ΑΝΤΩΝΗΣ ΚΟΛΟΚΟΥΡΗΣ ANAΠΛΗΡΩΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΦΑΡΜΑΚΟΧΗΜΕΙΑΣ
ΟΡΓΑΝΙΚΗ ΧΗΜΕΙΑ ΙΙ Γιατί χρειάζεται ηοργανική χημεία στη Φαρμακευτική; Θεραπευτική και Φαρμακευτική Επιστήμη γνώσεις ιατρικής επιστήμης (φυσιολογία, ανατομία, τοξικολογία, φαρμακολογία, βιοφαρμακευτική κλπ) γνώσεις της χημείας της θεραπευτικής (φαρμακευτική χημεία, χημική βάση της φαρμακολογίας, χημική βιολογία κλπ) γιατρός φαρμακοποιός
ΟΡΓΑΝΙΚΗ ΧΗΜΕΙΑ ΙΙ Γιατί χρειάζεται ηοργανική χημεία στη Φαρμακευτική; γνώσεις της χημείας της θεραπευτικής φαρμακευτική χημεία (4,5,6,7 εξάμηνο) φαρμακολογία (αλληλεπιδράσεις φαρμάκου-υποδοχέα) οργανική χημεία (σύνθεση φαρμάκων, αλληλεπιδράσεις φαρμάκου-υποδοχέα)
ΟΡΓΑΝΙΚΗ ΧΗΜΕΙΑ ΙΙ Γιατί χρειάζεται ηοργανική χημεία στη Φαρμακευτική; οργανική χημεία (σύνθεση φαρμάκων, αλληλεπιδράσεις φαρμάκου-υποδοχέα) εκμάθηση μιας πολύ προσεγγιστικής γλώσσας που προβλέπει εντούτοις τη φύση με καλή ακρίβεια και έχει οδηγήσει στα περισσότερα σημερινά φάρμακα
πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (1) ακυλαμινο υποκαταστάτης βενζυλοπενικιλίνη (πενικιλίνη G) N S 3 N 3 - Na + β-λακταμικός δακτύλιος
Παράγωγα καρβοξυλικών οξέων και aντιδράσεις πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (2) ΠΑΡΑΓΩΓΑ ΟΞΕΩΝ --Υ X ' καρβοξυλικό οξύ (Χ=F,l,Br,I) αλογονίδιο οξέος ανυδρίτης οξέος ' N 2 N εστέρας αμίδιο νιτρίλιο αντίδραση πυρηνόφιλης ακυλουποκατάστασης δ - δ + Y + Nu - (ή Nu-Η) Nu + Y - (ή Υ-Η)
Παράγωγα καρβοξυλικών οξέων και aντιδράσεις πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (3) AΛΟΓΟΝΙΔΙΑ ΟΞΕΩΝ --X (AKYΛΑΛΟΓΟΝΙΔΙΑ) -ικό οξύ fi -υλο -καρβοξυλικό οξύ fi -καρβονυλο 3 l Br AΝΥΔΡΙΤΕΣ ΟΞΕΩΝ --Ο-- -ικό οξύ fi -ικός aνυδρίτης 3 3 αιθανοϊκός ή οξικός ανυδρίτης ακετυλοχλωρίδιο, αιθανοϋλοχλωρίδιο (απότο οξικόοξύ, αιθανoϊκό οξύ) l κυκλοεξανοκαρβονυλο χλωρίδιο (από το κυκλοεξανο καρβοξυλικό οξύ) βενζοϋλοβρωμίδιο, βενζολοκαρβονυλοβρωμίδιο (απότο βενζοϊκόοξύ, βενζολοκαρβοξυλικό οξύ) 3 Br 3 2-μεθυλοπροπανοϋλοβρωμίδιο, ισοβουτυρυλοβρωμίδιο (απότο 2-μεθυλοπροπανοϊκό οξύ, ισοβουτυρικό οξύ) βενζοϊκός ανυδρίτης ηλεκτρικός ή σουκινικός ή βουτανοδιοϊκός ανυδρίτης
πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (4) AΜΙΔΙΑ --N 2 -ικό οξύ fi -αμίδιο -καρβοξυλικό οξύ fi -καρβοξαμίδιο 3 N 2 ακεταμίδιο, αιθαναμίδιο (από το οξικό οξύ, αιθανικό οξύ) 3 ( 2 ) 2 3 ( 2 ) 4 N 3 Ν-μεθυλοβουταναμίδιο N 2 εξαναμίδιο (από το εξανοϊκό οξύ) Ν,Ν-διαιθυλο κυκλοεξανοκαρβοξαμίδιο N 2 κυκλοπεντανοκαρβοξαμίδιο (από το κυκλοπεντανο καρβοξυλικό οξύ) N 2 3 2 3
πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (5) ΕΣΤΕΡΕΣ --Ο 3 -ικό fi -ικό αλκύλιο 2 3 οξικό αιθύλιο, αιθανοϊκό αιθύλιο (αιθυλεστέρας οξικού οξέος) 3 2 μηλονικό διμεθύλιο (διμεθυλεστέρας μηλονικού οξέος) 3 3 ( 2 ) 2 3 3 βουτανοϊκό 1-μεθυλοαιθύλιο (βουτανικό ισοπροπύλιο) 3 3 2 2 3 3 3 2 2 N( 3 ) 2 3 2,2-διμεθυλοπροπανοϊκό προπύλιο (πιβαλικό προπύλιο) 3 κυκλοεξανοκαρβοξυλικό 1,1-διμεθυλοαθύλιο (κυκλοεξανοκαρβοξυλικό tert-βουτύλιο) βενζοϊκό 2-διμεθυλαμινοαιθύλιο
πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (6) ΝΙΤΡΙΛΙΑ - Ν 3 2 2 N βουτανονιτρίλιο ονομασία αλκανίου + νιτρίλιο 3 3 2 2 N 4-μεθυλοπεντανονιτρίλιο άλλες περιπτώσεις + περίπλοκα νιτρίλια -ικό ή οϊκό οξύ fi -ονιτρίλιο -καρβοξυλικό οξύ fi -καρβονιτρίλιο N N 3 3 N αιθανονιτρίλιο ή ακετονιτρίλιο (από το αιθανοϊκό ή οξικό οξύ) βενζονιτρίλιο (από το βενζοϊκό οξύ) 3 2,2-διμεθυλοκυκλοεξανοκαρβονιτρίλιο (από το 2,2-διμεθυλο κυκλοεξανοκαρβοξυλικό οξύ)
πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (7) καρβοξυλικό οξύ Ονοματολογία παραγώγων καρβοξυλικών οξέων Λειτουργική ομάδα Δομή Κατάληξη ονομασίας αλογονίδιο οξέος ανυδρίτης οξέος αμίδιο εστέρας νιτρίλιο X N N ' ' -οϊκό (-ικό) οξύ (-καρβοξυλικό οξύ) -υλο αλογονίδιο ανυδρίτης οξέος -αμίδιο (-καρβοξαμίδιο) -οϊκό (-ικό) αλκύλιο (καρβοξυλικό αλκύλιο) -ονιτρίλιο (-καρβονιτρίλιο)
πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (8) ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΑΝΤΙΔΡΑΣΗΣ (πυρηνόφιλη προσθήκη - απόσπαση) αντίδραση πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης δ - δ + Y + Nu - (ή Nu-) προσθήκη πυρηνόφιλου (καθοριστικό στάδιο για την ταχύτητα) ηπροσθήκη ενός πυρηνόφιλου στην καρβονυλο-ομάδα οδηγεί στο σχηματισμό ενός τετραεδρικού ενδιαμέσου Y Y + Nu - Nu Nu απόσπαση αποχωρούσας ομάδας Nu ένα ζεύγος e από το οξυγόνο εκτοπίζει την αποχωρούσα ομάδα Y, δημιουργώντας μια νέα καρβονυλο-ένωση + Y - Υαποχωρούσα ομάδα -Ο,-N 2,-l + Y -
Παράγωγα καρβοξυλικών οξέων και αντιδράσεις πυρηνόφιλης ακυλουποκατάστασης ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΑΝΤΙΔΡΑΣΗΣ (πυρηνόφιλη προσθήκη - απόσπαση) (8β) Y δ - (-1/2) MK-1 Nu δ - (-1/2) Nu δ - (-1/2) MK-2 Y δ - (-1/2) δ - δ + Y + Nu - (ή Nu-) Nu Y σχηματισμός MK1 (προσθήκη πυρηνόφιλου) καθοριστικό στάδιο για την ταχύτητα ΔG 1 # >> ΔG 2 # Nu + Y -
πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (9) ταχύτητα (στερεοχημικοί, ηλεκτρονικοί παράγοντες, ισχύς πυρηνόφιλου) αντίδραση πυρηνόφιλης ακυλουποκατάστασης δ - δ + Y + Nu - (ή Nu-Η) συνήθως παρουσία Β Nu + Y - (ή Υ-Η) Ταχύτητα α) ισχύς πυρηνοφίλου όσο πιο ισχυρό είναι το πυρηνόφιλο τόσο ταχύτερη ηαντίδραση
πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (10) ταχύτητα (στερεοχημικοί, ηλεκτρονικοί παράγοντες, ισχύς πυρηνόφιλου) αντίδραση πυρηνόφιλης ακυλουποκατάστασης δ - δ + Y + Nu - (ή Nu-Η) συνήθως παρουσία Β Ταχύτητα β) στερεοχημικοί, ηλεκτρονικοί παράγοντες οποιοσδήποτε υποκαταστάτης καθιστά την καρβονυλο-ομάδα περισσότερο ευπρόσβλητη από τα πυρηνόφιλα ευνοεί την αντίδραση υποκατάστασης + Y - (ή Υ-Η) Nu στερεοχημικοί παράγοντες λιγότερο δραστικό δραστικότητα περισσότερο δραστικό
πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (11) ταχύτητα (στερεοχημικοί, ηλεκτρονικοί παράγοντες, ισχύς πυρηνόφιλου) επαγωγικό φαινόμενο αντίδραση πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης αμίδιο ηλεκτρονικοί παράγοντες επαγωγικό συζυγιακό φαινόμενο δ - δ + N 2 δ - δ + δ - δ - δ + δ + ' εστέρας, ανυδρίτης (ή Nu-Η) (ή Υ-Η) + Nu - Y + Y - Nu ' δ - δ + l χλωρίδιο οξέος ηλεκτραρνητικότητα -l > -Ο- >N 2 λιγότερο δραστικό δραστικότητα περισσότερο δραστικό
πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (12) ταχύτητα (στερεοχημικοί, ηλεκτρονικοί παράγοντες, ισχύς πυρηνόφιλου) συζυγιακό φαινόμενο αντίδραση πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης αμίδιο λιγότερο δραστικό ηλεκτρονικοί παράγοντες επαγωγικό συζυγιακό φαινόμενο N 2 Y εστέρας δ - δ + ' (ή Nu-Η) (ή Υ-Η) + Nu - Y + Y - Nu Y δραστικότητα -N 2 > - > --- > -l ανυδρίτης ' l χλωρίδιο οξέος περισσότερο δραστικό
πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (13) ταχύτητα (στερεοχημικοί, ηλεκτρονικοί παράγοντες, ισχύς πυρηνόφιλου) N 2 αμίδιο λιγότερο δραστικό χλωρίδιο οξέος ' εστέρας ανυδρίτης δραστικότητα ανυδρίτης εστέρας ' l χλωρίδιο οξέος Συνέπεια της σειράς δραστικότητας συνήθως είναι δυνατό να μετασχηματιστεί ένα δραστικότερο παράγωγο οξέος σε κάποιο λιγότερο δραστικό l ηλεκτρονικοί παράγοντες επαγωγικό,συζυγιακο φαινόμενο ' ' περισσότερο δραστικό N 2 αμίδιο
πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (14) ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ ΟΞΕΩΝ Y υδρόλυση 2 αλκοόλυση ( - ) ' ' (' - ) παράγωγο οξέος N 3 ή N ή N 2 αμινόλυση 'MgX N [ - ] ' aντίδραση Grignard αναγωγή 'MgX [ - ] περαιτέρω αντίδραση περαιτέρω αντίδραση
πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (15) ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΚΑΡΒΟΞΥΛΙΚΩΝ ΟΞΕΩΝ χλωρίδιο οξέος l καρβοξυλικό οξύ N 2 ή N αμίδιο ανυδρίτης οξέος ' ' εστέρας
πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (16) ΚΑΡΒΟΞΥΛΙΚΑ ΟΞΕΑ μετατροπή καρβοξυλικών οξέων σε χλωρίδια οξέων καρβοξυλικό οξύ δ - δ + δ - δ + + S l l S l -l l S l χλωροθειώδης ανυδρίτης l S l + -l χλωρίδιο οξέος + S + l - l 3 3 3 l Sl 3 + 2 S 2 3 2,4,6-τριμεθυλο βενζοϊκό οξύ 3 3 + + l 2,4,6-τριμεθυλο βενζοϋλοχλωρίδιο (90%)
πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (17) ΚΑΡΒΟΞΥΛΙΚΑ ΟΞΕΑ σχηματισμός ανυδριτών δ - δ + + καρβοξυλικό οξύ καρβοξυλικό οξύ ανυδρίτης Δ P 2 5 ή ( 3 ) 2 + - 2 2 200 0 2 2 + - ηλεκτρικό οξύ (σουκινικό οξύ) ηλεκτρικός ανυδρίτης (σουκινικός ανυδρίτης)
πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (18) ΚΑΡΒΟΞΥΛΙΚΑ ΟΞΕΑ μετατροπή καρβοξυλικών οξέων σε εστέρες aντίδραση εστεροποίησης Fischer + 3 2 2 μαντελικό οξύ προπανόλη Ηl + - 2 2 3 μαντελικό προπύλιο (86%) 2 2 αιθανόλη 2 + 2 3 2 2 2 Ηl 2 2 2 + 2-2 3 εξανοδιοϊκό οξύ (αδιπικό οξύ) εξανοδιοϊκό διαιθύλιο (95%)
