CDI: νζεσ προςεγγίςεισ Πάνοσ Γαργαλιάνοσ-Κακολφρθσ Πακολόγοσ Λοιμωξιολόγοσ ΑϋΠακολογικό Σμιμα & Μονάδα Λοιμϊξεων
Δήιφζε οηθολοκηθώλ ζσκθερόληφλ Εχω λάβει χρθματοδότθςθ για πραγματοποίθςθ ζρευνασ ι εκπαίδευςθσ κατά τθ διάρκεια των τελευταίων 4 ετϊν από: Abbott Astellas Astra Bayer Gilead GSK MSD Novartis Wyeth ΕΚΠΑ
Ειςαγωγι Το Clostridium difficile είναι ζνα Gram(+), ςπορογόνο, αυςτθρά αναερόβιο βακτθρίδιο Οικολογία: βρίςκεται ςτο ζντερο ανκρϊπων και ηϊων, ςτο ζδαφοσ,το νερό και το περιβάλλον Βλαςτικι μορφι Επιβιϊνει ςτο περιβάλλον και ςε υγρζσ επιφάνειεσ για αρκετζσ ϊρεσ Ευαίςκθτο ςτο γαςτρικό οξφ, κοινά αντιςθπτικά και αλκοολοφχα διαλφματα πόροι Επιβιϊνουν για μινεσ ςτο περιβάλλον και ςε αντίξοεσ ςυνκικεσ (πχ. παρουςία χολικϊν αλάτων) Είναι ανκεκτικοί ςε: γαςτρικό οξφ, κοινά αντιςθπτικά και αλκοολοφχα διαλφματα 1. Hall & O'Toole. Am J Dis Child 1935, 49:390 402, 2. Crobach και Συν. Clin Microbiol Infect 2009, 15:1053 66, 3. Poutanen & Simor. CMAJ 2004,171:51 8.
Ειςαγωγι 1935: πρϊτθ περιγραφι ωσ μζλοσ τθσ φυςιολογικισ χλωρίδασ των νεογνϊν μθ πακογόνο 1978: Πρϊτθ ςυςχζτιςθ του μικροβίου με τθ νόςο του εντζρου και τθν ψευδομεμβρανϊδθ κολίτιδα Κφριο αίτιο διάρροιασ μετά από λιψθ αντιβιοτικϊν, νοςοκομειακισ (ςχετιηόμενθσ με παροχζσ υγείασ health care associated) και κοινότθτασ Προκαλεί νόςο του εντζρου Clostridium difficile infection CDI υχνότθτα: ΘΠΑ 3.000.000 περιςτατικά διάρροιασ-κολίτιδασ / ζτοσ 30-40/100.000 νοςθλευόμενουσ το 90 84/100.000 νοςθλευόμενουσ το 05 ΚΑΝΑΔΑ 92,2 περιςτατικά/100.000 πλθκυςμοφ ΕΤΡΩΠΘ 41 περιςτατικά /100.000 νοςθλευόμενουσ Θνθτότθτα: 10-30% Gerding DN, Ann Intern Med, 1989
Ρινογαςτρικοί κακετιρεσ/ χειρουργθμζνοι ΓΕ Λιψθ φαρμάκων κατά τθσ γαςτρικισ οξφτθτασ Ιςτορικό ΙΦΝΕ Λιψθ αντιβιοτικϊν Προδιακεςικοί παράγοντεσ Παραμονι ςε νοςοκομείο/ ιδρφματα Ανοςοκαταςτολι Χρόνιοι νεφροπακείσ Θλικία >65 ετϊν IBD 1. Cohen et al. Infect Control Hosp Epidemiol 2010;31:431 55 2. Bignardi. J Hosp Infect 1998;40:1 15
Προδιακεςικοί παράγοντεσ 1. Λιψθ αντιβιοτικϊν: δυνθτικά ΟΛΑ Τψθλοφ κινδφνου Μζτριου κινδφνου Χαμθλοφ κινδφνου Clindamycin, 2 θσ και 3 θσ γενεάσ κεφαλοςπορίνεσ, κινολόνεσ Μακρολίδεσ, amoxicillin/ampicillin, ± αναςτολείσ Αμινογλυκοςίδεσ, vancomycin, trimethoprim, τετρακυκλίνεσ, penicillin, αντιψευδομοναδικζσ πενικιλλίνεσ ± αναςτολείσ 2. Θλικία > 65 ετϊν ~80% των νοςοφντων από C.d.> 65 ετϊν (CDSC, CDR Weekly, 2000) 3. Παραμονι ςε νοςοκομείο και άλλα ιδρφματα (γθροκομεία) 2 εβδομ. 13% C.d, >4 εβδομ. 50% C.d Νοςθλευόμενοι ςε πακολογικζσ κλινικζσ υψθλότερου κινδφνου από τουσ χειρουργικοφσ αςκενείσ Monaghan et al. Gut 2008;57:850 60; Bartlett. Clin Infect BignardiDis GE, 2008;46:S4 11. J Hosp Infect, 1998
