Ηπατίτιδα C Ψυχογυιοφ Μινα Eπικ Κακθγιτρια Πακολογίασ Λοιμϊξεων Α ΠΚ, Λαϊκό Νοςοκομείο
HCV λοίμωξη: Ίαση στην εποσή των νέων αντιϊκών (DAAs) 96-100% 67 79%* 83 96% 54 63% 31 35% 38 43% 45 47% 13 19% 6% IFN 24 wk (daily) IFN 48 wk 3 times/wk IFN/RBV 24 wk IFNα/RBV 48 wk IFNα/RBV 48 wk pifnα/rbv pifnα/rbv 48 wk + 1st gen DAA 24 wk 3 DAAs + RBV 12 wk 1992 2001 2011 1 2012 2 2013 3 2015 DAA, direct-acting antiviral; IFN, interferon; RBV, ribavirin 1. Adapted from Manns MP, et al. Gut 2006;55:1350 9. 2. Tran TT. Am J Manag Care 2012;18(14 Suppl):S340 9. 3. Kowdley KV et al. EASL 2013, oral 3. URL: http://www.natap.org/2013/easl/easl_106.htm.
Εξζλιξθ τθσ κεραπείασ για τον HCV μζςα ςτα τελευταία 20 χρόνια Ανακάλυψθ του HCV Eπανάςταςθ των DAA s H εποχι τθσ IFN LDV/SOF DCV EBR/GZR IFN IFN + RBV Peg-IFN + RBV OBV/PTV/r + DSV 1984 1989 1998 2001 2011 2013 2014 2015 2016 2017 Ηπατίτιδα non-a, non-b TVR SMV SOF/VEL G/P BOC SOF SOF/VEL/VOX Πρϊιμθ εποχι των DAA s Εποχι των πανγονοτυπικϊν κεραπειϊν Pawlotsky JM, et al. J Hepatol 2016; 62: S87 99; Manns M, et al. Nat Rev Dis Primers 2017;3:1 19. 5
Θεραπεία ΗCV: Protease, Polymerase, και NS5A Inhibitors Structural Domain Nonstructural Domain 5 UTR Core E1 E2 P7 NS2 NS3 4A NS4B NS5A NS5B 3 UTR Protease Polymerase Ribavirin (RBV) NS3 Protease Inhibitors NS5A Replication Complex Inhibitors NS5B NUC Inhibitors NS5B Non-NUC Inhibitors Grazoprevir (GZR) Paritaprevir/Ritonavir (PTV/RTV) Simeprevir (SMV) Voxilaprevir (VOX) Glecaprevir (GLE) Daclatasvir (DCV) Elbasvir (EBR) Ledipasvir (LDV) Ombitasvir (OBV) Velpatasvir (VEL) Pibrentasvir (PIB) Sofosbuvir (SOF) Dasabuvir (DSV) McGovern. Hepatology. 2008;48:1700.
Στόχοι αντιικισ κεραπείασ ςε χρόνια θπατίτιδα C Ιολογική κάθαπση Μακροχρόνια ιολογικι ανταπόκριςθ (SVR) Μθ ανιχνεφςιμο HCV RNA οροφ (<10 ΙU/ml) τουλάχιςτον ςτισ 12 εβδομάδεσ μετά τθ διακοπι τθσ κεραπείασ ι 24 μετά EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018 (accessed May 2018); Available at http://www.easl.eu/research/our-contributions/clinical-practice-guidelines.
Στόχοσ Η μείωςθ τθσ κνθτότθτασ από όλα τα αίτια κακϊσ και από τα ςχετιηόμενα με το ιπαρ (τελικοφ ςταδίου θπατικι νόςοσ και HKK) και θ βελτίωςθ τθσ ποιότθτασ τθσ ηωισ Μείωςθ τθσ νεκροφλεγμονϊδουσ αντίδραςθσ Αναςτολι τθσ εξζλιξθσ τθσ θπατικισ νόςου Η SVR ςχετίηεται με 70% μείωςθ του κινδφνου για ΗΚΚ Η SVR ςχετίηεται με 90% μείωςθ του κινδφνου για ςχετιηόμενθ με θπατικι νόςο κνθτότθτα και θπατικι μεταμόςχευςθ Μείωςθ των εξωθπατικϊν εκδθλϊςεων (κρυοςφαιριναιμικι αγγειίτιδα) Μείωςθ του κινδφνου για NHL και άλλα λεμφοχπερπλαςτικά νοςιματα ΤasP (μείωςθ τθσ περαιτζρω μετάδοςθσ) EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018 (accessed May 2018); Available at http://www.easl.eu/research/our-contributions/clinical-practice-guidelines.
