Τι πρέπει να γνωρίζει ο κλινικός για τη σωστή ανάγνωση του αντιβιογράμματος Γεώργος Λ. Δαΐκος Ομ. Καθηγητής Ιατρικής Σχολής ΚΠ
Minimal Inhibitory Concentration (MIC) vs. Minimal Bactericidal Concentration (MBC) 32 ug/ml 16 ug/ml 8 ug/ml 4 ug/ml 2 ug/ml 1 ug/ml Sub-culture to agar medium MIC = 8 ug/ml MBC = 16 ug/ml
Όρια υαισθησίας (breakpoints) Οι τιμές των MICs αξιολογούνται σύμφωνα με προκαθορισμένες τιμές (breakpoints) οι οποίες είναι ειδικές γιά διάφορα είδη μικροοργανισμών και διάφορες ομάδες αντιβιοτικών Οι απόλυτες τιμές των MICs δεν είναι συγκρίσιμες μεταξύ τους
Distribution of Meropenem MICs for 372 Consecutive Kp Bloodstream Isolates
Κλινικά Όρια υαισθησίας Κατανομή MICs Πειραματικά δεδομένα PK/PD Κλινικά δεδομένα
%T>MIC for static effect %T>MIC for bactericidal effect : 50%T>MIC for penicillins 60%-70% T>MIC for cephalosporins 40% T>MIC for carbapenems
Comparison of the efficacies of two different doses of doripenem against carbapenemaseproducing K. pneumoniae isolates in immunocompromised and immunocompetent animals. MIC: 354=4, 356=8, 359=16 Bulik C C, Nicolau D P Antimicrob. Agents Chemother. 2010;54:4112-4115
Target Attainment Probabilities for 50%T>MIC of three Different Dosing Regimens of Meropenem TA 50%T>MIC for meropenem: 30 min infusion of 1g, q8 h For MIC of 4 mg/l %69% 3 h infusion of 2g, q8 h - For MIC of 4 mg/l %100% - For MIC of 8 mg/l %85% Daikos & Markogiannakis. Clin Microbiol Infect 2011; 17: 1135-1141
Carbapenem Monotherapy in 50 Patients with Serious CPE Infections (Results compiled from 15 studies) MIC (μg/ml) No. of patients No. of successe s No. of failures % failure 1 17 12 5 29.4 2 12 9 3 25 4 7 5 2 28.6 8 6 4 2 33.3 > 8 8 2 6 75 Tzouvelekis et al CMR 2012; 25: 682-707
New CLSI and EUCAST Breakpoints for Enterobactericeae CLSI EUCAST S ( ) R ( ) S ( ) R (>) Imipenem 1 4 2 8 Meropenem 1 4 2 8 Doripenem 1 4 1 2 Ertapenem 0.5 2 0.5 1
EUCAST Breakpoints for S. pneumoniae Meningitis Penicillin Susceptible 0.06 μg/ml Resistant >0.06 μg/ml Other than meningitis Susceptible 0.06 μg/ml Resistant > 2 μg/ml
Penicillin concentration in serum and CSF in children with meningitis Nelson et al NEJM 1977; 297: 410
πισημάνσεις Τα αντιβιοτικά δεν προκαλούν αντοχή. πλώς αλλάζουν το οικοσύστημα Η αντοχή στα αντιβιοτικά δεν είναι ένα αλλά πολλαπλά και ετερογενή βιολογικά γεγονότα Η αντοχή δεν είναι βιολογικό μέγεθος απόλυτο αλλά ΣΧΤΙΚΟ που αντανακλά την ικανότητά μας να θεραπεύουμε τις λοιμώξεις Φαρμακολογικός καθορισμός των ορίων Προσαρμογές των ορίων