Μετάδοςθ Προχποκζςεισ λοίμωξθσ Μετάδοςθ: μζςω των χεριϊν-προςωπικοφ, αςκενϊν- από άτομο ςε άτομο και από μολυςμζνεσ επιφάνειεσ Απαραίτθτεσ προχποκζςεισ για τθν πρόκλθςθ νόςου: Α) Κατάποςθ του C.d. (βλαςτικι μορφι ι ςπόροσ) Β) Διαταραχι τθσ φυςιολογικισ χλωρίδασ του εντζρου Γ) Παραγωγι τοξινϊν από το ςτζλεχοσ του C.d. Σοξίνθ Α εντεροτοξίνθ Σοξίνθ Β κυτταροτοξίνθ Δυαδικι (C. difficile transferase, CDT) υποβοθκθτικι ςτθ δράςθ των άλλων τοξινϊν Schwan C, et al, www.plospathogens.org, 2009 Μαλάμου-Λαδά Ε, Εφαρμοςμζνη Κλινική Μικροβιολογία και Εργαςτηριακή Διαγνωςτική, 2006
Σοξινογόνα ςτελζχθ Σοξινογόνο ςτζλεχοσ πακογόνο ςτζλεχοσ Clostridium difficile A+B+ Μθ τοξινογόνο ςτζλεχοσ μθ πακογόνο Σοξινογόνο ςτζλεχοσ ςτζλεχοσ Clostridium difficile A-B+ Clostridium difficile A-B- Μθ Θ δυαδικι τοξίνθ δεν λαμβάνεται υπόψθ Χ τοξινογόνο για τον χαρακτθριςμό ενόσ ςτελζχουσ ωσ ςτζλεχοσ τοξινογόνο ι μθ Clostridium difficile A+B- Μαλάμου-Λαδά Ε, Εφαρμοςμζνη Κλινική Μικροβιολογία και Εργαςτηριακή Διαγνωςτική, 2006
Rupnik M, et al. J Clin Microbiol, 2008 Freeman J, et al. Clin Microbiol Rev, 2010 Τπερλοιμογόνα ςτελζχθ Τπερλοιμογόνο ςτζλεχοσ ριβότυπου 027, τοξινότυπου ΙΙΙ (NAP1/O27) Cd A+ B+ CDT+ Επιδθμίεσ βαριά κλινικι εικόνα κάνατοι ςε Βόρεια Αμερικι και Ευρϊπθ Τπερπαραγωγι τθσ τοξίνθσ Α (x16) και Β (x23) in vitro λόγω εξάλειψθσ του tcdc γονιδίου (καταςτζλλει τθν παραγωγι των τοξινϊν) Αντοχι ςτισ κινολόνεσ Τπερλοιμογόνο ςτζλεχοσ ριβότυπου 078, τοξινότυπου V Cd A+ B+ CDT+ Απανηάηαι ζε σοίποςρ και βοοειδή 3 ο ζςσνόηεπορ πιβόηςπορ ζε αζθενείρ κοινόηηηαρ με CDI Μεπική εξάλειτη ηος tcdc γονιδίος >10% ηυν ζηελεσών Cd ζε Ελλάδα
Clostridium difficile infection in Europe: a hospital-based survey The Lancet, Volume 377, Issue 9759, 1 7 January 2011, Pages 63-73 Martijn P Bauer, Daan W Notermans, Birgit HB van Benthem, Jon S Brazier, Mark H Wilcox, Maja Rupnik, Dominique L Monnet, Jaap T van Dissel, Ed J Kuijper
Infection Probability Score: a predictor of Clostridium difficile-associated disease onset in patients with haematological malignancy. Apostolopoulou E, Raftopoulos V, Terzis K, Elefsiniotis I. Eur J Oncol Nurs. 2011 Dec;15(5):404-9. Epub 2010 Dec 3 Απομόνωςθ 10,4% A 5-year study of the bacterial pathogens associated with acute diarrhea on the island of Crete, Greece, and their resistance to antibiotics S. Maraki, A. Georgiladakis, Y. Tselentis and G. Samonis European Journal of Epidemiology, 2003 Volume 18, Number 1, 85-90, DOI: 10.1023/A:1022528205793 Απομόνωςθ 14,4%
ΚΑΣΑΓΡΑΦΘ ΣΘ ΤΧΝΟΣΘΣΑ ΑΠΟΜΟΝΩΘ CLOSTRIDIUM DIFFICILE ΑΠΟ ΔΙΑΡΡΟΪΚΑ ΚΟΠΡΑΝΑ ΑΘΕΝΩΝ ΚΑΣΑ ΣΘ ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΕΠΣΑ ΕΣΩΝ (2005-2011) ΓΝΑ «Γ. ΓΕΝΝΘΜΑΣΑ» Απομόνωςθ ςτελεχών Cd από κόπρανα αςκενών κατά τθ διάρκεια επτά ετών Αρικμόσ δειγμάτων Αρικμόσ ςτελεχών C. difficile % 8770 735 8,3 Είδοσ CDAD ςε 735 περιςτατικά Είδοσ λοίμωξθσ Αρικμόσ περιςτατικών % Νοςοκομειακι 641 87 Κοινότθτασ 94 13 Ανίχνευςθ τοξινών από 735 ςτελζχθ Cd Τοξίνεσ Στελζχθ C.d % Α+Β+ 537 73 Α-Β+ 69 9,4 Α-Β- 129 17,6
