοφυσιολογικά χαρακτηριστικά της ευάλωτης πλάκας
Φαινόμενο εξαΰλωσης Αρχές Ποζιτρονικής Τομογραφίας (PET Physics)
Μεταβολική δραστηριότητα
18 F-φθόριο δεσόξυ γλυκόζη ( 18 F-FDG) Μόριο 18 F-Fluorodeoxyglucose (FDG) Το πιο ευρέως χρησιμοποιούμενο PET ραδιοφάρμακο στην Ογκολογία Υψηλή Ευασθησία Μη ειδικό Φλεγμονώδη κύτταρα (ενεργοποιημένα μακροφάγα και οι ινοβλάστες), χρησιμο ποιούν τη γλυκόζη ως υπόστρωμα για την παραγωγή ενέργειας Μόριο 18 F-Fluorodeoxyglucose(FDG)
18 F-FDG & Αθηρωματική πλάκα Η πρώτη αναφορά της πρόσληψης 18 F-FDG από αθηρωματικές πλάκες και η συσχέτιση τους με την ενδοπλακική δραστηριότητα των μακρογάγων περιγράφηκε το 2001 σε 132 ογκολογικούς ασθενείς (εύρος ηλικίας 20-80 έτη). Στις καρωτίδες αυξημένη πρόσληψη 18 F-FDG αποδείχθηκε ότι σχετίζεται με υψηλού κινδύνου ανατομικά απεικονιστικά χαρακτηριστικά στην αξονική αγγειογραφία (CTA) όπως ασθενής εξασθένιση και ενεργή αναδιαμόρφωση των αθηρωτικών βλαβών. Το PET/CT με 18 F-FDG επιτρέπει την εκτίμηση της πρόσληψης του ρ/φ από τις αθηρωματικές πλάκες σε αρτηρίες μετρίου και μεγάλου μεγέθους. Rogers SI, et. al, JACC 2012
18 F-FDG & Αθηρωματική πλάκα Η αξιολόγηση όμως της πρόσληψης στα τοιχώματα των στεφανιαίων αγγείων αποτελεί διαγνωστική πρόκληση, λόγω της φυσιολογικής πρόσληψης από το παρακείμενο μυοκάρδιο, παρά την προετοιμασία με διαίτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και χαμηλής σε υδατάνθρακες. Τα επίπεδα πρόσληψης της 18 F-FDG από μια αθηρωτική βλάβη, εξαρτώνται από τη σχετική συγκέντρωση των προ-φλεγμονωδών Μ1 μακροφάγων που κατά κύριο λόγο ενοχοποιούνται για την αποσταθεροποίηση της πλάκας. Αντιθέτως, τα Μ2 μακροφάγα εκτιμάται ότι εμπλέκονται στη διαδικασία επιδιόρθωσης της βλάβης και προτιμούν τη δεοξυμαννόζη ως μεταβολικό υπόστρωμα. Rogers SI, et. al, JACC 2012
18 F-FDG & Αθηρωματική πλάκα Rogers SI, et. al, JACC 2012
Εναπόθεση Ασβεστίου
Φλεγμονή & Ασβεστοποίηση Joshi NV. et al., Curr Cardiol Rep. 2014
Φθωριούχο Νάτριο ( 18 F-NaF) Εγκεκριμένο από FDA (1972) Κύκλοτρο Μετασχηματίζεται σε 18 Ο μέσω εκπομπής ποζιτρονίων Ακτινοβολία γ ενέργειας 511 kev μέγιστης ενέργειας 633 kev (96.73%) και ηλεκτρονικής σύλληψης (3.27%). Παρόμοιος Μηαχανισμός Πρόσληψης με 99m Tcmethylenediphosphonate (MDP) Αμελητέα επίπεδα σύνδεσης με πρωτείνες του ορού Ταχεία κάθαρση Ρ/Φ εκλογής για λειτουργική απεικόνιση νοσημάτων των οστών ΥΠΟΒΑΘΡΟ Υδρξυαπατίτης βασικό συστατικό των αγγειακών ασβεστώσεων Εκλεκτική πρόσληψη του 18 F-NaF στις πρώιμου σταδίου μικρο-ασβεστώσεις