ΓΓΝΗΣ ΝΤΟΧΗ Παραδείγματα εγγενούς αντοχής -Γλυκοπεπτίδια vs Gram-αρνητικά -Μακρολίδες vs Gram-αρνητικά μινογλυκοσίδες vs αναερόβια -Aztreonam vs Staphylococcus aureus -Κεφοταξίμη vs Pseudomonas aeruginosa -Ημισυνθετικές πενικιλλίνες vs Klebsiella pneumoniae -Co-trimoxazole vs Pseudomonas aeruginosa -Τετρακυκλίνες vs Proteus mirabilis Στη Κλινική Μικροβιολογία ο όρος αντοχή σημαίνει ΠΙΚΤΗΤΗ αντοχή
Κριτική ανάγνωση Έχουν ελεγχθεί όλα τα κατάλληλα αντιβιοτικά γιά το μικροβιακό είδος; Έχουν ελεγχθεί αντιβιοτικά που δεν πρέπει; Έχουν περιληθεί αντιβιοτικά δείκτες μηχανισμών;
β-αιμολυτικός στρεπτόκοκκος της ομάδας ντιβιοτικό Πενικιλλίνη ρυθρομυκίνη Κλιναμυκίνη Κεφουροξίμη Κεφοταξίμη Βανκομυκίνη
ίναι σωστό το αντιβιόγραμμα; 1. Ναι 2. Όχι
Σταφυλόκοκκος Χρυσίζων Κεφταρολίνη μπικιλλίνη μπικιλλίνη/ σουλμπακτάμη Οξακιλλίνη Κεφοξιτίνη Ιμιπενέμη Βανκομυκίνη
Τι Προτείνετε γιά Θεραπεία; 1. μπικιλλίνη σουλμπακτάμη 2. Ιμιπενέμη 3. Βανκομυκίνη 4. Χρειάζομαι περισσότερες πληροφορίες 5. Κεφταρολίνη
MSSA: αντισταφυλοκοκκικές πενικιλλίνες MRSA: προσδιορισμός MIC MIC 1μg/ml γλυκοπεπτίδια MIC 2μg/ml νεότερο αντισταφυλοκοκκικό Πνευμονία ή Μηνιγγίτιδα: λινεζολίδη Βακτηριαιμία ή Ι: νταπτομυκίνη
Enterococcus faecalis μπκιλλίνη Γενταμικίνη >500 μg/ml Στρεπτομυκίνη <1000 μg/ml Κεφοταξίμη Βανκομυκίνη Synercid
ίναι σωστό το αντιβιόγραμμα; 1. Ναι 2. Όχι
Klebsiella pneumoniae μπικιλλίνη Κεφουροξίμη Κεφοξιτίνη Κεφοταξίμη Κεφταζιδίμη μπικιλλίνη/σουλμπακτάμ η
ίναι σωστό το αντιβιόγραμμα; 1. Ναι 2. Όχι
E. coli βακτηριαιμία/πνευμονία σε ουδετεροπενικό ασθενή μπικιλλίνη Κεφουροξίμη Κεφοξιτίνη Κεφοταξίμη Κεφταζιδίμη Πιπερακιλλίνη-ταζ/μπμη A A A ζτρεονάμη Ιμιπενέμη Γενταμικίνη μικασίνη Σιπροφλοξασίνη
Ποιό αντιβιοτικό θα επιλέγατε; 1. Cefoxitin 2. Pip/tazo 3. Cefepime 4. Meropenem
β-lactamases Ένζυμα που υδρολύουν πενικιλλίνες, κεφαλοσπορίνες, μονομπακτάμες ή καρμπαπενέμες Πληθώρα ενζύμων με ποικίλουσα χημική συγγένεια Παράγονται από τα περισσότερα βακτήρια εκτός από streptococci, H. pylori Διάφορα είδη ενζύμων μπορεί να παράγονται από τον ίδιο μικροοργανισμό 31
β-λακταμάσες Οι κοινές πλασμιδιακές πενικιλλινάσες (ΤΜ, SHV, ΟΧ) έχουν ηλικία >300.000 ετών Φυλογενετικά είναι συγγενείς των PBPs Οι κοινές πενικιλλινάσες μετατρέπονται σε ESBL με σημειακές μεταλλαγές που διευρύνουν το ενεργό κέντρο έτσι ώστε να χωράει την οξυιμινο-ομάδα των νεότερων κεφαλοσπορινών 32