Ζκβαςθ 104 αςκενϊν παςχόντων από CDI Ζκβαςθ Αρικμόσ αςκενών % Βελτίωςθ 49 47 Ίαςθ 43 41 Θάνατοσ 9 9 Σταςιμότθτα 3 3
Διάγνωςθ Κολονοςκόπθςθ
Διάγνωςθ Βιοψία Εικόνα θφαιςτείου Sleisenger 2006
Διάγνωςθ Απεικονιςτικόσ ζλεγχοσ Δίκθν ακορντεόν Τοξικό μεγάκολο
Ζλεγχοσ τοξινϊν (κόπρανα κ/α) Διάγνωςθ Εργαςτθριακόσ ζλεγχοσ Αναηιτθςθ γλουταμικισ δευδρογενάςθσ (GDH): κοινό Ag όλων των Cd ανεξάρτθτο από παραγωγι τοξινϊν, δομικι πρωτεΐνθ που παράγεται ςε μεγάλεσ ποςότθτεσ από το Cd Σοξινογόνοσ καλλιζργεια Επεξεργαςία με αικυλικι αλκόολθ Κ/α ςε εκλεκτικά κρεπτικά υλικά (CCFA, CCBA, Brazier s) Σαυτοποίθςθ Gram χρϊςθ Μορφολογία αποικιϊν Οςμι κρεςόλθσ Φκοριςμόσ Σαυτοποιθτικά ςυςτιματα εμπορίου Wadsworth, 2006
Σαχείεσ διαγνωςτικζσ μζκοδοι για τθν αναηιτθςθ του C. difficile Μζκοδοι αναηιτθςθσ αντιγόνου (GDH) EIA Ανοςοχρωματογραφία (IC) Μζκοδοι αναηιτθςθσ των τοξινϊν (Α, Α&Β) EIA Ανοςοχρωματογραφία (IC) Μοριακζσ τεχνικζσ real time PCR
Ευαιςκθςία, ειδικότθτα, κετικι προγνωςτικι αξία (ΘΠΑ), αρνθτικι προγνωςτικι αξία (ΑΠΑ) και διάρκεια εξζταςθσ των μεκόδων αναηιτθςθσ του C. difficile από δείγματα κοπράνων Μζκοδοσ Ευαιςκθςία (%) Ειδικότθτα (%) ΘΠΑ (%) ΑΠΑ (%) Διάρκεια εξζταςθσ EIA Σοξίνθ Α/Β GDH 61-84 88-97 97-99 87-91 88-92 92 87-96 98 1-3 ϊρεσ IC Σοξίνθ Α/Β GDH 47-57 32-83 97-99 68-83 46-100 56-99 76-84 91-99 15-20 λεπτά rt-pcr 73-95 94-99 58-97 95-100 4 ϊρεσ Shetty N, et al, Journal of Hospital Infection, 2011; 77:1-6 Crobach MJT, et al, Clin Microbiol infect, 2009;15:1053-1066
Clinical practice guidelines for Clostridium difficile infection in Adults: 2010 update by the Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) and the Infectious Diseases Society of America (IDSA) Cohen SH, et al. Infect Control Epidemiol 2010; 31(5):431-455 2 βιματα για τθν εργαςτθριακι διάγνωςθ CDI 1 ο ΒΘΜΑ: αναηιτθςθ GDH ςτα κόπρανα με ΕΙΑ ωσ διαλογι (screening test) 2 ο ΒΘΜΑ: EIA ι IC για ζλεγχο τοξινϊν ι κυτταροκαλλιζργεια ι τοξινογόνοσ καλλιζργεια ΣΑ ΘΕΣΙΚΑ ΔΕΙΓΜΑΣΑ ΜΟΝΟ
ESCMID: Data review and reccomendations for diagnosing Clostridium difficile infection Crobach MJT, et al, Clin Microbiol Infect 2009; 15:1053-66 Isolation and identification of Clostridium difficile from feces samples and PCR-ribotyping ECDIS-net training module, Leiden 2012 3 βιματα για τθν εργαςτθριακι διάγνωςθ CDI 1 ο ΒΘΜΑ: αναηιτθςθ GDH ςτα κόπρανα με ΕΙΑ ωσ διαλογι (screening test) 2ο ΒΘΜΑ: EIA ι IC για αναηιτθςθ τοξινϊν ι PCR ςτα ΘΕΣΙΚΑ ΔΕΙΓΜΑΣΑ ΜΟΝΟ 3ο ΒΘΜΑ: τοξινογόνοσ κυτταροκαλλιζργεια ι τοξινογόνοσ καλλιζργεια ςτα κετικά δείγματα μόνο
Mortality rates in studies of CDI In a recent pan-european hospital-based survey: 1 ~2% of patients died as a result of CDI CDI contributed to mortality in a further 7% of cases In a case control study in Canada: 2 ~7% of patients died as a result of CDI CDI contributed to mortality in a further 8% of cases 1. Bauer et al. Lancet 2011;377:63 73 2. Loo et al. N Engl J Med 2005;353:2442 9.