Φθωριούχο Νάτριο ( 18 F-NaF) 119 εθελοντές (>50 ετών, 68% άνδρες) που συλλέχθηκαν από τα εξωτερικά καρδιολογικά ιατρεία. Υπεβλήθησαν σε PET/CT μελέτες με 18 F-NaF & 18 F-FDG (<1 μήνα), και προσδιορισμό του Calcium score. Ασθενείς με calcium score=0 χρησίμευσαν ως μάρτυρες. Υψηλή επαναληψιμότητα μεταξύ διαφορετικών παρατηρητών στους προσδιορισμούς της πρόσληψης του 18 F-NaF (intra-class coefficient 0.99). Υψηλότερη πρόσληψη του 18 F-NaF σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο (n=106) εν σύγκριση με τους φυσιολογικούς μάρτυρες 1.64 ± 0.49 vs. 1.23 ± 0.24; (p=0.003) Dweck MR et. al, JACC 2012
Φθωριούχο Νάτριο ( 18 F-NaF) Συσχέτιση με το calcium score (r=0.652, p<0.001). Ασθενείς με αυξημένη πρόσληψη 18 F-NaF (n=40) είχαν υψηλότερα ποσοστά προηγούμενων καρδιαγγειακών συμβάντων (p=0.016), στηθάγχης (p=0.023) και υψηλότερο Framingham risk score (p=0.011). Αντιθέτως, η πρόσληψη του 18 F-FDG στα στεφανιαία δεν μπορούσε να αξιολογηθεί λόγω της φυσιολογικής πρόσληψη του ρ/φ από το μυοκάρδιο. Η πρόσληψη του 18 F-FDG δεν ήταν υψηλότερη σε σχέση με τους φυσιολογικούς μάρτυρες. Dweck MR et. al, JACC 2012
Φθωριούχο Νάτριο ( 18 F-NaF) Ca Score=0 Ca Score>0 Ca Score>0 Dweck MR et. al, JACC 2012
18 F-φθόριο δεσόξυ γλυκόζης ( 18 F-FDG) Dweck MR et. al, JACC 2012
18 F-NaF vs 18 F-FDG σε ασθενείς με έμφραγμα του μυοκαρδίου Προοπτική μελέτη 40 ασθενείς με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου με ή χωρίς ανάσπαση του ST, 40 ασθενείς με σταθερή στηθάγχη, και 12 ασθενείς που υπεβλήθησαν σε καρωτιδική ενδαρτηρεκτομή λόγω συμπωματικής αποφρακτικής νόσου στις καρωτίδες PET/CT μελέτες με 18 F-NaF & 18 F-FDG και επεμβατική στεφανιογραφία. Ηλικία ασθενών >50 για να μειωθούν κίνδυνοι σχετιζόμενοι με την έκθεση στην ακτινοβολία. Η πρόσληψη του 18 F-NaF συσχετίστηκε με την ιστολογική εξέταση χειρουργικών παρασκευασμάτων από τους ασθενείς που υπεβλήθησαν σε καρωτιδική ενδαρτηρεκτομή και με τα ευρήματα ενδαγγειακών υπερήχων σε ασθενείς με σταθερή στηθάγχη. Joshi NV et al., Lancet 2014
18 F-NaF vs 18 F-FDG σε ασθενείς με έμφραγμα του μυοκαρδίου Σε 37 από τους 40 ασθενείς με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου η υψηλότερη πρόσληψη του 18 F-NaF παρατηρήθηκε Εντοπίστηκε στην ένοχη πλάκα. η ένοχη πλάκα σε ασθενείς με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου Αντιθέτως το 18 F-FDG δεν ήταν σε θέση να διακρίνει την ένοχη πλάκα και συχνά η αξιολόγηση των τοιχωμάτων των στεφανιαίων αγγείων εμποδιζόταν από την φυσιολογικής πρόσληψη του ρ/φ από το παρακείμενο μυοκάρδιο. Εντοπίστηκε η ευάλωτη πλάκα σε ασθενείς με σταθερή στηθάγχη Όλες οι ραγείσες καρωτιδικές πλάκες παρουσίασαν υψηλή πρόσληψη 18 F-NaF και η ιστολογική εξέταση ανέδειξε Η στοιχεία ιστολογική ενεργού ασβέστωσης, εξέταση των διήθησης χειρουργικών από μακροφάγα, παρασκευασμάτων απόπτωσης και νέκρωσης. από τις καρωτίδες έδειξε ότι η περιοχή μεγίστης πρόσληψης Στους ασθενείς με σταθερή στηθάγχη οι πλάκες που παρουσίαζαν εστιακή πρόσληψη του 18 F-NaF παρουσίαζαν ραδιοϊσοτόπου υψηλού κίνδυνου χαρακτηριστικά αντιστοιχούσε στον στο ενδαρτηριακό σημείο υπέρηχο: ρήξεως μικροασβεστώσεις, της πλάκας. νεκρωτικό πυρήνα και θετική αναδιαμόρφωση. Joshi NV et al., Lancet 2014