υρέος Φάσματος β-lactamases (ESBL) Προσδίδουν αντοχή στις oxyimino-β-lactams Υδρολύουν τις cefotaxime, ceftazidime, aztreonam Δεν υδρολύουν τις carbapenems, cephamycins ναστέλλονται από τους αναστολείς 33
Changing Epidemiology of ESBLs in Enterobactriaceae 1990s mostly in Klebsiella mostly in nosocomial setting 2000s increasing prevalence enterobacteriaceae multiple settings (hospital, LTCFs, community) TEM and SHV ESBLs CTX-M TEM & SHV ESBLs
ß-λακταμάσες νζυμα που υδρολύουν τον β- λακταμικό δακτύλιο Class A (TEM, SHV, CTX-M, KPC) Class B μέταλλο-ß-λακταμάσες (VIM, NDM) Class C AmpC (κεφαλοσπορινάσες) Class D - ΟΧ (πενικιλλινάσες)
E. coli μπικιλλίνη A μπικιλλίνη-σουλμπακτάμη Πιπερακιλλίνη-ταζ/μπμη A Κεφουροξίμη Κεφοξιτίνη Κεφοταξίμη Κεφταζιδίμη Κεφεπίμη ζτρεονάμη E Ιμιπενέμη Γενταμικίνη
Οι ΤΜ-1, -2 και SHV-1 β-λακταμάσες προκαλούν αντοχή στις πενικιλλίνες και στις κεφαλοσπορίνες 1ης γενιάς ντοχή στους συνδυασμούς πενικιλλινών/αναστολέων παρατηρείται σε περιπτώσεις υπερπαραγωγής πενικιλλινασών (σημειακές μεταλλάξεις στους υποκινητές (promoters). ντοχή στις νεότερες κεφαλοσπορίνες από μεταλλαγμένες πενικιλλινάσες (κτεταμένου Φάσματος β-λακταμάσες)
Klebsiella pneumoniae μπικιλλίνη μπικιλλίνησουλμπακτάμη A Πιπερακιλλίνη-ταζ/μπμη A Κεφουροξίμη Κεφοξιτίνη Κεφοταξίμη Κεφταζιδίμη Κεφεπίμη ζτρεονάμη Ιμιπενέμη Γενταμικίνη A
Ποια β-λακταμάση παράγεται βάσει του προηγούμενου αντιβιογράμματος; 1.AmpC 2.ESBL 3.VIM 4.KPC 5.VIM και ESBL
Klebsiella pneumoniae μπικιλλίνη μπικιλλίνησουλμπακτάμη A Πιπερακιλλίνη-ταζ/μπμη A Κεφοξιτίνη Κεφοταξίμη Κεφταζιδίμη Κεφεπίμη ζτρεονάμη Μεροπενέμη Γενταμικίνη μικασίνη A E
Ποια β-λακταμάση παράγεται βάσει του προηγούμενου αντιβιογράμματος; 1.AmpC 2.ESBL 3.VIM 4.KPC 5.VIM και ESBL
Distribution of Meropenem MICs for 372 Consecutive Kp Bloodstream Isolates
Klebsiella pneumoniae μπικιλλίνη μπικιλλίνη-σουλμπακτάμη A Πιπερακιλλίνη-ταζ/μπμη Κεφοξιτίνη Κεφοταξίμη Κεφταζιδίμη Μεροπενέμη Γενταμικίνη μικασίνη Κεφταζιδιμη/αβιμπακτάμη A Ι Ι
Prevalence of CP-KP by Type of Carbapenemase (2006-2017-Laiko General Hospital) CP-KP: Carbapenemase producing Klebsiella pneumoniae G. Daikos, Personal Data
Pseudomonas Πιπερακιλλίνη Τικαρσιλλίνηκλαβουλανικό A Πιπερακιλλίνη-ταζ/μπμη A Κεφοταξίμη Κεφταζιδίμη Σιπροφλοξασίνη ζτρεονάμη Κοτριμοξαζόλη Μεροπενέμη Γενταμικίνη μικασίνη
Ποιο ένζυμο παράγεται από την προηγούμενη Ψευδομονάδα 1. ESBL 2. VIM 3. KPC 4. ESBL+VIM 5. Κανένα από τα παραπάνω
Pseudomonas Πιπερακιλλίνη Τικαρσιλλίνηκλαβουλανικό Πιπερακιλλίνη-ταζ/μπμη Κεφοταξίμη Κεφταζιδίμη Σιπροφλοξασίνη ζτρεονάμη Κοτριμοξαζόλη Μεροπενέμη Ιμιπενέμη μικασίνη