Ενδείξεισ Θεραπείασ HCV λοίμωξθσ 1. Όλοι οι αςκενείσ με HCV λοίμωξθ 2. Χωρίς καθυστέρηση: Σθμαντικι ίνωςθ ι κίρρωςθ (F2-F4) Eξωθπατικζσ εκδθλϊςεισ (HCV κρυοςφαιριναιμία,hcv νεφροπάκεια, non-hodgkin Λζμφωμα) Child-Pugh B ι C κίρρωςθ με ζνδειξθ μεταμόςχευςθσ Hπατικι μεταμόςχευςθ HBV ςυλλοίμωξθ, διαβιτθσ Άτομα με αυξθμζνο κίνδυνο μετάδοςθσ τθσ νόςου (PWID, MSM, γυναίκεσ ςε αναπαραγωγικι θλικία, HD, κρατοφμενοι ςε ςωφρονιςτικά ιδρφματα) EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018 (accessed May 2018); Available at http://www.easl.eu/research/our-contributions/clinical-practice-guidelines.
Αξιολόγθςθ προ κεραπείασ (Γονότυποσ) και HCV RNA Eκτίμθςθ θπατικισ νόςου EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018 (accessed May 2018); Available at http://www.easl.eu/research/our-contributions/clinical-practice-guidelines.
Φυςικι ιςτορία θπατικισ νόςου Ηπατοκυτταρικόσ καρκίνοσ Αιτιολογία HCV HBV, HIV Αλκοόλ NASH PSC/PBC Αυτοάνοςθ Χρόνια θπατικι νόςοσ Ηπατικι ίνωςθ Αντιρροποφμενθ κίρρωςθ Επιπλοκζσ Μθ αντιρροποφμενθ κίρρωςθ Θάνατοσ Αςκίτθσ Κιρςοί οιςοφάγου Ηπατικι εγκεφαλοπάκεια Ηπατονεφρικό ςφνδρομο Κκτεροσ Muir. Clin Ther. 2015;37:1822.
HCV Workup προ κεραπείασ (Γονότυποσ) και HCV RNA Eκτίμθςθ θπατικισ νόςου Ιςτορικό προθγοφμενθσ κεραπείασ Άλλα κζματα Ειδικοί πλθκυςμοί DDIs Αντενδείξεισ HCV κεραπεία και διάρκεια EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018 (accessed May 2018); Available at http://www.easl.eu/research/our-contributions/clinical-practice-guidelines.
Sofosbuvir/Velpatasvir Φαρμακολογία SOF: NS5B polymerase inhibitor VEL: NS5A inhibitor Φαρμακοκινθτικι Όχι ςε egfr < 30 ml/min Δοςολογία 1 tablet κακθμερινά + Ribavirin DDIs Acid-reducing agents (antacids, PPIs, H 2 blockers) Anticonvulsants (carbamazepine, oxcarbazepine, phenytoin, phenobarbital) Rifampin St John s wort Ανεπικφμθτεσ ενζργειεσ Κόπωςθ, κεφαλαλγία, ναυτία Βραδυκαρδία (με amiodarone) Sofosbuvir/Velpatasvir SmPC 21.02.2019
SVR12 (%) Υψθλά ποςοςτά SVR12 ςε αςκενείσ με ι χωρίσ κίρρωςθ Θεραπεία με SOF/VEL για 12w A real-world analysis of HCV GT1 4-infected patients with or without cirrhosis who initiated SOF/VEL for 12 weeks at Italian (Puglia) clinics from May 15 to November 1, 2017 (N = 909*) 100 99,3 100 99,6 99,5 98,4 80 60 40 20 N 0 5 relapse 1 re-infection Overall ITT F1 F2 F3 F4 Safety N = 909 Any emergent AE 74 Discontinuation of treatment Deaths after posttreatment Week 12 0 2 SOF/VEL for 12 weeks is an effective treatment option regardless of baseline fibrosis status and genotype ITT, Intent-to-Treat. * 3% of patients were CP A6/B7 9 and received SOF/VEL + RBV for 12 weeks. Mangia A, et al. J Hepatol 2018; 68: S273 S274. 17
Glecaprevir/Pibrentasvir Φαρμακολογία GLE: NS3/4A protease inhibitor PIB: NS5A inhibitor Φαρμακοκινθτικι CYP3A Μπορεί να δοκεί ςε νεφρικι ανεπάρκεια Δοςολογία 3 tablets κακθμερινά με φαγθτό DDIs Rifampin/atazanavir Carbamazepine/phenytoin Efavirenz Statins St John s wort Aνεπικφμθτεσ ενζργειεσ Κεφαλαλγία, κόπωςθ, ναυτία, διάρροια, εξαςκζνιςθ Αφξθςθ bilirubin/alt Δεν ςυνιςτάται ςε CTP class B; Αντζνδειξθ ςε CTP class C Glecaprevir/Pibrentasvir SmPC 21.01.2019