Rate (%) Επίπτωςθ και κνθτότθτα CDI ςε ςχζςθ με τθν θλικία 80 70 60 50 40 30 20 CDI rate per 1,000 admissions Attributable 30-day mortality rate 10 0 <40 41 50 51 60 61 70 71 80 81 90 >90 Age (years) Loo et al. N Engl J Med 2005;353:442 9
Οριςμοί βαρειάσ CDI διαφζρουν Αρ. Λευκων >15,000 ι ανοδοσ Κρεατινινθσ 1.5Χ Κλινικθ εικονα, θλικια >65, ςυν-νοςθροτθτεσ- ΜΕΘ, ανοςοκαταςτολθ κορ πολλαπλων παραγοντων ( 2 ποντοι = βαρεια CDI) Hλικια>60 ετθ Σ>38.3 ο C Αλβουμινθ ορου <2.5 mg/dl (25 g/l), Λευκοκυτταρωςθ >15,000 cells/microl Ψευδομεμβρανεσ (2 ποντοι) ΜΕΘ (2 ποντοι) Cohen ICHE 10;31:431 Bauer CMI 09;15:1067 Zar CID 07;45:302
Κολεκτομθ για CDI Ζςχατθ λφςθ (μεγάλθ κνθτότθτα) ΕΠΙ: Διάτρθςθσ Επιδείνωςθσ παρά τθν κεραπεία Δεν υπάρχουν προοπτικά δεδομζνα CDI από υπότυπο 027: Καλφτερα αποτελζςματα εαν γαλακτικό οροφ <5 mmol/l Lamontage Ann Surg 07;245: 267
Θεραπεία 1 1. Διακοπι των αντιβιοτικϊν ι αλλαγι τουσ ςε λιγότερο επιβλαβι (επιτυχία ςε 20% - 25%) 2. Αναπλιρωςθ υγρϊν και θλεκτρολυτϊν 3. Αποφυγι των αντιχολινεργικϊν φαρμάκων : μπορεί να επιδεινϊςουν τθν διάρροια ι να οδθγιςουν ςε τοξικό μεγάκολο 4. Δεν κεραπεφουμε τον αςυμπτωματικό αποικιςμό του C. difficile Ann Intern Med 2006;145
Θεραπεία - 2 5. Μετρονιδαηόλθ peros 250 mg x4-500 mg x3 10 θμ 6. Βανκομυκίνθ peros 125-250 mg x4 10 θμ 7. Επανάλθψθ τθσ κεραπείασ ςτο πρϊτο επειςόδιο υποτροπισ με το ίδιο ςχιμα 8. Αποφυγι τθσ βανκομυκίνθσ, εφόςον είναι δυνατό 9. Δεν πρζπει να κεραπεφεται εμπειρικά θ νοςοκομειακι διάρροια χωρίσ ζλεγχο τοξινϊν (<30% ζχουν CDAD) Lancet 2005;366 Ann Intern Med 2006;245
Θεραπεία: χειρουργικι Ενδείξεισ: Μθ ανταποκρινόμενοι ςτθ κεραπεία (θ μειωμζνθ περιςταλτικότθτα επθρεάηει τθ ςυγκζντρωςθ των φαρμάκων) με ςοβαρι νόςο Διάτρθςθ εντζρου Σοξικό μεγάκολο Ανκεκτικό shock λόγω χειρουργικισ κοιλίασ Τφολικι ι ολικι κολεκτομι με προςωρινι παρακαμπτιριο ειλεοςτομία: επζμβαςθ εκλογισ κνθτότθτα ςε μία μελζτθ: 45% Int Care Med. 2003;29 Ann Intern Med 2006;145
Θεραπεία Εάν δυςανεξία ςε PO IV metronidazole (500 mg q6) Vancomycin με ρινογαςτρικό ι υποκλυςμό (500 mg q6) ΟΧΙ IV VANC-δεν απεκρίνεται ςτο κόλον εναλλακτικά IVIG: Αναδρομικι ανάλυςθ 10 (από 228) αςκενείσ tx με IVIG από Noζμβριο 2003; 8 ςοβαρζσ, 2 υποτροπιάηουςεσ (4 με μεγάκολον) 8 ανταποκρίκθκαν ςε IVIG με φυςιολογικι κινθτικότθτα εντζρου ςε ενδιάμεςο χρόνο 8 θμζρεσ Dis Colon Rectum 2006;49 Ann Intern Med 2006;145
Υποτροπζσ Εμφανίηονται ςτο 20% - 30% των αςκενϊν με CDAD υνικωσ 1-3 εβδομάδεσ μετά το τζλοσ τθσ κεραπείασ Τποτροπι είναι θ επανεμφάνιςθ τθσ νόςου από το ίδιο ςτζλεχοσ (παραμονι ςπόρων του C. difficile) Μερικζσ υποτροπζσ οφείλονται ςτθν επαναπόκτθςθ του ιδίου ςτελζχουσ του CD από το περιβάλλον Επαναλοίμωξθ είναι θ υποτροπι αλλά από νζο ςτζλεχοσ Gastro 2006;130 Ann Intern Med 2006; 145