18 F-NaF vs 18 F-FDG σε ασθενείς με έμφραγμα του μυοκαρδίου 18 F-NaF 18 F-FDG Joshi NV et al., Lancet 2014
18 F-NaF vs 18 F-FDG 18 F-NaF PET/CT 18 F-FDG PET/CT Joshi NV et al., Lancet 2014
18 F-NaF vs 18 F-FDG 18 F-NaF PET/CT 18 F-FDG PET/CT Lancet 2014
18 F-NaF vs 18 F-FDG 18 F-NaF PET/CT Joshi NV et al., Lancet 2014
18 F-NaF & Ρήξη της καρωτιδικής πλάκας 18 F-NaF PET/CT Χειρουργικό Παρασκεύασμα alkaline phosphatase Movat s pentachrome Joshi NV et al., Lancet 2014
18 F-NaF & ραγείσα πλάκα στο αριστερό στέλεχος και εγγύς πρόσθιο κατιόντα Krishman S., et al., JNM 2017
Έκφραση υποδοχέων σωματοστατίνης
SOMATOSTATIN Κυκλοπεπτιδική ορμόνη που εντοπίζεται στους νευρώνες και στα ενδοκρινή κύτταρα. Ρύθμιση της νευροδιαβίβασης. Αναστολή της έκκρισης GH, TSH, ορμονών του γαστρεντερικού σωλήνα, παγκρεατικών ενζύμων και νευροπεπτιδίων. Υποδοχείς σωματοστατίνης (SSTR1, 2A/2B, 3, 4,5) ανήκουν στην υπερ-οικογένεια των συζευγμένων με μια G-πρωτεΐνη υποδοχέων.
Octreotide Receptor-based imaging with 68 Ga-labeled peptides Diethylene-triaminepentaacetic acid (DTPA) DOTA (1,4,7,10- tetraazacyclododecane-n, N,N,N -tetraacetic acid) 111 In-DTPA-Octreotide 68 Gallium Positron yield 89% Half-life 68 min. Generator-produced Parent Radionuclide 68 Ge half-life 270 days. DOTA-D-Phe1-Tyr3-octreotide (DOTATOC) DOTA-1-Nal3-octreotide (DOTANOC) DOTA-D-Phe1-Tyr3-octreotate (DOTATATE)
Receptor-based imaging with 68 Ga-labeled peptides DOTA-D-Phe1-Tyr3- octreotate (DOTATATE) STR2 Τα λευκά αιμοσφαίρια συμπεριλαμβανομένων των STR2 & STR5 λευκοκυττάρων και των μακροφάγων εκφράζουν SSTR-2 DOTA-D-Phe1-Tyr3- OCtreotide(DOTATOC) DOTA-1-Nal3- octreotide (DOTANOC) STR2, STR3 & STR5 Easy synthesis & labeling High radiochemical purity Rapid renal clearance High tumor-concentration Superior resolution of PET/CT Physical & Biological Advantages Αποτελεσματική στόχευση των φλεγμονωδών διαδικασιών που λαμβάνουν χώρα στην ευάλωτη αθηρωματική πλάκα
Φλεγμονή επαγόμενη από Άσηπτη Οστική Νέκρωση & 68 Ga-DOTATATE PET/CT Papadakis GZ et al., Clin. Nucl. Med. 2017
Φλεγμονή επαγόμενη από όζο του Schmorl & 68 Ga-DOTATATE PET/CT Papadakis GZ et al., Clin. Nucl. Med. 2016
Φλεγμονή επαγόμενη πλευρόδεση & 68 Ga- DOTATATE PET/CT 18 F-FDG PET/CT CT 68 Ga-DOTATATE PET/CT Papadakis GZ et al., Clin. Nucl. Med. 2016