Ποιος μηχανισμός υπάρχει πίσω από το προηγούμενο αντιβιόγραμμα; 1. ESBL 2. Πορίνη D 3. VIM 4. KPC
Pseudomonas Πιπερακιλλίνη A Πιπερακιλλίνη-ταζ/μπμη A Κεφταζιδίμη Σιπροφλοξασίνη ζτρεονάμη Μεροπενέμη Ιμιπενέμη Ceftolazone/tazob Ceftazidime/avibactam μικασίνη A A A E A
What Makes Ceftolozane/Tazobactam Different? Activity vs. Pseudomonas aeruginosa Ceftolozane Stable against common P. aeruginosa resistance mechanisms, including loss of outer membrane porin (OprD), chromosomal AmpC, and up-regulation of efflux pumps (MexXY, MexAB) 1 Isolates resistant to other cephalosporins may be susceptible, although cross-resistance may occur 2 Resistance Mechanisms Ceftolozane Ceftazidime Cefepime Piperacillin/tazobactam Imipenem Meropenem Activity greatly decreased >> Outer Membrane Porin Loss OprD Retains activity β-lactamase Enzyme AmpC Efflux Pump MexXY Efflux Pump MexAB Table adapted from Castanheira M, et al. 2014 1. Castanheira M, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58:6844-6850. 2. ZERBAXA [prescribing 2 information]. Cubist Pharmaceuticals; Lexington, MA; 2014.
Pseudomonas Πιπερακιλλίνη A Πιπερακιλλίνη-ταζ/μπμη A Κεφταζιδίμη Σιπροφλοξασίνη ζτρεονάμη Μεροπενέμη Ιμιπενέμη Ceftolazone/tazob Ceftazidime/avibactam μικασίνη A A A A E
Pseudomonas aeruginosa Mechanisms of Resistance Efflux MBL Derepressed AmpC VEB-ESBL OprD GEScarbapenemase KPC Livermore D doi:10.1093/jac/dkx136 Livermore D doi:10.1093/jac/dkx438
Συστάσεις για τη χορήγηση του συνδυασμού Κεφταζιντίμη-βιμπακτάμη (Οδηγίες της θνικής πιτροπής ντιβιογράμματος) Στοχευμένη Θεραπεία: Σε λοιμώξεις από εντεροβακτηριακά που παράγουν καρβαπενεμάση (CPE) τύπου KPC ή OXA-48 με in vitro ευαισθησία στο εν λόγω φάρμακο. Σε λοιμώξεις από ψευδομονάδα με in vitro ευαισθησία στο εν λόγω φάρμακο, όταν δεν υπάρχει άλλη αποτελεσματική θεραπεία.
Συστάσεις για τη χορήγηση του συνδυασμού Κεφταζιντίμη-βιμπακτάμη (Οδηγίες της θνικής πιτροπής ντιβιογράμματος) μπειρική Θεραπεία Μπορεί να χορηγηθεί επί κλινικής υποψίας λοίμωξης, σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για λοίμωξη από CPE, όπως:. Προηγούμενη λοίμωξη ή αποικισμό από CPE που παράγει KPC ή OXA-48. Β. Νοσηλεία σε ΜΘ το τελευταίο εξάμηνο. Γ. Νοσηλεία στον ίδιο θάλαμο με γνωστούς φορείς των μικροβίων αυτών. Και έχοντες τουλάχιστον ένα από τα παρακάτω: 1. Κατάσταση του ξενιστή: Bαρέως πάσχοντες, ασθενείς ΜΘ, ανοσοκατεσταλμένοι ασθενείς. 2. Βαρύτητα της λοίμωξης: σθενείς με σοβαρή σήψη, σηπτική καταπληξία.
85%