CDI infection in Europe: A hospital-based survey 34 European countries November 2008; follow-up February 2009 Patients with suspected CDI >2 years or inpatients who developed diarrhoea 3 days after admission CDI case definition: compatible clinical picture and positive stool test for C. difficile toxin Bauer MP et al. Lancet 2011; 377: 63 73
Λοιμώξεισ C. difficile Συχν. υποτροπϊν -3 μινεσ παρακολοφκθςθ Θνθτότθτα 101/455 (22%) Επιπλοκζσ CDI 44/442 (10%) Τποτροπιάηουςα CDI 86/484 (18%) Mζςοσ αρικμόσ επειςοδίων 1 (1 3) Τποτροπι με επιπλοκζσ CDI 10/440 (2%) υχνότθτα υποτροπϊν 18% Bauer MP et al. Lancet 2011; 377: 63 73
Λοίμωξθ από C. difficile Infection Παράγοντεσ κινδφνου για υποτροπζσ Καηεγνξίεο παξαγόλησλ θηλδύλνπ Παξάγνληεο μεληζηή Eπηδεκηνινγηθνί Αλεπαξθήο αλνζνινγηθή απάληεζε Παξακνλή ηεο δηαηαξαρήο ηεο κηθξνβηαθήο ρισξίδαο Μεγάιε ειηθία Σπλερηδόκελε ιήςε αληηβηνηηθώλ Παξαηεηακέλε λνζειεία Johnson S. J Infect 2009;58:403 410
C. difficile Προδιακετικοί παράγοντεσ υποτροπών Meta-Analysis Παξάγνληαο θηλδύλνπ OR 95% CI P-value Σπλερηδόκελε ρξήζε αληηβηνηηθώλ 4.23 2.10 8.55 <0.001 Αληηόμηλα 2.15 1.13 4.08 <0.02 Μεγάιε ειηθία 1.62 1.11 2.36 <0.001 N=1.382 αςκενείσ Garey K et al. J Hosp Infect 2008; 70: 298-304
Νζεσ -μελλοντικζσ κεραπευτικζσ επιλογζσ Νεότερα αντιμικροβιακά Fidaxomicin Ramoplanin CB-183,315 LFF 571 ACT-179811 Βιολογικά μθ αντιμικροβιακά Mονοκλωνικά αντιςϊματα (ζναντι τοξίνθσ Α+Β) Ενεργθτικι ανοςοποίθςθ (ACAM-CDIFFTM) Μθ-τοξινογόνο C. difficile (VP20621) Δεςμευτικά τοξινϊν ςτον εντερικό αυλό (tolevamer)
Fidaxomicin Μακροκυκλικό αντιβιοτικό με ελάχιςτθ ςυςτθματικι απορρόφθςθ για χριςθ ςε ενθλίκουσ Bακτθριοκτόνο ζναντι του C. Difficile. MIC 90 0.25 g/ml Aναςτολι τθσ RNA πολυμεράςθσ και αναςτολι τθσ πρωτεϊνικισ ςφνκεςθσ τενό αντιμικροβιακό φάςμα Δφο μεγάλεσ, πολυκεντρικζσ, τυχαιοποιθμζνεσ, φάςθσ 3 μελζτεσ ςφγκριςθσ fidaxomicin vs. vancomycin ςε CDI FDA Approval Date: May 27, 2011 ΕΜΑ Approval 2012 Louie et al. New Eng J Med 2011;364:422 31
Studies 003 and 004: Doubleblind, Multicentre, Randomised Phase 3 Trials Fidaxomicin 200 mg Every 12 hours Baseline Assessment 10 days of treatment 30 day Treatment follow up Vancomycin 125 mg Every 6 hours End of End of Study Study 003* US, Canada Study 004 US, Canada, Belgium, France, Germany, Italy, Spain, Sweden, UK Randomised (n) 629 535 Treated (n) 623 524 FDX/VAN (n) 300 / 323 264 / 260 *Louie et al. New Eng J Med 2011;364:422 31
Intervention: Results: Fidaxomicin 200mg po q 12 hours vs vancomycin 125mg po q 6 hours for 10 days Fidaxomicin Vancomycin 95%CI Clinical Cure ITT: 88.2% PP: 92.1% ITT: 85.8% PP: 89.8% -3.1-2.6 Recurrence ITT: 15.4% PP: 13.3% ITT: 25.3% PP: 24% -16.6 to -2.9, p=0.005-17.9 to -3.3, p=0.004 Louie TJ, et al. NEJM 2011; 364:422-31
Κιηληθή ίαζε (%) Κλινική ίαση ασθενών που λαμβάνουν ταυτόχρονη αντιμικροβιακή θεραπεία p=0,80 p=0,04 Fidaxomicin Βαλθοκσθίλε Χφρίς ζσγτορεγούκελα αληηβηοηηθά Με ζσγτορεγούκελα αληηβηοηηθά Δεδομένα από συγκεντρωτική ανάλυση Mullane et al. Clin Infect Dis 2011, 53:440-7.
