Αυτοάνοσα Νοσήματα & Διαταραχές Θυρεοειδικής Λειτουργίας www.med.uth.gr/internalmedicine/ Καθηγητής Γ.Ν. Νταλέκος Δ/ντής Παθολογικής Κλινικής & Ομώνυμου Ερευνητικού Εργαστηρίου Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Θεσσαλίας
Καθηγητής Γεώργιος Ν. Νταλέκος Δ/ντής Παθολογικής Κλινικής & Ομώνυμου Ερευνητικού Εργαστηρίου Ιατρικής Σχολής Π.Θ. Πρόεδρος Ελληνικής Εταιρείας Μελέτης Ήπατος & Ινστιτούτου Εσωτερικής Παθολογίας & Ηπατολογίας Δήλωση σύγκρουσης συμφερόντων: Καμία
ΕΡΩΤΗΜΑΤΑ - ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ Γιατί συνέβη; Τι θα συμβεί; Τι συμβαίνει; Τι μπορεί να γίνει; Θα πετύχει η θεραπεία; Επιδημιολογία Παθογένεια Κλινική Εικόνα - Πορεία Διάγνωση Έλεγχος - Θεραπεία Ασφάλεια - Οφέλη Αποτελεσματικότητα
AUTOIMMUNITY: Still an unresolved issue. Περιβαλλοντικός(οί) παράγοντα(ε)ς Γενετική προδιάθεση Αυτοάνοση ή ανοσολογικά επαγόμενη νόσος Κλασσικό παράδειγμα: Ρευματικός πυρετός
Review: From January 1971 to May 2011 J Clin Endocrinol Metab 2011;96:3661-71
Γενετική προδιάθεση & αυτοάνοσες θυρεοειδοπάθειες Μη ειδικά (π.χ. HLA-DR Ala/Gln-Arg 74 peptide binding pocket, CTL4, CD40, protein tyrosine phosphatase-22, CD25) & ειδικά για το θυρεοειδή γονίδια (TSHR, Tg) Αλλά Μη ειδικά σχετίζονται και με άλλα νοσήματα (CTL4 με IDDM, κοιλιοκάκη, ΑΙΗ, Sjögren s CD25 με ΑΙΗ, PBC) J Clin Endocrinol Metab 2011; Thyroid 2010
Περιβαλλοντικοί παράγοντες & αυτοάνοσες θυρεοειδοπάθειες Ιογενείς λοιμώξεις Aλλεργικές αντιδράσεις Stressful events Λοχεία Αυξημένη πρόσληψη ιωδίου Φάρμακα (π.χ. IFNs, HAART) J Clin Endocrinol Metab 2011; Thyroid 2010
Περιβαλλοντικοί παράγοντες & αυτοάνοσες θυρεοειδοπάθειες Eur J Endocrinol 2014
Προτεινόμενοι μηχανισμοί AITD
ΕΡΩΤΗΜΑΤΑ - ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ Γιατί συνέβη; Τι θα συμβεί; Τι συμβαίνει; Τι μπορεί να γίνει; Θα πετύχει η θεραπεία; Επιδημιολογία Παθογένεια Κλινική Εικόνα - Πορεία Διάγνωση Έλεγχος - Θεραπεία Ασφάλεια - Οφέλη Αποτελεσματικότητα
Αυτοάνοσα Ρευματικά Νοσήματα & AITD
Αυτοάνοσα Ρευματικά Νοσήματα & AITD
Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος & Διαταραχές Θυρεοειδούς 5q14.3-q15: Major locus of susceptibility (SLE & AITD) SLE ασθενείς: 6-13% ΗΤ (5x γεν. πληθυσμό), 0-8.9% GD Sick euthyroid syndrome: 23.2-47.8% Anti-TG & anti-tpo: 14-68% of SLE CONCLUSIONS: R620W polymorphism of the PTPN22 gene is not a major risk allele for SLE susceptibility among Egyptian SLE patients but appears to be a risk factor for concurrent autoimmune thyroid disease and SLE!!!! Int J Adolesc Med Health 2013
