ΜΙΑ ΝΕΑ ΕΠΟΧΗ ΓΙΑ ΤΟΥΣ ΔΙΑΒΗΤΙΚΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ: Η ΜΕΛΕΤΗ DECLARE Ευάγγελος Λυμπερόπουλος Αναπληρωτής Καθηγητής Παθολογίας Ιατρικού Τμήματος Παν/μίου Ιωαννίνων www.bpath.gr, www.atherosclerosis.gr
DISCLOSURES Participation in educational, research and advisory activities sponsored by: ASTRA-ZENECA, MSD, LILLY, AMGEN, ELPEN, SANOFI, MYLAN, BOEHRINGER- INGELHEIM, NOVARTIS, NOVO NORDISK, SERVIER, GENESIS
ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟ Άνδρας 60 ετών με διαβήτη τύπου 2 από 4ετίας υπό μετφορμίνη 1000 mg Χ 2/ημέρα Καπνιστής FΡG ~ 160 mg/dl, PPG ~ 190 mg/dl, HbA1c 7.7% ΣΒ 95 Kg, BMI 33 Kg/m 2 ΑΠ 135/85 mmhg υπό καντεσαρτάνη 32 mg LDL-C 65 mg/dl υπό ροσουβαστατίνη 20 mg Creat 1.0 mg/dl (e-gfr 82 ml/min/1.73 m 2 )-ALB/CREAT σε δείγμα ούρων 30 mg/g
Αιτίες Θανάτου Διαβητικών 67% Other 2/3 των διαβητικών πεθαίνουν από CHD, stroke, and peripheral vascular disease Μακροαγγειακές επιπλοκές Επιπλοκές μακροαγγειοπάθειας (στεφανιαία νόσος, ΑΕΕ, και περιφερική αγγειακή νόσος, αποτελούν την κύρια αιτία νοσηρότητας και θνητότητας. Adapted from Alexander CM, Antonello S Pract Diabet 2002;21:21-28.
ΣΔ2: ΚΑΡΔΙΟΝΕΦΡΙΚΕΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΚΛΑΣΙΚΑ MACE (ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟΣ ΘΑΝΑΤΟΣ, ΟΕΜ ΚΑΙ ΑΕΕ) ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ (ΝΟΣΗΛΕΙΑ/ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΚΟΣ ΘΑΝΑΤΟΣ) ΕΝΑΡΞΗ ΚΑΙ ΕΞΕΛΙΞΗ ΧΡΟΝΙΑΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ
HF HF ACS ACS ISCHEMIC STROKE ISCHEMIC STROKE
ΧΡΟΝΙΚΗ ΕΞΕΛΙΞΗ ΤΗΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΒΛΑΒΗΣ ΣΤΟΝ ΣΔτ2 16 g 120 Κάθαρση κρεατινίνης 24ωρη πρωτεΐνη ούρων 80 40 Μικρολευκωματινουρία Σημαντική πρωτεϊνουρία 300 mg 0 30 mg Χρόνος 1. Diabetes mellitus: Microalbuminuria management. Northumbria NHS Health Care Trust diabetes protocol. http://www.gp-training.net/protocol/diabetes/npmicroa.htm. Accessed 8 February 2011
ΤΙ ΛΕΝΕ ΟΙ ΠΙΟ ΠΡΟΣΦΑΤΕΣ ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ ADA/EASD 2018 ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΥΠΕΡΓΛΥΚΑΙΜΙΑΣ ΣΕ ΑΥΤΟΝ ΤΟΝ ΑΣΘΕΝΗ;
ΠΟΣΟΙ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΠΟΥ ΒΛΕΠΩ ΚΑΘΗΜΕΡΙΝΑ ΕΧΟΥΝ ΕΓΚΑΤΕΣΤΗΜΕΝΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΤΙΚΗ ΝΟΣΟ;
Ασθενείς n % ΠΟΣΟΣΤΑ ΑΣΘΕΝΩΝ, ΠΟΥ ΠΛΗΡΟΥΣΑΝ ΤΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΕΙΣΟΔΟΥ ΤΩΝ ΜΕΛΕΤΩΝ EMPA-REG ΚΑΙ LEADER 100 80 EMPA-REG 144 18,5% LEADER 150 19,3% 60 40 ~20% 20 0 Κριτήρια εισόδου