Αζζελείο (%) Επίδραση ταυτόχρονης αντιμικροβιακή θεραπείας στην υποτροπή της CDI p <0,001 p = NS p <0,001 p = NS p <0,001 p=0,048 Fidaxomicin Βαλθοκσθίλε Θεραπεία (Ηκέρες 1-10) Mullane και Συν. Clin Infect Dis 2011, 53:440-7. Παραθοιούζεζε (Ηκέρες 11-40) Οποηαδήποηε τροληθή ζηηγκή (Ηκέρες 1-40) Δεδομένα από συγκεντρωτική ανάλυση
Αζζελείο (%) Επίδραση ταυτόχρονης αντιμικροβιακής θεραπείας στην παρατεταμένη κλινική ίαση p <0,001 p=0,02 Fidaxomicin Βαλθοκσθίλε Χφρίς ζσγτορεγούκελα αληηβηοηηθά Με ζσγτορεγούκελα αληηβηοηηθά Δεδομένα από συγκεντρωτική ανάλυση Mullane και Συν. Clin Infect Dis 2011, 53:440-7.
Fidaxomicin: Κύξηα ζεκεία FDX έτεη θιηληθή αποηειεζκαηηθόηεηα παρόκοηα ηες βαλθοκσθίλες (phase III trials) FDX είλαη αλώηερε ηες βαλθοκσθίλες ζηελ πρόιευε ηφλ σποηροπώλ Η ζσλετηδόκελε τορήγεζε ηφλ αληηβηοηηθώλ επερεάδεη δσζκελώς ηελ απόδοζε ηες ζεραπείας, αιιά ε FDX έτεη κεγαιύηερε αποηειεζκαηηθόηεηα από ηελ βαλθοκσθίλε ζε αζζελείς σπό ιήυε αληηβηοηηθώλ
Fidaxomicin Αντενδείξεισ: Υπερευαιςκθςία ςτθ δραςτικι ουςία ι ςε κάποιο από τα ζκδοχα
Fidaxomicin
Fidaxomicin Φαρμακοκινθτικι A ελάχιςτθ ςυςτθματικι απορόφθςθ D κυρίωσ περιορίηεται ςτο ΓΕΣ; Πολφ υψθλζσ ςυγκεντρϊςεισ ςτα κόπρανα ενϊ ςχεδόν μθδενικζσ ςυγκεντρϊςεισ ςτον ορό. M Υδρόλυςθ ςτο ζντερο προσ τον κφριο μεταβολίτθ OP-1118, επίςθσ ενεργό, μθ εξαρτϊμενο από τα CYP450 ζνηυμα E κόπρανα (>92% ωσ αναλοίωτο φάρμακο και OP-1118; οφρα (<1% ωσ μεταβολίτθσ).
Fidaxomicin - Φαρμακευτικζσ αλλθλεπιδράςεισ
Fidaxomicin - Φαρμακευτικζσ αλλθλεπιδράςεισ
FIDAXOMICIN Δοςολογία 200mg χ 2 /θμ για 10 θμζρεσ, με ι χωρίσ φαγθτό Fidaxomicin κόςτοσ
Fidaxomicin
υμπλθρωματικζσ αβζβαιεσ κεραπείεσ Συγχοριγθςθ μυκιτων (Saccharomyces boulardii) με τα αντιβιοτικά Cholestyramine (δζςμευςθ τοξίνθσ ) Lactobacillus acidophilus Μθ τοξινογόνο C. difficile (peros) Υποκλυςμοί με βακτθριακά διαλφματα Χοριγθςθ από το ορκό φυςιολογικϊν κοπράνων
Μζτρα ελζγχου λοιμϊξεων αποδεδειγμζνα για πρόλθψθ CDAD Χριςθ γαντιϊν Μιάσ χριςθσ κερμόμετρα ορκοφ Περιοριςμόσ κατανάλωςθσ αντιβιοτικϊν Μζτρα ελζγχου λοιμϊξεων που πιθανώσ βοθκοφν Πλφςιμο χεριϊν Μονόκλινο ι cohorting Αποςτείρωςθ ενδοςκοπίων
Απολφμανςθ χϊρων - Cdiff Υποχλωριϊδθ αςκοφν ςποροκτονία (πχ 1:10) Απαιτοφνται μεγάλεσ ςυγκεντρϊςεισ 5000ppm Καυςτικζσ ερεκιςτικζσ Mayfield CID 00;31:995 Wilcox J Hosp Infect 03;54:109 Συνιςτϊνται ςτα δωμάτια φορζων μετά τθν ζξοδο Συνιςτϊνται ςε όλουσ τουσ χϊρουσ ςε επιδθμίεσ http://www.cdc.gov/ncidod/dhqp/id_cdiff_excerpts.html
1. Vonberg et al. J Hosp Infect 2008;70:15 20 2. Dubberke et al. Infect Control Hosp Epidemiol 2009;30:57 66 3. Wilcox et al. J Hosp Infect 1996;34:23 30 4. Kuijper et al. Clin Microbiol Infect 2006;12:2 18 5. Dubberke ICHE 2008;29(S1):81-92 υνεπειεσ και Κοςτοσ CDI Θ αντιμετϊπιςθ CDI ςυνεπάγεται: Απομόνωςθ παςχόντων μζτρα ελζγχου Απολφμανςθ επιφανειϊν Κλείςιμο κλινϊν επι επιδθμιϊν Εαν ενασ αςκενισ νοςιςει απο CDI: 1 3 Παρατείνεται θ νοςθλεία του κατα Μ.Ο. 7 21 θμζρεσ Αυξάνεται το διάμεςο κόςτοσ νοςθλείασ κατά~ 7,147 Ετιςιο κόςτοσ νοςθλείασ CDI ςτθν Ευρϊπθ: ~3δις 4 Ετιςιο κόςτοσ νοςθλείασ CDI ςτισ ΘΠΑ: ~3.2δις$ 5