Σύνδρομο Sjögren (pss) & Διαταραχές Θυρεοειδούς pss 10x in AITD; Hashimoto 9x in pss!!!!! pss ασθενείς: 6-45% ΗΤ/υποθυρεοειδισμό HT ασθενείς: 32% sicca syndrome Anti-TG & anti-tpo: 18-45% των pss ασθενών Θυρεοειδική νόσος: SLE + pss >>>> SLE alone non-hodgkin λέμφωμα, MALT λέμφωμα θυρεοειδούς & λέμφωμα παρωτίδος (67- & 44-fold risk) σε pss + HT Autoimmun Rev 2015; Clin Rheumatol 2007
Ρευματοειδής αρθρίτιδα (RA) & Διαταραχές Θυρεοειδούς RA ασθενείς: 5-15% ΗΤ/υποθυρεοειδισμό Hashimoto 3x in RA RA με HT δεν χαρακτηρίζουν κάποιο ειδικό RA φαινότυπο Anti-TG & anti-tpo: 2-38% of RA Autoimmun Rev 2015; Autoimmunity 2008
Συστηματική σκλήρυνση (SSc) & Διαταραχές Θυρεοειδούς SSc ασθενείς: 25% ΗΤ/υποθυρεοειδισμό; 1.5% GD HT ασθενείς: ΜΟΝΟ 1/506 & 1/218 είχε SSc!!!!!! Anti-TG & anti-tpo: περίπου 18-25% of SSc (HLA-DR15) ΠΡΟΣΟΧΗ: Κίνδυνος ίνωσης θυρεοειδούς (15%) Autoimmun Rev 2015; Eur J Endocrinol 2007
Αυτοάνοσα Ρευματικά Νοσήματα & AITD Take home message (I) AITD είναι αρκετά συχνά σε ασθενείς με αυτοάνοσα ρευματικά νοσήματα (Hashimoto>>>>GD) SLE & pss προσβάλλονται >>> από άλλα ρευματικά νοσήματα Διαταραχές θυρεοειδούς οδηγούν στην εμφάνιση «κοινών» συμπτωμάτων (BE CAREFUL!!!!!) Διερεύνηση ασθενών με αυτοάνοσα ρευματικά νοσήματα για διαταραχές της θυρεοειδικής λειτουργίας συστήνεται και είναι cost-effective!!! Autoimmun Rev 2015
ΣΔ-1 & Διαταραχές Θυρεοειδούς Θυρεοειδίτιδα Hashimoto >>>>> ν. Graves Anti-Tg & anti-tpo: 2.1-40% & 5.5-46% (ΣΔ-1) ΣΔ-1: περίπου 7% Hashimoto/3% ν. Graves Ασθενείς με νόσο Graves (κυρίως χωρίς οφθαλμοπάθεια): 1.7-6.7% ΣΔ-1 Prim Care Diabetes 2011; Neth J Med 2011; Opthal Plast Reconstr Surg 2007
ΣΔ-1 & Διαταραχές Θυρεοειδούς Take home message (IΙ) Screening για Abs & TSH (baseline & ετησίως) ιδιαίτερα στα κορίτσια και σε ασθενείς με επιπλέον αυτοάνοσα νοσήματα είναι costeffective (PPV: 90%) J Pediatr Endocrinol Metab 2003 and 2007
Πολλαπλή Σκλήρυνση (MS) & Διαταραχές Θυρεοειδούς MS ασθενείς: 6.5% ΗΤ/υποθυρεοειδισμό (3x healthy) Anti-Tg & anti-tpo: 12% των MS (5x healthy) Σύσταση: Baseline έλεγχος απαιτείται σε MS ασθενείς προ θεραπείας καθώς και στη διάρκεια (ιδίως με IFNs ή alemtuzumab) Eur J Neurol 2007; J Clin Endocrinol Metab 2014
Ανοσοτροποποιητικά Φάρμακα & Διαταραχές Θυρεοειδούς (Ι)
Ανοσοτροποποιητικά Φάρμακα & Διαταραχές Θυρεοειδούς (ΙΙ)
Πολλαπλή Αυτοανοσία & Διαταραχές Θυρεοειδούς (Ι)
Πολλαπλή Αυτοανοσία & Διαταραχές Θυρεοειδούς (ΙΙ) AITD 66% of Addison s patients (2/3 HT, 1/3 GD) Atrophic gastritis (30%), αναιμία Biermer (12%), λεύκη (8%), ΣΔ-1 (7%), κοιλιοκάκη (3.5%), αλωπεκία (2.4%) Endocrine 2010