ΤΙ ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΥΠΑΡΧΟΥΝ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΡΟΛΗΨΗ ΤΩΝ ΚΑΡΔΙΟΝΕΦΡΙΚΩΝ ΕΠΕΙΣΟΔΙΩΝ ΣΕ ΔΙΑΒΗΤΙΚΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΟΝΟ ΜΕ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ;
ΜΕΛΕΤΗ CVD REAL: ΕΥΡΩΠΗ ΚΑΙ ΑΜΕΡΙΚΗ
39%
Νοσηλεία για νεφρική νόσο, καρδιακή ανεπάρκεια και συνολική θνησιμότητα Δαπαγλιφλοζίνη N=8582 DPP-4 αναστολείς N=25.746 Εκτιμήτριες μεταβλητές N=34.328 Αριθμός συμβάντων Ρυθμός/100 Ανθρωπο-έτη ασθενών Αριθμός συμβάντων Ρυθμός/100 Ανθρωπο-έτη ασθενών HR 95% CI Τιμή-P 62% Νοσηλεία για νεφρική νόσο 52 0,64 417 1,64 0,38 0,29 0,51 <0,001 Νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια 77 0,95 375 1,47 0,63 0,50 0,81 <0,001 Νοσηλεία για νεφρική νόσο ή καρδιακή ανεπάρκεια 124 1,54 756 2,99 0,50 0,42 0,61 <0,001 Θάνατος κάθε αιτιολογίας 106 1,04 471 1,45 0,73 0,59 0,90 0,003 CI: Διάστημα εμπιστοσύνης, DPP-4: Διπεπτιδυλική πεπτιδάση 4, HR: Αναλογία κινδύνου. Norhammar A, et al. American Diabetes Association s 77th Scientific Sessions, June 9-13, 2017, San Diego, CA; Poster 165-LB
ΤΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΚΑΘΗΜΕΡΙΝΗΣ ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΠΡΑΚΤΙΚΗΣ ΔΕΝ ΥΠΟΚΑΘΙΣΤΟΥΝ ΤΙΣ ΠΡΟΟΠΤΙΚΕΣ ΤΥΧΑΙΟΠΟΙΗΜΕΝΕΣ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ
Ν=6.794 Ν=10.186
Η DECLARE έχει το μεγαλύτερο ποσοστό ένταξης ασθενών χωρίς εγκατεστημένη ΚΔ νόσο μεταξύ των μελετών ΚΔ έκβασης με SGLT2i Η πλειοψηφία των ασθενών με ΣΔτ2 δεν έχει εγκατεστημένη αθηροσκληρωτική ΚΔ νόσο 1 EMPA-REG OUTCOME 2 (N=7.020) CANVAS 3 (N=10.142) DECLARE 4 (N=17.160) <1% 34,4% (n=3.486) 59,4% (n=10.189) SGLT2i: Αναστολέας συμμεταφορέα Γλυκόζης Νατρίου 2, ΚΔ: Καρδιαγγειακά, ΣΔτ2: Σακχαρώδης Διαβήτης τύπου 2. 1. Einarson TR, et al. Cardiovasc Diabetol 2018;17:83; 2. Zinman B, et al. N Engl J Med 2015;373:2117 2128; 3. Neal B, et al. N Engl J Med 2017;377:644 657; 4. Raz I, et al. Diabetes Obes Metab 2018;20:1102 1110 Η δαπαγλιφλοζίνη δεν έχει ένδειξη για τη μείωση του κινδύνου εκδήλωσης MACE, νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια ή θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας Τα γραφήματα παρουσιάζονται για εκπαιδευτική περιγραφή και δεν αποτελούν άμεση σύγκριση μεταξύ των μελετών
Μέση τιμή HbA1c (%) Μέση τιμή HbA1c 8.4 8.3 8.3 8.3 8.2 8.1 8.2 8.2 8.2 8.2 8.1 Placebo 8.0 7.9 7.8 7.8 7.9 7.9 DAPAGLIFLOZIN 10 mg 7.7 7.6 7.5 7.6 7.6 Αρχή 6 Μήνες 12 Μήνες 24 Μήνες 36 Μήνες 48 Μήνες Μήνες από την τυχαιοποίηση HbA1c, γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη. Wiviott SD et al. Article and supplementary appendix online ahead of print. New Engl J Med. 2018. Η δαπαγλιφλοζίνη δεν έχει ένδειξη για τη μείωση του MACE, της καρδιακής ανεπάρκειας ή του θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας
Μέση τιμή Σωματικού Βάρους (kg) Μέση τιμή Σωματικού Βάρους 91 90 91 91 90 90 90 89 89 89 89 Placebo 88 88 88 87 87 87 DAPAGLIFLOZIN 10 mg Αρχή 6 Μήνες 12 Μήνες 24 Μήνες 36 Μήνες 48 Μήνες Μήνες από την τυχαιοποίηση Wiviott SD et al. Article and supplementary appendix online ahead of print. New Engl J Med. 2018. Η δαπαγλιφλοζίνη δεν έχει ένδειξη στην μείωση του σωματικού βάρους Η δαπαγλιφλοζίνη δεν έχει ένδειξη για τη μείωση του κινδύνου εκδήλωσης MACE, νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια ή θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας
Μέση τιμή ΣΑΠ (mm Hg) Μέση τιμή Συστολικής Αρτηριακής Πίεσης 136 135 135 135 135 135 135 135 135 Placebo 134 133 132 132 132 132 132 DAPAGLIFLOZIN 10 mg 132 Αρχή 6 Μήνες 12 Μήνες 24 Μήνες 36 Μήνες 48 Μήνες Μήνες από την τυχαιοποίηση ΣΑΠ, συστολική αρτηριακή πίεση Wiviott SD et al. Article and supplementary appendix online ahead of print. New Engl J Med. 2018. Η δαπαγλιφλοζίνη δεν έχει ένδειξη στη μείωση της αρτηριακής πίεσης Η δαπαγλιφλοζίνη δεν έχει ένδειξη για τη μείωση του κινδύνου εκδήλωσης MACE, νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια ή θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας
Αθροιστική επίπτωση (%) Κύριο τελικό σημείο: Νοσηλεία για Καρδιακή Ανεπάρκεια ή ΚΔ θάνατος 6 HR 95% CI τιμή p 0.83 (0.73, 0.95) 0.005 Placebo (496 Συμβάντα) DAPAGLIFLOZIN 10 mg (417 Συμβάντα) 4 17% 2 0 DAPAGLIFLOZIN 10 mg Placebo 0 180 360 540 720 900 1080 1260 1440 N σε κίνδυνο Ημέρες 8582 8517 8415 8322 8224 8110 7970 7497 5445 8578 8485 8387 8259 8127 8003 7880 7367 5362 N σε κίνδυνο είναι ο αριθμός των ασθενών υπό κίνδυνο εκδήλωσης συμβάντος κατά την έναρξης της περιόδου παρακολούθησης. ΚΔ, καρδιαγγειακός, HR, αναλογία κινδύνου, CI, διάστημα εμπιστοσύνης Wiviott SD et al. Online ahead of print. New Engl J Med. 2018. Η δαπαγλιφλοζίνη δεν έχει ένδειξη για τη μείωση του κινδύνου εκδήλωσης MACE, νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια ή θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας
Κύριο τελικό σημείο: Σύνθετο νοσηλείας για Καρδιακή Ανεπάρκεια ή ΚΔ θάνατο και επιμέρους στοιχεία Αριθμός Συμβάντων DAPAGLIFLOZIN 10 mg (N=8.582) Placebo (N=8.578) HR (95%CI) τιμή p Σύνθετο νκα / ΚΔ θάνατο 417 496 0.83 (0.73, 0.95) 0.005 Νοσηλεία για ΚΑ 212 286 0.73 (0.61, 0.88) 27% ΚΔ Θάνατος 245 249 0.98 (0.82, 1.17) 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 Υπέρ DAPAGLIZLOZIN Υπέρ Placebo H τιμή-p αμφίπλευρου ελέγχου παρουσιάζεται για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας του ΚΔ θανάτου ή νοσηλείας για ΚΑ. ΚΔ, καρδιαγγειακός, νκα, νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια; ΚΑ, καρδιακή ανεπάρκεια; HR, αναλογία κινδύνου, CI, διάστημα εμπιστοσύνης Wiviott SD et al. Online ahead of print. New Engl J Med. 2018. Η δαπαγλιφλοζίνη δεν έχει ένδειξη για τη μείωση του κινδύνου εκδήλωσης MACE, νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια ή θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας
Αθροιστική επίπτωση (%) Κύριο τελικό σημείο: MACE 10.0 7.5 HR 95% CI p-value (superiority) p-value (noninferiority) 0.93 0.84, 1.03 0.17 <0.001 Placebo (803 Συμβάντα) DAPAGLIFLOZIN 10 mg (756 Συμβάντα) 5.0 7% 2.5 0.0 DAPAGLIFLOZIN 10 mg Placebo 0 180 360 540 720 900 1080 1260 1440 N σε κίνδυνο Ημέρες 8582 8466 8303 8166 8017 7873 7708 7237 5225 8578 8433 8281 8129 7969 7805 7649 7137 5158 N σε κίνδυνο είναι ο αριθμός των ασθενών υπό κίνδυνο εκδήλωσης συμβάντος κατά την έναρξης της περιόδου παρακολούθησης. MACE, μείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάντα, HR, αναλογία κινδύνου, CI, διάστημα εμπιστοσύνης. Wiviott SD et al. Online ahead of print. New Engl J Med. 2018. Η δαπαγλιφλοζίνη δεν έχει ένδειξη για τη μείωση του κινδύνου εκδήλωσης MACE,νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια ή θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας
Κύριο τελικό σημείο: Σύνθετο MACE και επιμέρους στοιχείων Αριθμός Συμβάντων DAPAGLIFLOZIN 10 mg (N=8.582) Placebo (N=8.578) HR (95%CI) τιμή p a MACE Καρδιαγγειακός Θάνατος 756 803 0.93 (0.84,1.03) 0.17 245 249 0.98 (0.82,1.17) Έμφραγμα Μυοκαρδίου Ισχαιμικό ΑΕΕ 393 441 0.89 (0.77,1.01) 235 231 1.01 (0.84,1.21) 0.7 0.8 0.9 Υπέρ DAPAGLIFLOZIN 1.0 1.1 Υπέρ Placebo 1.2 a H τιμή-p αμφίπλευρου ελέγχου παρουσιάζεται για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας του MACE, Η τιμή-p μη κατωτερότητας ήταν p<0.001. MACE, μείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάντα ΑΕΕ, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, HR, αναλογία κινδύνου, CI, διάστημα εμπιστοσύνης Wiviott SD et al. Online ahead of print. New Engl J Med. 2018. Η δαπαγλιφλοζίνη δεν έχει ένδειξη για τη μείωση του κινδύνου εκδήλωσης MACE, νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια ή θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας
10%