Φαρμακοοικονομία Σεχνικζσ οικον. αξιολόγθςθσ Ανάλυςθ ελαχιςτοποίθςθσ κόςτουσ (costminimization analysis) Ανάλυςθ κόςτουσ-αποτελεςματικότθτασ (cost-effectiveness analysis) Ανάλυςθ κόςτουσ-χρθςιμότθτασ (cost-utility analysis) Ανάλυςθ κόςτουσ-οφζλουσ (cost-benefit analysis) Αναλφςεισ κόςτουσ αςκζνειασ (cost of illness studies)
Μζκοδοι οικον. αξιολόγθςθσ κοπόσ Ειςροζσ Εκροζσ Ανάλυςθ κόςτουσοφζλουσ -CBA Σφγκριςθ παρεμβάςεων του υγειονομικοφ τομζα και με άλλουσ τομείσ Μετρϊνται ςε χρθματικζσ μονάδεσ Μετρϊνται ςε χρθματικζσ μονάδεσ Ανάλυςθ κόςτουσ αποτελεςματικότθτασ CEA Σφγκριςθ του κόςτουσ διαφορετικϊν παρεμβάςεων ςε κοινζσ μονάδεσ εκροϊν Μετρϊνται ςε χρθματικζσ μονάδεσ Μετρϊνται ςε φυςικζσ μονάδεσ (π.χ.κερδιςμζνα ζτθ ηωισ,ζτθ ανικανότθτασ που αποφεφγονται κ.λ.π.) Ανάλυςθ κόςτουσχρθςιμότθτασ -CUA Σφγκριςθ παρεμβάςεων με βάςθ το κόςτοσ ανά μονάδα κερδιςμζνθσ χρθςιμότθτασ Ειςροζσ ωσ ςυνάρτθςθ των διαφορετικϊν παρεμβάςεων Μετρϊνται ςε όρουσ ποςοτικοφσ και ποιοτικοφσ (π.χ.ποιοτικϊσ προςαρμοςμζνα ζτθ ηωισ-qalys) Ανάλυςθ ελαχιςτοποίθςθσ κόςτουσ-cma Αξιολόγθςθ του προςδοκϊμενου αποτελζςματοσ με το μικρότερο δυνατό κόςτοσ Κοςτολόγθςθ ειςροϊν Λειτουργεί με βάςθ τθν παραδοχι ότι οι ςυγκρινόμενεσ παρεμβάςεισ ζχουν ίςθ αποτελεςματικότθτα
Ποιοτικϊσ ςτακμιςμζνο ζτοσ ηωισ Quality Adjusted Life Year (QALY) -ζνα μζτρο που υπολογίηει τθν ποςότθτα ηωισ (π.χ.20ζτθ) με τθν ποιότθτα ηωισ π.χ.0.5 Ηωι =διάρκεια *ποιότθτα (Η=Δ*Π) QALYs=QxT π.χ. 10 χρόνια με 0.5 ποιότθτα =5QALYs
Θ ανάλυςθ κόςτουσ αποτελεςματικότθτασ πάντα περιλαμβάνει τθ ςφγκριςθ μεταξφ τουλάχιςτον δφο κεραπειϊν Θ διαφορά ςτο κόςτοσ πάκθςθσ με το καινοφργιο φάρμακο και τθν αποτελεςματικότθτα του νζου φαρμάκου ςυγκρίνεται με το κόςτοσ και τθν αποτελεςματικότθτα του παλαιοφ φαρμάκου Σο πθλίκον που προκφπτει από τθ διαφορά των δφο κεραπειϊν αποτελεί τον οριακό λόγο κόςτουσ-αποτελεςματικότθτασ ICER=(Ca-Cb)/Ea-Eb)
Ανάλυςθ κόςτουσ - αποτελεςματικότθτασ Από τθ ςφγκριςθ του κόςτουσ και του αποτελζςματοσ κάκε επιλογισ υπολογίηεται ο οριακόσ δείκτθσ (ι λόγοσ)κόςτουσ αποτελεςματικότθτασ (incremental cost-effectiveness ratio-icer): ICER=Ca-Cb/Ea-Eb=ΔC/ΔE Ο ICER αποτελεί ζνα μζτρο του πρόςκετου κόςτουσ μιάσ παρζμβαςθσ ςε ςυνδυαςμό με το πρόςκετο αποτζλεςμα που θ παρζμβαςθ αυτι επιφζρει (το καλφτερο value for money Εκτιμάται ςυνικωσ ςε $ /QALY
Ανάλυςθ κόςτουσ - αποτελεςματικότθτασ
Αδρό κριτιριο κατάταξθσ του λόγου κόςτουσ αποτελεςματικότθτασ ανα QALY
Κόςτοσ που ςχετίηεται με τθ κεραπεία τθσ CDI Οι ασθενείς με CDI, έπειτα από σύγκριση με τα αντίστοιχα μη μολυσμένα πρότυπα ελέγχου: 1 Το εκτιμώμενο διάμεσο κόστος για τη θεραπεία της CDI είναι 33.840 ανά ασθενή Έχουν αυξημένο διάμεσο κόστος θεραπείας κατά 7.147 1. Vonberg και Συν. J Hosp Infect 2008, 70:15-20,
Κόστος που σχετίζεται με τη θεραπεία της CDI (ΙΙ) Οι ασθενείς με CDI, συγκριτικά με την ομάδα ελέγχου, παραμένουν κατά μέσο όρο επιπλέον έως & 21 ημέρες στο νοσοκομείο 1,2 1. Vonberg και Συν. J Hosp Infect 2008, 70:15-20, 2. Wilcox και Συν. J Hosp Infect 1996, 34:23-30.