Παράγωγα καρβοξυλικών οξέων και αντιδράσεις πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (19) ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΑΝΤΙΔΡΑΣΗΣ FISE ΠΥΡΗΝΟΦΙΛΗ ΑΚΥΛΟ-ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ πυρηνόφιλη προσθήκη - απόσπαση) δ - δ + l ηπρωτονίωση του ενεργοποιεί το =. ως προς την πυρηνόφιλη προσβολή από την,οπότε σχηματίζεται το τετραεδρικό ενδιάμεσο + σχηματισμός δευτέρου τετραεδρικού ενδιαμέσου όπου το ΟΗ γίνεται καλή αποχωρούσα ομάδα
πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (20) ΚΑΡΒΟΞΥΛΙΚΑ ΟΞΕΑ μετατροπή καρβοξυλικών οξέων σε εστέρες από άλατα καρβοξυλικών οξέων 3 2 2 _ Na + δ + δ - + 3 I 3 2 2 βουτανοϊκό νάτριο βουτανοϊκό μεθύλιο (97%) 3 + Na-I
πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (21) ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΚΑΡΒΟΞΥΛΙΚΩΝ ΟΞΕΩΝ l χλωρίδιο οξέος ' aνυδρίτης οξέος καρβοξυλικό οξύ εστέρας ' ή N 2 αμίδιο N + N 3 - + N 4 καρβοξυλικό οξύ καρβοξυλικό αμμώνιο
πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (22) ANTΙΔΡΑΣΕΙΣ AΛΟΓΟΝΙΔΙΩΝ ΟΞΕΩΝ (ΑΚΥΛΟΑΛΟΓΟΝΙΔΙΩΝ) l 2 ( - ) καρβοξυλικό οξύ ' (' - ) ' ανυδρίτης οξέος ' (' - ) ' εστέρας χλωρίδιο οξέος N 3 ή N ή N 2 αμίδιο N 'MgX [] αλδεΰδη [] ' κετόνη 'MgX ' ' 3 ο αλκοόλη 1 ο αλκοόλη
Παράγωγα καρβοξυλικών οξέων και αντιδράσεις πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (23) AΛΟΓΟΝΙΔΙΑ ΟΞΕΩΝ (ΑΚΥΛΟΑΛΟΓΟΝΙΔΙΑ) υδρόλυση δ - δ + χλωρίδιο οξέος + 2 l l B καρβοξυλικό οξύ N( 3 ) 2 B ( 3 2 ) 3 N τριαιθυλαμίνη N,N-διμεθυλο ανιλίνη Ṇ. πυριδίνη
πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (24) ΚΑΡΒΟΞΥΛΙΚΑ ΟΞΕΑ σχηματισμός ανυδριτών + 3 2 l προπανοϋλοχλωρίδιο Na + - φορμικό νάτριο αιθέρας 25 0 + Nal 3 2 προπανοϊκός φορμικός ανυδρίτης 3 + l ακετυλοχλωρίδιο + ( 2 5 ) 3 N τολουόλιο 80 0 τριαιθυλαμίνη 3 οξικός βενζοϊκός ανυδρίτης + ( 2 5 ) 3 N + l -
πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (25) AΛΟΓΟΝΙΔΙΑ ΟΞΕΩΝ (ΑΚΥΛΟΑΛΟΓΟΝΙΔΙΑ) υδρόλυση 3 ( 2 ) 3 + 2 + N( 2 5 ) 2 + l 3 ( 2 ) 3 πεντανοϋλοχλωρίδιο πεντανοϊκό οξύ N( 2 5 ) 2 l - 3 ( 2 ) 3 l 2 N( 2 5 ) 2 3 ( 2 ) 3
πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (26) AΛΟΓΟΝΙΔΙΑ ΟΞΕΩΝ (ΑΚΥΛΟΑΛΟΓΟΝΙΔΙΑ) αλκοόλυση (αντίδραση με, - ) αλκοόλυση α) αντίδραση με (μηχανισμός αντίστοιχος της υδρόλυσης) l κυκλοεξανόλη βενζοϋλοχλωρίδιο Ṇ. πυριδίνη βενζοϊκό κυκλοεξύλιο (97%) 3 3 3 3 l tert-βουτανόλη ακετυλοχλωρίδιο N( 3 ) 2 3 3 3 3 οξικό tert-βουτύλιο (68%) N,N-διμεθυλοανιλίνη
πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (27) AΛΟΓΟΝΙΔΙΑ ΟΞΕΩΝ (ΑΚΥΛΟΑΛΟΓΟΝΙΔΙΑ) αλκοόλυση (αντίδραση με, - ) αλκοόλυση α) αντίδραση με δευτεροταγής (περισσότερο παρεμποδισμένη, λιγότερο δραστική) πρωτοταγής (λιγότερο παρεμποδισμένη, περισσότερο δραστική) 2 l (1 eq) βενζοϋλοχλωρίδιο ( 3 2 )N τριαιθυλαμίνη 2 (80%)
Παράγωγα καρβοξυλικών οξέων και αντιδράσεις πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (28) AΛΟΓΟΝΙΔΙΑ ΟΞΕΩΝ (ΑΚΥΛΟΑΛΟΓΟΝΙΔΙΑ) αλκοόλυση (αντίδραση με, - ) αλκοόλυση β) αντίδραση με - δ - δ + + - ' l ανιόν αλκοξειδίου ' l + l - ' 3 3 3 l 3 - Na + 3 tert-βουτοξυνάτριο 3 3 3 3 3 2,2-διμεθυλοπροπανοϋλοχλωρίδιο (πιβαλοϋλοχλωρίδιο) 3 3 2,2-διμεθυλοπροπανοϊκός tert-βουτυλεστέρας
πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (29) AΛΟΓΟΝΙΔΙΑ ΟΞΕΩΝ (ΑΚΥΛΟΑΛΟΓΟΝΙΔΙΑ) αμινόλυση (αντίδραση με ΝΗ 3, ΝΗ 2, ΝΗ) (μηχανισμός αντίστοιχος της υδρόλυσης) ( 3 ) 2 l 2-μεθυλοπροπανοϋλο χλωρίδιο + 2 N 3 ( 3 ) 2 N 2 2-μεθυλοπροπαναμίδιο (83%) + N 4 + l -
πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (30) AΛΟΓΟΝΙΔΙΑ ΟΞΕΩΝ (ΑΚΥΛΟΑΛΟΓΟΝΙΔΙΑ) αμινόλυση (αντίδραση με ΝΗ 3, ΝΗ 2, ΝΗ) 1-αδαμαντανοκαρβονυλο χλωρίδιο 3 3 3 3,4,5-τριμεθοξυβενζοϋλοχλωρίδιο κυκλοεξυλαμίνη l ( 3 2 ) 3 N l N N μορφολίνη Na (1 eq)/ 2 N Ν-κυκλοεξυλο 1-αδαμαντανοκαρβοξαμίδιο 3 3 3 N τριμετοζίνη
Παράγωγα καρβοξυλικών οξέων και αντιδράσεις πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (31) AΛΟΓΟΝΙΔΙΑ ΟΞΕΩΝ (ΑΚΥΛΟΑΛΟΓΟΝΙΔΙΑ) aναγωγή με LiAl 4 aναγωγή με LiAl 4 ηαντίδραση έχει μικρή συνθετική αξία γιατί οι αλκοόλες λαμβάνονται με αναγωγή των αρχικών οξέων ήτων εστέρων 1. LiAl4, αιθέρας l 2. 3 + 2 πυρηνόφιλη προσθήκη απόσπαση πυρηνόφιλη προσθήκη βενζοϋλοχλωρίδιο δ - δ + l ακυλοχλωρίδιο + LiAl 4 αιθέρας δ - + LiAl 4 αιθέρας δ + l βενζυλική αλκοόλη (96%) + l - αλδεΰδη (ΔΕΝ απομονώνεται) 3 + 1 ο αλκοόλη
πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (32) AΛΟΓΟΝΙΔΙΑ ΟΞΕΩΝ (ΑΚΥΛΟΑΛΟΓΟΝΙΔΙΑ) aναγωγή μέχρι την αλδεΰδη αναγωγή απομόνωση ενδιάμεσης αλδεΰδης ελεγχόμενη αναγωγή με ογκώδη υδρίδια 3 ( 3 ) 3 + Li + Al 4 - Li + - Al[( 3 ) 3 ] 3 + 3 - λίθιο τρι-tert-βουτοξυαργίλιο υδρίδιο 2 N π-νιτροβενζοϋλο χλωρίδιο 1. LiAl[( 3 ) 3 ] 3, αιθέρας l 2. 3 + 2 N π-νιτροβενζαλδεΰδη (81%)
Παράγωγα καρβοξυλικών οξέων και αντιδράσεις πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (33) AΛΟΓΟΝΙΔΙΑ ΟΞΕΩΝ (ΑΚΥΛΟΑΛΟΓΟΝΙΔΙΑ) αντιδράσεις με οργανομεταλλικά αντιδραστήρια aντιδραστήρια Grignard MgX + 'MgX + 3 l αιθέρας ' ακυλοχλωρίδιο ' ' 3 ο αλκοόλη δ - + δ + 3 3 MgBr 3 MgBr δ + + 3 Ph l αιθέρας Ph 3 Ph 3 αιθέρας βενζοϋλοχλωρίδιο l ακετοφαινόνη ΔΕΝ απομονώνεται 2-φαινυλο-2-3 + προπανόλη (92%) Ph 3 Ph 3 3 3 ' δ -
πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (34) AΛΟΓΟΝΙΔΙΑ ΟΞΕΩΝ (ΑΚΥΛΟΑΛΟΓΟΝΙΔΙΑ) αντιδράσεις με οργανομεταλλικά αντιδραστήρια απομόνωση ενδιάμεσης κετόνης -aντιδραστήρια λιθίου-χαλκού 2 uli (αντιδραστήρια Gilman) -oργανοκαδμιακά αντιδραστήρια 2 d χλωρίδιο οξέος ' 2 uli αιθέρας, -78 0 l κετόνη ' 3 2 3 3 2,4-διμεθυλο-2-εξενοϋλο χλωρίδιο l ' 2 d βενζόλιο ( 3 2 ) 2 uli αιθέρας, -78 0 2 3 3 2 (3 2 ) 2 d 3 βενζόλιο 3 μανικόνη (92%) φερομόνη αρσενικών μυρμηγκιών που εκκρίνεται για το ζευγάρωμα με τα θηλυκά
πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (35) ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ANYΔΡΙΤΩΝ ΟΞΕΩΝ ' 2 ( - ) καρβοξυλικό οξύ ' εστέρας ' (' - ) ανυδρίτης οξέος N 3 ή N ή N 2 αμίδιο N [ - ] αλδεΰδη [ - ] 1 ο αλκοόλη
πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (36) ANYΔΡΙΤΕΣ ΟΞΕΩΝ αλκοόλυση-αμινόλυση 3 2-υδροξυπροπανοϊκό (γαλακτικό) αιθύλιο 3 3 2 2 5 3 N 3 2 2 5 2-ακετοξυπροπανοϊκό αιθύλιο + σαλικυλικό οξύ (ο-υδροξυβενζοϊκό οξύ) 3 3 + 3 3 ακετυλοσαλικυλικό οξύ-ασπιρίνη ΕΝΑΣ εστέρας)
πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (37) ANYΔΡΙΤΕΣ ΟΞΕΩΝ αλκοόλυση-αμινόλυση N 2 N 3 κυκλοεξυλαμίνη + 3 3 + N + N Ν-κυκλοεξυλοακεταμίδιο (Ν-ακετυλοκυκλοεξυλαμίνη) - 3
πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (38) ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΕΣΤΕΡΩΝ καρβοξυλικό οξύ 2 ( - ) εστέρας '' (''- ) εστέρας ' N 3 ή N '' ή N 2 αμίδιο ''MgX [ - ] αλδεΰδη N [ - ] 1 ο αλκοόλη '' '' 3 ο αλκοόλη
πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (39) EΣΤΕΡΕΣ υδρόλυση υδρόλυση περιγραφική αναπαράσταση αλκαλική υδρόλυση (σαπωνοποίηση) όξινη υδρόλυση ' + - ' 2 Na ή 3 + 25 0 + 3 + Δ ' - άλας καρβοξυλικού οξέος (σάπων) καρβοξυλικό οξύ καρβοξυλικό οξύ + ' αλκοόλη + ' αλκοόλη + ' αλκοόλη
Παράγωγα καρβοξυλικών οξέων και αντιδράσεις πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (40) ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΟΞΙΝΗΣ ΥΔΡΟΛΥΣΗΣ ΕΣΤΕΡΑ (ΠΥΡΗΝΟΦΙΛΗ ΑΚΥΛΟ-ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ πυρηνόφιλη προσθήκη - απόσπαση) σχηματισμός δευτέρου τετραεδρικού ενδιαμέσου όπου το ΟΗ γίνεται καλή αποχωρούσα ομάδα δ - δ + ' ηπρωτονίωση του ενεργοποιεί το =. ' ως προς την πυρηνόφιλη προσβολή από την,οπότε σχηματίζεται το τετραεδρικό ενδιάμεσο + - ' + ' + -
Παράγωγα καρβοξυλικών οξέων και αντιδράσεις πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (41) ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΑΛΚΑΛΙΚΗΣ ΥΔΡΟΛΥΣΗΣ ΕΣΤΕΡΑ (ΠΥΡΗΝΟΦΙΛΗ ΑΚΥΛΟ-ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ πυρηνόφιλη προσθήκη - απόσπαση) ηπυρηνόφιλη προσθήκη ΟΗ - στην = οδηγεί στο σύνηθες με απόσπαση ΟΗ - τετραεδρικό ενδιάμεσο σχηματίζεται το οξύ το Ο - αποσπά πρωτόνιο από το οξύ οπότε σχηματίζεται το καρβοξυλικό ανιόν δ - δ + ' ' + ' - + - πρωτονίωση του καρβοξυλικού ανιόντος με προσθήκη υδατικού διαλύματος ανόργανου οξέος οδηγεί στο ελεύθερο καρβοξυλικό οξύ + - 3 + + 2
πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (42) EΣΤΕΡΕΣ αμινόλυση ( 3 ) 2 αιθέρας + N 3 + 3 βρασμός 3 ( 3 ) 2 N 2 2-μεθυλοπροπανοϊκό μεθύλιο 2-μεθυλοπροπαναμίδιο 3 N 3 2 αιθέρας, βρασμός 5 N μ-μεθυλοβενζοϊκό αιθύλιο μ-μεθυλοβενζοϊκό πυρρολιδιναμίδιο
πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (43) EΣΤΕΡΕΣ μετεστεροποίηση (μηχανισμός βλ. εστεροποίηση Fischer ήυδρόλυση εστέρα) ( 3 ) 3 + 3 2 2 (περ.) 2 5 βρασμός ( 3 ) 3 + + 2 5 2 2 3 2,2-διμεθυλοπροπανοϊκό αιθύλιο 2,2-διμεθυλοπροπανοϊκό προπύλιο
πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (44) EΣΤΕΡΕΣ μετεστεροποίηση + 3 2 2-3 2 2 Na + (περ.) βρασμός 3 κυκλοεξανοϊκό μεθύλιο + 3-2 2 3 κυκλοεξανοϊκό προπύλιο 3 κυκλοπεντανοϊκό μεθύλιο 3 N 2 2-1. Na + (περ.) 3 2-(Ν,Ν-διμεθυλαμινο)αιθανολικό νάτριο 2. 2 2 2 N 3 3 κυκλοπεντανοϊκό 2-(Ν,Ν-διμεθυλαμινο)αιθύλιο
πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (45) EΣΤΕΡΕΣ aναγωγή με LiAl 4 (μηχανισμός βλ. αντιδράσεις με αλογονίδια) 1. LiAl 4, αιθέρας 2 5 2. 3 + 2 βενζοϊκό αιθύλιο βενζυλική αλκοόλη (90%) στοιχειομετρία Ph 2 5 + 2[ - ] Ph 2 + 2 5 -
πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (46) EΣΤΕΡΕΣ aναγωγή με LiAl 4 1. LiAl 4, αιθέρας 3 2 2 5 2. 3 + 3 2 2 2-πεντενοϊκό αιθύλιο 2-πεντεν-1-όλη (91%) 1. LiAl 4, αιθέρας 2. 3 + 2 2 2 3 3 1,4-πεντανοδιόλη 5-μεθυλοβουτυρολακτόνη
πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (47) EΣΤΕΡΕΣ απομόνωση ενδιάμεσης αλδεΰδης ελεγχόμενη αναγωγή με ογκώδη υδρίδια 3 ( 2 ) 10 ( 3 ) 2 2 Al 2 ( 3 ) 2 DIBA διισοβουτυλοαργίλιο υδρίδιο ένα ισοδύναμο 1. DIBA, τολουόλιο, -78 0 2 5 2. 3 + 3 ( 2 ) 10 δωδεκανάλη (88 %)
πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (48) EΣΤΕΡΕΣ αντιδράσεις με aντιδραστήρια Grignard (βλ. αντιδράσεις με αλογονίδια) 3 αιθέρας MgBr MgX + 3 + βενζοϊκό μεθύλιο τριφαινυλομεθανόλη (96%) 1. 3 MgBr, αιθέρας 3 2 2 2 2 2. 3 Ο + 3 βαλερολακτόνη 5-μεθυλο-1,5-εξανοδιόλη
πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (49) AMIΔΙΑ συνήθεις παρασκευές - ιδιότητες συνήθης παρασκευή από χλωρίδια l () N 3 N 2 'N 2 ' 2 N 1 ο αμίδιο 3 ο αμίδιο 2 ο αμίδιο N' 2 N' συνήθεις αντιδράσεις καρβοξυλικό οξύ N αμίδιο 2 [ - - ] αμίνη N
Παράγωγα καρβοξυλικών οξέων και αντιδράσεις πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (50) AMIΔΙΑ αλκαλική υδρόλυση μηχανισμός αλκαλικής υδρόλυσης (ΠΥΡΗΝΟΦΙΛΗ ΑΚΥΛΟ-ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ πυρηνόφιλη προσθήκη - απόσπαση) δ - δ + N 2 2 N + N 2 + - N 2 -
Παράγωγα καρβοξυλικών οξέων και αντιδράσεις πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (51) AMIΔΙΑ όξινη υδρόλυση μηχανισμός όξινης υδρόλυσης δ - δ + N 2 (ΠΥΡΗΝΟΦΙΛΗ ΑΚΥΛΟ-ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ πυρηνόφιλη προσθήκη - απόσπαση) N 2 2 N N + N + N 2 -
Παράγωγα καρβοξυλικών οξέων και αντιδράσεις πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (52) AMIΔΙΑ αναγωγή αναγωγή αμιδίων 2 N-(=)- fi 2 N- 2 - αναγωγή άλλων παραγώγων οξέων Y-(=)- fi - 2-1. LiAl 4, αιθέρας N 2 2 N 2 2. 2 1 ο αμίδιο 1 ο αμίνη ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ (βλ.31) δ - δ + + N 2 LiAl 4 αιθέρας 2 N Al 3 N + LiAl 4 αιθέρας N 2 κατιόν ιμινίου
πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (53) AMIΔΙΑ αναγωγή 1. LiAl 4, αιθέρας 2 ( 2 ) 10 N 3 2 ( 2 ) 10 2 N 3 2. 2 Ν-μεθυλοδωδεκαναμίδιο Ν-μεθυλοδωδεκαναμίνη (95%) 3 3 3 N 1. LiAl 4, αιθέρας 3 3 2. 2 Ν,Ν-διμεθυλοπιβαλαμίδιο ( 3 ) 3 3 2 N Ν,Ν-διμεθυλο-2,2- διμεθυλοπροπαναμίνη 3 3 3 N μια λακτάμη 1. LiAl 4, αιθέρας 3 2. 2 3 N κυκλική αμίνη (80%)
Παράγωγα καρβοξυλικών οξέων και αντιδράσεις πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (54) ΝΙΤΡΙΛΙΑ σύγκριση δραστικότητας καρβονυλο-ενώσεων και νιτριλίων δ - δ + καρβονυλο-ένωση (καρβονυλική ένωση, παράγωγο οξέος) sp 2 - νιτρίλιο sp- Y Nu - Y Nu ανιόν αλκοξειδίου sp 3 - N δ + δ - Nu - N Nu ιμινικό ανιόν sp 2 - προϊόντα προϊόντα τετραεδρικό προϊόν από σταθερό ανιόν αλκοξειδίου (αλδεΰδες-κετόνες) τριγωνική ένωση από ασταθές ανιόν αλκοξειδίου (παράγωγα καρβοξυλικών οξέων) τριγωνική ένωση
πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (55) ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΝΙΤΡΙΛΙΩΝ N 2 [ - ] νιτρίλιο [ - ] 'MgX αμίδιο 2 N 2 αμίνη N 2 αλδεΰδη κετόνη ' καρβοξυλικό οξύ
πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (56) ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΝΙΤΡΙΛΙΩΝ υδρόλυση υδρόλυση - / 2 - / 2 N + N 3 νιτρίλιο ή 3 + N ή 3 + 2 αμίδιο καρβοξυλικό οξύ αλκαλική υδρόλυση 1eq ΟΗ N - + 2 Δ N 2 ΟΗ - N 2 N Δ 2eq + - Δ N 2 - + N 3 - + N 3 όξινη υδρόλυση 1eq Η 3 + N N 2 Δ 2eq + + N 4 N + 3 + Δ + + N 2 + 3 + Δ + + N 4 N 2
Παράγωγα καρβοξυλικών οξέων και αντιδράσεις πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (57) ΝΙΤΡΙΛΙΑ υδρόλυση μηχανισμός αλκαλικής υδρόλυσης αμίδιο νιτρίλιο N 2 συσχέτιση με υδρόλυση αλκινίων 2 δ + δ - - N - / 2 αλκίνιο N - / 2 2 gs 4 N - / 2 N 2 - - υδροξυ ιμίνη + N 3 ενόλη N 3 + ταυτομερείωση N 2 αμίδιο καρβοξυλικό οξύ κετόνη + + N 4 ταυτομερείωση + N 3
Παράγωγα καρβοξυλικών οξέων και αντιδράσεις πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (58) ΝΙΤΡΙΛΙΑ υδρόλυση όξινη υδρόλυση N 3 + N 2 3 + + + N 4 μηχανισμός όξινης υδρόλυσης N N N N + 2 - + N N
Παράγωγα καρβοξυλικών οξέων και αντιδράσεις πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (59) ΝΙΤΡΙΛΙΑ aναγωγή με LiAl 4 (μετατροπή νιτριλίων σε αμίνες και αλδεΰδες) 2eq - N δ + δ - Al 3 N - ανιόν ιμίνης δ - N δ + Al 3 1. LiAl 4, αιθέρας 2. 2 2 -N 3 2 N 2 πρωτοταγής αμίνη αλδεΰδη
πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (60) ΝΙΤΡΙΛΙΑ aναγωγή με LiAl 4 (μετατροπή νιτριλίων σε αμίνες και αλδεΰδες) 3 N ο-μεθυλοβενζονιτρίλιο 1. LiAl 4, αιθέρας 2. 2 2eq - 3 2 N 2 βενζυλαμίνη (88%) 2 N 3 2 3 νιτρίλιο 1 eq - 1. DIBA, τολουόλιο, -78 0 2. 2 3 2 αλδεΰδη -96% 2 3
πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (61) ΝΙΤΡΙΛΙΑ aντιδραστήρια Grignard N δ + δ - ' N - MgX + MgX + 3 + ' -N 3 νιτρίλιο ανιόν ιμίνης κετόνη ' N 1. 3 2 MgBr, αιθέρας 2. 3 + 2 3 βενζονιτρίλιο προπιοφαινόνη (89%)
πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (62) ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΠΥΡΗΝΟΦΙΛΗΣ ΑΚΥΛΟΫΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗΣ να συμπληρωθεί ο μηχανισμός να ονομαστούν αντιδρώντα και προϊόντα Ph δ - δ + + l + l - 3 2 δ - δ + + l tbu + l -
Παράγωγα καρβοξυλικών οξέων και αντιδράσεις πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (63) ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΠΥΡΗΝΟΦΙΛΗΣ ΑΚΥΛΟΫΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗΣ να συμπληρωθεί ο μηχανισμός να ονομαστούν αντιδρώντα και προϊόντα ( 3 ) 2 δ - δ + + 3 2 2 - Na + 3 + 3 ( 3 ) 3 δ - + N( 3 ) 2 δ + 3 + 3 Ph δ - δ + + 3 2-2 3 (από 3 2 2 MgBr) + 3