SVR12, ITT (%) 8 and 12 Weeks of G/P in HCV Genotype 1 6 Infected Patients without Cirrhosis (Efficacy ITT) Integrated efficacy analysis of 8 or 12 weeks G/P treatment in non-cirrhotic patients with GT1 6 infection across nine phase 2 or 3 clinical trials* 8 week G/P 12 week G/P 100 80 98 99 99 99,8 98 99 95 96 95 99 100 100 100 92 60 40 20 0 n N 943 965 1060 1076 470 474 400 401 202 206 232 234 198 208 Overall GT1 GT2 GT3 GT4 GT5 GT6 258 270 59 62 111 112 2 2 28 28 12 13 31 31 ITT, intent-to-treat. * EXPEDITION-2 and-4, ENDURANCE 1, 2, 3 and 4, SURVEYOR-I Part 2, SURVEYOR II Parts 1, 2, and 4; All GT3 patients were treatment-naive; Patient missing SVR data returned after post-treatment week 12 and had achieved HCV RNA <lower limit of quantification. Puoti M, et al. J Hepatol 2018; 69:293 300. 19
Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir Φαρμακολογία SOF: NS5B polymerase inhibitor VEL: NS5A inhibitor VOX: NS3/4A protease inhibitor Φαρμακοκινθτικι SOF μεταβολίηεται μζςω νεφρϊν VEL/VOX CYP3A και CYP2B/C Όχι ςε egfr < 30 ml/min Δοςολογία 1 tablet κακθμερινά με φαγθτό DDIs Acid-reducing agents (antacids, PPIs, H 2 blockers) Anticonvulsants (carbamazepine, oxcarbazepine, phenytoin, phenobarbital) Rifampin/rifabutin Aνεπικφμθτεσ ενζργειεσ Κόπωςθ, κεφαλαλγία, ναυτία, διάρροια Βραδυκαρδία (με amiodarone) Όχι ςε μθ αντιροοποφμενθ κίρρωςθ (CTP class B or C) Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir SmPC 26.02.2019
Integrated Efficacy Analysis of POLARIS-1 and -4 Efficacy of SOF/VEL/VOX for 12 Weeks in DAA-Experienced Patients 431 445 222 228 150 155 68 69 36 36 126 132 39 41 1 1 6 6 1 1 Total GT 1 Total GT 1a GT 1b GT 2 GT 3 GT 4 GT 5 GT 6 Other Breakthrough 1* 1 1 0 0 0 0 0 0 0 Relapse 7 2 2 0 0 4 1 0 0 0 Other 6 3 2 1 0 2 1 0 0 0 The SVR12 rate was 97% (431/445) in DAA-experienced patients treated with SOF/VEL/VOX for 12 weeks; Rates were similar regardless of genotype 22
Ribavirin SmPC 26.03.2019, Sofosbuvir SmPC 18.02.2019, Sofosbuvir/Ledipasvir SmPC 19.03.2019, Sofosbuvir/Velpatasvir SmPC 21.02.2019, Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir SmPC 26.02.2019, Paritaprvir/r/Ombitasvir SmPC 29.01.2019, Dasabuvir SmPC 23.01.2019, Grazoprevir/Elbasvir SmPC 20.06.2018, Glecaprevir/Pibrentasvir SmPC 21.01.2019
HIV/HCV Drug Drug Interactions ARV(s) GLE/PIB GZR/EBR SOF/LDV SOF/VEL SOF/VEL/VOX ATV + (RTV or COBI) X X * * X DRV + (RTV or COBI) X X * * * LPV + RTV X X * * X EFV X X * X X RPV * Συγχοριγθςθ HCV και HIV PIs δεν ςυνιςτάται BIC DTG * RAL EVG/COBI/FTC/TDF * X X * * EVG/COBI/FTC/TAF X 3TC/ABC TAF or TDF * * * *Monitor for tenofovir toxicity if used with TDF. No clinically significant drug interaction per prescribing information. Guidelines recommend monitoring liver enzymes owing to lack of clinical safety data. No information in prescribing information. DHHS Guidelines. 2018. Slide credit: clinicaloptions.com
Επιλογζσ το 2018-2019: AASLD/IDSA- ΕΑSL κεραπευτικά ςχιματα HCV Regimen Approved Genotypes Elbasvir/grazoprevir 1, 4 Ledipasvir/sofosbuvir 1, 4, 5, 6 Sofosbuvir/velpatasvir 1, 2, 3, 4, 5, 6 Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir 1, 2, 3, 4, 5, 6 Glecaprevir/pibrentasvir 1, 2, 3, 4, 5, 6 Διάρκεια κεραπείασ 8-12 εβδομάδεσ για όλουσ τουσ πρωτοκεραπευόμενουσ, μθ κιρρωτικοφσ αςκενείσ Ζνα χάπι ι 3-χάπια, μια φορά θμερθςίωσ Αποτελεςματικι κεραπεία για κάκε γονότυπο Θεραπευτικά ποςοςτά > 95% ι και υψθλότερα, ακόμθ και χωρίσ ribavirin AASLD/IDSA HCV Guidance: Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C (accessed March 2019); Available at https://www.hcvguidelines.org/ EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018 (accessed May 2018); Available at http://www.easl.eu/research/our-contributions/clinical-practice-guidelines.