Η εν δυνάμει αυξανόμενη οικονομική επιβάρυνση της CDI Οι εκτιμήσεις δείχνουν ότι το κόστος που συνδέεται με τη διαχείριση της CDI στην Ευρώπη κυμαίνεται στα: 3.000 εκατομμύρια το χρόνο... και συνεχίζει να αυξάνεται Το πρόβλημα αναμένεται να μεγιστοποιηθεί: Μέχρι το 2050, περισσότεροι από 134 εκατομμύρια ευρωπαίοι θα είναι ηλικίας τουλάχιστον 65 ετών Kuijper και Συν. ClinMicrobiol Infect 2006;12:2-18.
ε πρόςφατθ ανάλυςθ επίπτωςθσ ςτο κόςτοσ (budget impact analysis) από το London New Drugs Group (επιτροπι του NICE, Θνωμζνο Βαςίλειο) αναφζρεται ότι θ fidaxomicin παράγει λιγότερα ςυνολικά κόςτθ χρθςιμοποιοφμενθ ςε αςκενείσ που παρουςιάηουν πρϊτο επειςόδιο αντί ςε αςκενείσ που παρουςιάηουν πρϊτθ υποτροπι (www.nelm.nhs.uk, προςβάς ιμο τον Ιοφλιο του 2012).
υγκεκριμζνα αναλφκθκε θ επίπτωςθ ςτο κόςτοσ ςτθν υποκετικι περίπτωςθ που κεραπεφονται 100 αςκενείσ με πρϊτο επειςόδιο CDI. τθν πρϊτθ περίπτωςθ υπολογίηεται θ ςυνολικι επίπτωςθ ςτο κόςτοσ από τθ χοριγθςθ fidaxomicin ςτο πρϊτο επειςόδιο & ςτισ αναμενόμενεσ υποτροπζσ. φμφωνα με τθν ανάλυςθ αναμζνεται να χορθγθκεί fidaxomicin ςε 111 αςκενείσ (100 πρϊτου επειςοδίου & 11 υποτροπϊν) με τθ τελικι ςυνολικι επίπτωςθ ςτο κόςτοσ να ανζρχεται ςτα 8.131.
. τθ δεφτερθ περίπτωςθ αναλφεται θ χοριγθςθ μετρονιδαηόλθσ/βανκομυκίνθσ ςε 100 αςκενείσ & fidaxomicin ςτισ αναμενόμενεσ 32 υποτροπζσ, με τθν τελικι ςυνολικι επίπτωςθ ςτο κόςτοσ να ανεβαίνει ςτισ 15.886. Θ διαφορά αυτι δθμιουργείται από τα επιπρόςκετα ςυνολικά υγειονομικά κόςτθ που προκαλοφν οι αυξθμζνεσ υποτροπζσ ςτθ δεφτερθ περίπτωςθ.
υμπεράςματα Θ CDI είναι το ςυχνότερο αίτιο νοςοκομειακισ λοιμϊδουσ διάρροιασ Μπορεί να προκλθκεί απο οποιοδιποτε αντιβιοτικό χετίηεται με ςθμαντικι κνθτότθτα, του χρόνου και του κόςτουσ νοςθλείασ Αλγόρικμοσ 2 εργ/κων εξετάςεων για διάγνωςθ Μετρονιδαηόλθ ι βανκομυκίνθ ( βαρφτθτα) Τποτροπζσ εωσ και ςτο 25% εντόσ μθνόσ Δφςκολθ αντιμετϊπιςθ ανεπαρκι δεδομζνα Προςοχι ςτθν εξάπλωςθ Σιρθςθ μζτρων πρόλθψθσ - ποροκτονία
υμπεράςματα Σο φάςμα τθσ επιδθμιολογίασ μεταβάλλεται ωσ απόρροια επικράτθςθσ νζων υπερλοιμογόνων ςτελεχϊν Θ εξάπλωςθ του μικροβίου γίνεται και ςτθν κοινότθτα Θ φινταξομυκίνθ είναι το νζο φάρμακο για τθν CDI με ςυγκεκριμζνα πλεονεκτιματα για αςκενείσ και ςφςτθμα υγείασ το μζλλον νζεσ κεραπευτικζσ και προλθπτικζσ προςεγγίςεισ