Πολλαπλή Αυτοανοσία & Διαταραχές Θυρεοειδούς (IΙΙ) Κλινικό Παράδειγμα 1 Στρατιώτης 20ys - Εισαγωγή 7/15 (2 πρόσφατες εισαγωγές στην Ελληνική επικράτεια??) - έντονη αδυναμία, εμέτους - σημαντική αύξηση CPK - υπονατριαιμία (Νa 125 meq/l) - εμφανή ορθοστατική συνδρομή - σημαντικά χαμηλή ΣΑΠ (80 mmhg) Τεκμηρίωση ν. Addison Βασική αντιμετώπιση Ανοσολογικός Ερευν. Παθ. TPO, Tg, Liver-related, CD, IF
Αυτοανοσία Δέρματος & Διαταραχές Θυρεοειδούς (I) Γυροειδής αλωπεκία: Abs περίπου 20% (κυρίως F), υποθυρεοειδισμό περίπου 9% Λεύκη: Abs περίπου 10% (παιδιά-έφηβοι), υποθυρεοειδισμό περίπου 6.2% GD με οφθαλμοπάθεια: 4% εμφανίζουν λεύκη!! Σύσταση: Baseline έλεγχος καθώς και ετησίως Ophthal Plast Reconstr Surg 2007; J Eur Acad Dermatol Venerol 2012; Horm Res Paediatr 2013
Αυτοανοσία Δέρματος & Διαταραχές Θυρεοειδούς (II)
«Αλλεργικές» Καταστάσεις & Διαταραχές Θυρεοειδούς
Αυτοανοσία Γαστρεντερικού & Διαταραχές Θυρεοειδούς (I) AITD ασθενείς: 30% PCA 45% increase Gastrin ατροφική γαστρίτιδα ΑΛΛΑ &...3.5% IF-Abs!!! Σύσταση: Baseline screening απαιτείται σε νεαρούς Confirmation by molecular based assays is needed (GPA specific assay) Research Lab Internal Medicine ασθενείς με AITD καθώς και στo follow-up αφού έως και 26% των ασθενών αυτών με θετικά PCA έχουν προκαρκινικές βλάβες στη γαστροσκόπηση!!!!!!!!! Ann Endocrinol 2009; World J Gastroenterol 2006; Diabetes Care 2003
Αυτοανοσία Γαστρεντερικού & Διαταραχές Θυρεοειδούς (II)
Αυτοανοσία Γαστρεντερικού & Διαταραχές Θυρεοειδούς (III)
Αυτοανοσία Γαστρεντερικού & Διαταραχές Θυρεοειδούς (IV) AITD Ασθενείς: κοιλιοκάκη 5-10x healthy Κοιλιοκακικοί ασθενείς: 4-10% AITD/ 10-15% TAbs Κοινός HLA-απλότυπος: HLA DR3-DQ2 Πρόσφατη ανακοίνωση οφθαλμοπάθειας Graves με αυτοάνοση παγκρεατίτιδα!!!! World J Gastroenterol 2006; Thyroid 2011
Αυτοανοσία Γαστρεντερικού & Διαταραχές Θυρεοειδούς (V) Κλινικό Παράδειγμα 2 Κορίτσι 8ys: Hashimoto, AST/ALT>3xULN, IgGx1.5ULN Πολύ δύσκολα ρυθμιζόμενος υποθυρεοειδισμός!!! Αποκλεισμός ιογενών ηπατιτίδων, φαρμάκων, νόσου Wilson, α1-αντιθρυψίνης, PSC (MRCP neg) Ανοσολογικός Ερευν. Εργαστήριο Παθ/κής Κλινικής ΠΘ: Liver-related autoantibodies, CD
Αυτοανοσία Γαστρεντερικού & Διαταραχές Θυρεοειδούς (VI) Κλινικό Παράδειγμα 2 Υψηλά θετικά IgA αντισώματα κατά ιστικής διαγλουταμινάσης & απαμιδωμένης γλοιανδίνης AH-2: Typical LC1 antibodies without LKM antibodies
Αυτοανοσία Γαστρεντερικού & Διαταραχές Θυρεοειδούς (VII) Κλινικό Παράδειγμα 2 Hashimoto με AH-2 & λανθάνουσα κοιλιοκάκη Βιοψία ήπατος (ήπιες βλάβες): ήπια ανοσοκαταστολή και δίαιτα χωρίς γλουτένη Πλήρης ανταπόκριση (LFT s + IgG: κφ) Ευθυρεοειδική σε 2μηνο!!