68 Ga-DOTATATE vs 18 F-FDG PET/CT Αναδρομική μελέτη σε 16 ασθενείς με ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ νευροενδοκρινείς όγκους (NETs) που υπεβλήθησαν σε PET/CT μελέτες με 68 Ga-DOTATATE & 18 F-FDG στα πλαίσια σταδιοποίησης και επανασταδιοποίσης. Εν συγκρίσει με το 18 F-FDG η πρόσληψη του 68 Ga-DOTATATE παρουσίασε ισχυρότερη συσχέτιση με γνωστούς παράγοντες Η πρόσληψη κινδύνου του 68 Ga-DOTATATE για την ανάπτυξη στα τοιχώματα καρδιαγγειακής των μεγάλων νόσου. αρτηριών συσχετίστηκε με την παρουσία ασβεστοποιημένων πλακών (r = 0.52; p < 0.05), την υπέρταση (r = 0.60; p < 0.05) και την ηλικία των Φτωχή ασθενών ανατομική (r = 0.56; συσχέτιση p < 0.05). των θέσεων πρόσληψης στα αρτηριακά τοιχώματα μεταξύ των δύο ρ/φ. Αντιθέτως η πρόσληψη του 18 F-FDG συσχετίστηκε μόνο με την παρουσία υπέρτασης (r=0.58; p < 0.05). ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ Αναδρομικός χαρακτήρας μελέτης Από τις 37 βλάβες που παρουσίασαν εστιακή πρόσληψη 68 Ga-DOTATATE μόνο οι 16 (43.2%) Μικρός αριθμός είχαν εστιακή πρόσληψη 18 ασθενών F-FDG. Επίδραση αντικαρκινικών θεραπευτικών σχημάτων Ορμονικές δράσεις σχετιζόμενες με τους NETs Από τις 39 βλάβες που παρουσίασαν εστιακή πρόσληψη 18 F-FDG μόνο οι 11 (28,2%) είχαν εστιακή πρόσληψη 68 Ga-DOTATATE. Li X., et al., EJNMMI 2012
68 Ga-DOTATATE vs 18 F-FDG PET/CT 61-χρονος άνδρας, με υπέρταση, και ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου Αθηρωματική βλάβη στην κοιλιακή αορτή Li X., et al., EJNMMI 2012
68 Ga-DOTATATE vs 18 F-FDG PET/CT 73-χρονος άνδρας, καπνιστής με υπέρταση, και υπερχολιστερολαιμία Αθηρωματική βλάβη στο αορτικό τόξο Li X., et al., EJNMMI 2012
68 Ga-DOTATATE vs 18 F-FDG PET/CT 77-χρονος άνδρας, καπνιστής με υπέρταση, υπερχολιστερολαιμία, ιστορικό στεφανιαίας νόσου και οικογενειακό ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου Αθηρωματική βλάβη στο αορτικό τόξο Li X., et al., EJNMMI 2012
68 Ga-DOTATATE vs 18 F-FDG PET/CT Προοπτική μελέτη σε 42 ασθενείς με καρδιαγγειακή νόσο, που συνέκρινε την αποτελεσματικότητα της PET/CT με 68 Ga-DOTATATE & 18 F-FDG στην απεικόνιση της φλεγμονώδους αντίδρασης στα στεφανιαίας, τις καροτίδες και την αορτή. Το 68 Ga-DOTATATE PET/CT αποτελεί καινοτόμο ιχνηθέτη που στοχεύει την φλεγμονώδη αντίδραση στις αθηρωσκλητωτικές βλάβες. Η έκφραση των SSTR-2 παρατηρήθηκε αποκλειστικά σε προ-φλεγμονώδη Μ1 μακροφάγα. Η πρόσληψη του 68 Ga-DOTATATE εντόπισε με ακρίβεια τις ένοχες βλάβες σε ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο και παροδικό ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο. Εν συγκρίσει με το 18 F-FDG αποτελεί ανώτερη απεικονιστική τεχνική για την Η πρόσληψη του 68 Ga-DOTATATE συσχετίστηκε με το Framingham risk score (r=0.53; 95% CI: 0.32- ανίχνευση της ευάλωτης αθηρωματικής πλάκας στα στεφανιαία αγγεία. 