Αθροιστική Επίπτωση (%) Νεφρικό τελικό σημείο 6 HR 95% CI 0.76 (0.67, 0.87) Placebo (480 Συμβάντα) 24% 4 DAPAGLIFLOZIN 10 mg ( 370 Συμβάντα) 2 0 DAPAGLIFLOZIN 10 mg Placebo 0 180 360 540 720 900 1080 1260 1440 N σε κίνδυνο Ημέρες 8582 8533 8436 8347 8248 8136 8009 7534 5472 8578 8508 8422 8326 8200 8056 7932 7409 5389 N σε κίνδυνο είναι ο αριθμός των ασθενών υπό κίνδυνο εκδήλωσης συμβάντος κατά την έναρξης της περιόδου παρακολούθησης. Σύνθετο νεφρικό καταληκτικό σημείο οριζόμενο ως επιβεβαιωμένη παρατεταμένη μείωση του egfr 40% έως τιμής egfr <60 ml/min/1.73 m 2 με τη χρήση του τύπου CKD-EPI και/ή ESRD (αιμοδιύλιση 90 ημερών ή μεταμόσχευση νεφρού, επιβεβαιωμένη σταθερή τιμή egfr <15 ml/min/1.73 m 2 ) και/ή θάνατος νεφρικής ή ΚΔ αιτιολογίας. ΚΔ, καρδιαγγειακός, ESRD, νεφρική νόσος τελικού σταδίου. Wiviott SD et al. Online ahead of print. New Engl J Med. 2018. Η δαπαγλιφλοζίνη δεν έχει ένδειξη για τη μείωση του κινδύνου εκδήλωσης MACE, νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια ή θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας
Αθροιστική Επίπτωση (%) Θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας Placebo (570 Συμβάντα) 6 HR 95% CI 0.93 0.82, 1.04 DAPAGLIFLOZIN 10 mg (529 Συμβάντα) 4 7% 2 0 0 180 360 540 720 900 1080 1260 1440 Ν σε κίνδυνο Ημέρες DAPAGLIFLOZIN 10 mg Placebo 8582 8554 8495 8437 8369 8305 8207 7763 5715 8578 8542 8484 8414 8337 8258 8184 7741 5715 N σε κίνδυνο είναι ο αριθμός των ασθενών υπό κίνδυνο εκδήλωσης συμβάντος κατά την έναρξης της περιόδου παρακολούθησης. Wiviott SD et al. Online ahead of print. New Engl J Med. 2018. Η δαπαγλιφλοζίνη δεν έχει ένδειξη για τη μείωση του κινδύνου εκδήλωσης MACE, νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια ή θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας
ΜΕΤΑ-ΑΝΑΛΥΣΗ EMPA-REG OUTCOMES, CANVAS & DECLARE
14%
24% 16%
META-ANALYSIS OF CVOTs: RENAL END-POINTS BY PRESENCE OF CVD 44% 46%
ΓΙΑΤΙ Η DECLARE ΔΕΝ ΕΔΕΙΞΕ ΣΗΜΑΝΤΙΚΗ ΜΕΙΩΣΗ ΤΩΝ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΩΝ ΘΑΝΑΤΩΝ;
ΕΞΑΤΟΜΙΚΕΥΣΗ ΤΗΣ ΑΓΩΓΗΣ ΑΛΛΑΓΗ ΣΕ DAPAGLIFLOZIN/METFORMIN 5/1000 mg 1 X 2 HBA1c κατά 0.8% HBA1c 6.9% FPG κατά 29 mg/dl ΣΒ κατά 3.2 Kg ΑΠ κατά 5.0/2.8 mmhg FPG 127 mg/dl ΣΒ 91.8 Kg ΑΠ 130/82 mmhg
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ
ΜΕΛΕΤΗ DECLARE 1. Η μεγαλύτερη μελέτη καρδιαγγειακής πρόληψης σε ΣΔ 2. Ο μεγαλύτερος πληθυσμός 1 ο γενούς πρόληψης-καθημερινός ασθενής Πληροφορεί την κλινική πράξη 3. Μείωση καρδιακής ανεπάρκειας/καρδιαγγειακού θανάτου κατά 17% σε όλους τους ασθενείς 4. Μείωση προόδου νεφρικής βλάβης κατά 24% σε όλους τους ασθενείς 5. Αναμενόμενο προφίλ ΑΕ χωρίς αύξηση ακρωτηριασμών, καταγμάτων και γάγγραινας FOURNIER