Αυτοανοσία Ήπατος & Διαταραχές Θυρεοειδούς (I) Ασθενείς με Αυτοάνοσα Νοσήματα Ήπατος ΑΙΗ PBC PSC 15-20% HT 12-25% HT 10-20% HT Silveira Liver Int 2009; Dalekos, Zachou 2015; Gatselis, Dalekos 2015
Αυτοανοσία Ήπατος & Διαταραχές Θυρεοειδούς (II) Months 140 120 100 80 60 40 20 0 AIH+HT AIH without HT p<0.05 p<0.05 Time to AIH diagnosis AIH duration Dalekos, Zachou 2015; Gatselis, Dalekos 2015 Γιατί συμβαίνει αυτό; 1. Ομοιότητα συμπτωμάτων μεταξύ ΗΤ & ΑΝΗ 2. Μη οικειότητα με ΑΝΗ ή πίστη για εξαιρετικά σπάνια νοσήματα Σημασία υποδιάγνωσης ΑΗ καταστροφική για τον ασθενή!!!!!!!!!!!
Επιδημιολογία ΑΗ Η ΑΗ δεν είναι σπάνια νόσος γυναικών νεαρής ηλικίας 158 ΑΙΗ ασθενείς 205 AH ασθενείς από ΗΠΑ Πληθυσμιακή προοπτική μελέτη 138 AH ασθενών από τη Νέα Ζηλανδία γυναίκες 30% άνδρες Female N= 7 15 18 25 21 20 8 Male N= 4 6 4 6 11 9 4 Age at disease onset (years) Zachou & Dalekos, 2015 submitted Czaja et al, Hepatology 2006 EASL & EEMH 2015 Recommendations on AIH Ngu et al, J Gastroenterol Hepatol 2010
Cumulative 5- & 10-years survival in association with the presence or absence of cirrhosis p<0.05 p=0.003
AH & Hashimoto Κλινικό παράδειγμα 3 Γυναίκα 53 ys Αναφερόμενη RA από 2003 υπό αγωγή (PRE, MTX, AZA, TNFa-blockade). Hashimoto από 2005 Τρανσαμινασαιμία 3-8xULN & IgG 1.5-2xULN (2003-2015) Fibroscan: F3, Hx Hashimoto από 2005 (ΑΝΑ 1: 320, SMA 1/160 VGT, anti-actin & anti-a-actinin Abs high pos) Βιοψία ήπατος: Διαταραχή αρχιτεκτονικής, μέτρια περιπυλαία ηπατίτιδα (πλασματoκύτταρα, λεμφοκύτταρα, ροζέττες..) THIS is AH accompanied by Hashimoto s thyroiditis not RA!!!!!