0.69; p <0.0001). Υψηλή Η πρόσληψη ειδικότητα του 18 F-FDG καταγραφής διέκρινε τις της ένοχες δραστηριότητας βλάβες στις καρωτίδες. των μακροφάγων και αυξημένη ακρίβεια διαφοροποίησης των υψηλού κινδύνου στεφανιαίων βλαβών. Η φυσιολογική πρόσληψη του 18 F-FDG από το μυοκάρδιο είχε ως αποτέλεσμα αδυναμία αξιολόγησης των στεφανιαίων σε 27 ασθενείς (64%). Αντιθέτως, όλες οι μελέτες με 68 Ga-DOTATATE έδωσαν αξιολογήσιμες εικόνες. Tarkin JM, et al., JACC 2017
68 Ga-DOTATATE vs 18 F-FDG PET/CT Οξύ Στεφανιαίο Σύνδρομο Στεφανιαία νόσο στον πρόσθιο κατιόντα 18 F-FDG PET/CT 68 Ga-DOTATATE PET/CT Tarkin JM, et al., JACC 2017
Tarkin JM, et al., JACC 2017 68 Ga-DOTATATE vs 18 F-FDG PET/CT Οξύ Στεφανιαίο Σύνδρομο Πρόσθιος κατιών 68 Ga-DOTATATE PET/CT 18 F-FDG PET/CT Δεξιά Στεφανιαία
Tarkin JM, et al., JACC 2017 68 Ga-DOTATATE vs 18 F-FDG PET/CT Σταθερή Στηθάγχη 68 Ga-DOTATATE PET/CT 18 F-FDG PET/CT Ασβεστωμένη πλάκα στον πρόσθιο κατιόντα & Μικρό αθήρωμα στην περισπωμένη
Συμπεράσματα Μελλοντικές Προοπτικές (Ι) 18 F-NaF > 18 F-FDG 68 Ga-DOTATATE > 18 F-FDG 18 F-NaF vs 68 Ga-DOTATATE (???) Το 68 Ga-DOTATATE παρέχει το συγκριτικό πλεονέκτημα της σύνθεσης από γεννήτρια χωρίς να απαιτείται η πολυδάπανη δομή κυκλότρου. Διάβρωση χωρίς ρήξη της πλάκας. Μικρότερη λιπιδική δεξαμενή. Μικρότερος αριθμός φλεγμονωδών κυττάρων.
Συμπεράσματα Μελλοντικές Προοπτικές (ΙΙ) Ανάπτυξη PET ρ/φ που στοχεύουν την υποξία, την αγγειογένεση και την απόπτωση. Ασφάλεια Κόστος Ευκολία στη σύνθεση Απαιτούνται προοπτικές μελέτες προσδιορισμού της προγνωστικής αξίας των συγκεκριμένων μοριακών απεικονιστικών τεχνικών στην πρόβλεψη μελλοντικών καρδιαγγειακών συμβάντων. Η εφαρμογή εξελιγμένων αυτόματων υπολογιστικών πλατφόρμων στηριζόμενων σε αλγορίθμους μηχανικής μάθησης (machine learning) μπορούν να συμβάλλουν σημαντικά να ξεπεραστούν οι περιορισμοί τόσο από το μικρό μέγεθος των στεφανιών αθηρωματικών πλακών όσο και από την καρδιακή και αναπνευστική κίνηση.
Συμπεράσματα Μελλοντικές Προοπτικές (ΙΙΙ) Η εφαρμογή μοριακών τεχνικών PET/MRI υπόσχεται να αποδόσει ακόμα μεγαλύτερη ακρίβεια στο ταυτόχρονο χαρακτηρισμό των μορφολογικών και βιολογικών χαρακτηριστικών της ευάλωτης πλάκας. Αποτελεσματική ανίχνευση ασθενών υψηλού κινδύνου. Εξατομικευμένες θεραπευτικές στρατηγικές, plaque-specific.
«Λυπείται κανείς όχι δια την τυχόν έλλειψιν αγαθών τα οποία δεν εδοκίμασεν, αλλά δια την αφαίρεσιν εκείνων, εις τα οποία είχε συνηθίσει» Θουκυδίδης B:34-37, Επιτάφιος του Περικλή