Αυτοάνοσα Νοσήματα & Διαταραχές Θυρεοειδούς Overall take home messages (Ι) Γενετικοί & περιβαλλοντικοί παράγοντες ενοχοποιούνται (AITD & αυτοάνοσα νοσήματα) Απαιτείται εξονυχιστικό ατομικό, κληρονομικό, εργαστηριακό ιστορικό & κλινική εξέταση AITD αρκετά συχνά στα ΑΡΝ (Hashimoto>>>>GD) SLE & pss συχνότερα >>>> από άλλα ΑΡΝ (cost-effective) ΣΔ-1: Screening (baseline & ετησίως) ιδιαίτερα κορίτσια και ασθενείς με αυτοάνοσα νοσήματα (cost-effective) Screening (baseline & ετησίως) σε βιολογικές θεραπείες, παρουσία λεύκης και γυροειδούς αλωπεκίας
Αυτοάνοσα Νοσήματα & Διαταραχές Θυρεοειδούς Overall take home messages (ΙΙ) AITD ασθενείς: Screening (baseline & follow-up) για PCA, ατροφική γαστρίτιδα, αναιμία Biermer (IF Abs) AITD πολύ συχνά σε κοιλιοκάκη (Hashimoto>>>>GD) Κοιλιοκάκη πολύ συχνή σε AITD ασθενείς Ασθενείς με ΑΗ, PBC ή PSC έχουν πολύ συχνά AITD ΠΡΟΣΟΧΗ για υποδιάγνωση ΑΗ (πολύ σύνηθες στην καθημερινή κλινική πρακτική σε ΑΗ ασθενείς με συνοδό Hashimoto!!!!!!!!!) αλλά & μετά από IV ώσεις κορτικοστεροειδών (Graves ophthalmopathy!!!!!!)
Αυτοάνοσα Νοσήματα & Διαταραχές Θυρεοειδούς Overall take home messages (ΙΙΙ) Ασθενείς με Hashimoto & LFTs AST/ALT γ-gt/alp γ-gt/alp ΑΙΗ PBC PSC IgG AMA/IgM ANCA/MRCP Refer to specialty lab and clinic
AH/PSC & Hashimoto Κλινικό παράδειγμα 4 Άνδρας 21ys: προ 6ετίας οξεία EBV ηπατίτιδα+ Hashimoto Έκτοτε AST/ALT 8-12xULN, από 3ετίας & γ-gt/alp (4-6xULN), IgG 1.5-2.5xULN (2009-2015). Πολλαπλοί ανοσολογικοί έλεγχοι: αρνητικοί!!!!!!!!!!!!!!!! ΠΓΝΛ: Hashimoto, p-anca: 1/1280, MRCP: συμβατή PSC Βιοψία ήπατος (7/15): Έντονη περιπυλαία και λοβιακή ηπατίτιδα με σημαντική ίνωση & χρόνιες χολοστατικές βλάβες υποδηλωτικές PSC THIS is ASC (ΑΗ/PSC variant) accompanied by Hashimoto s thyroiditis!!!!!
Intravenous glucocorticoid therapy for Graves ophthalmopathy and acute liver damage: an epidemiological study. Sisti et al, Eur J Endocrnol 2015;172:269-76 ALT values in 4 patients (A-D) with acute liver damage during or after high-dose intravenous glucocorticoid pulse therapy
Αυτοάνοσα Νοσήματα & Διαταραχές Θυρεοειδούς Overall take home messages (ΙV) Ασθενείς με Graves ophthalmopathy & IV methylprednisolone pulses therapy AST/ALT (πριν-στη διάρκεια & μετά) γ-gt/alp (πριν) IgG (πριν-στη διάρκεια & μετά) Refer to specialty lab and clinic
AH & IV pulse Medrol (1g/d X 3d) Κλινικό παράδειγμα 5 Γυναίκα 45ys: προ έτους οξεία ικτερική ηπατίτιδα μετά Medrol IV λόγω MS; IgG 2130 mg/dl; SMA 1/80 Βιοψία: Συμβατή ΑΗ (F3) Θεραπεία ΟΧΙ (αυτόματη ύφεση) Νέο επεισόδιο (2015) μετά Medrol IV!!!!!; SMA 1/320; α- ακτινίνη & actin Abs: high (Ερ. Εργ. ΠΘ); IgG: 2200 mg/dl Σύσταση για άμεση ανοσοκατασταλτική αγωγή!!!!!!!!!!!!! THIS is ΑΗ after reconstitution of the immune system!!!!!
Αυτοάνοσα Νοσήματα & Διαταραχές Θυρεοειδούς THE FINAL TAKE HOME MESSAGE ΘΕΡΑΠΕΥΣΤΕ ΤΟΝ ΑΣΘΕΝΗ ΚΑΙ ΟΧΙ ΤΗΝ ΑΡΡΩΣΤΙΑ ΤΟΥ ΑΣΘΕΝΟΥΣ.