Η παρακολοφκθςθ ςυνεχίηεται και μετά το πζρασ τθσ HCV κεραπείασ και τθσ επίτευξθσ SVR Διάγνωςθ Σφνδεςθ με φροντίδα Θεραπεία Καςθ Άτομα ςε ςυνεχιηόμενο κίνδυνο: Συμβουλευτικι Μείωςθ βλάβθσ (χρήςη ουςιών και ςεξουαλικέσ πρακτικέσ) Επιτιρθςθ επαναλοίμωξθσ Άτομα με προχωρθμζνθ ίνωςθ (F 3/4): Συμβουλευτικι Μείωςθ βλάβθσ (αλκοόλ και παχυςαρκία) Επιτιρθςθ για HΚΚ Χαρακτθριςτικά Όχι προχωρθμζνθ ίνωςθ (Metavir F0-F2), όχι ι χαμθλόσ κίνδυνοσ για επαναλοίμωξθ HCV Προχωρθμζνθ ίνωςθ (Metavir F3 ι F4) Μζτριοσ ι υψθλόσ κίνδυνοσ για επαναλοίμωξθ Παρακολοφκθςθ μετά από SVR Κακιερωμζνθ φροντίδα, χωρίσ ιδιαιτερότθτεσ Υπερθχογράφθμα για ΗΚΚ κάκε 6 μινεσ ± AFP Μείωςθ βλάβθσ HCV RNA κάκε 12 μινεσ Falade-Nwulia O, et al. J Hepatol. 2017;66:267-269. AASLD/IDSA HCV Guidelines. 2017.
2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 LT WL Rate/100,000 US Population Μείωση τηρ λίσταρ αναμονήρ για μεταμόσσεςση ήπατορ λόγω σπόνιαρ HCV στην εποσή των HCV DAAs Cohort study of 47,591 adults wait-listed for liver transplant in Scientific Registry of Transplant Recipients database from 2003-2015 LT WL rate for HCV secondary to decompensated cirrhosis decreased 32% in DAA vs IFN era 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 HBV HCV NASH Overall Decompensated Cirrhosis HCC Interferon PI DAA 6 Interferon PI DAA 5 Interferon PI DAA 5 4 4 3 3 2 2 1 1 0 0 Yr of Waitlist Registration Flemming JA, et al. Hepatology. 2017;65:804-812.
Σθμαντικά κενά ςτον καταρράκτθ τθσ φροντίδασ τθσ HCV λοίμωξθσ 70% των HCV-αςκενϊν παγκοςμίωσ δεν γνωρίηουν ότι ζχουν λοίμωξθ ΗCV και δεν ζχουν ποτζ λάβει κεραπεία για τον HCV < 10% των HCV αςκενϊν κεραπεφονται ALL INFECTED DIAGNOSED ENROLLED IN CARE TREATED CURED WHO Global Hepatitis Report, 2017. Available at: http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/255016/1/9789241565455-eng.pdf?ua=1 (accessed May 2018). 29
Screening ςτθν Ελλάδα ~80% των αςκενϊν με χρόνια HCV λοίμωξθ ςτθν Ελλάδα δεν ζχουν διαγνωςκεί (ι δεν γνωρίηουν για τθ λοίμωξθ τουσ)* 1945 1980 73% των αςκενϊν με HCV λοίμωξθ ςτθν Ελλάδα ζχουν γεννθκεί μεταξφ 1940 και 1970* *Εκνικό Σχζδιο Δράςθσ για τθν Αντιμετϊπιςθ τθσ Ηπατίτιδασ C (Accessed July 2018); Available at http://www.moh.gov.gr/articles/ministry/grafeio-typoy/press-releases/4865-ethniko-sxedio-drashs-gia-thn-antimetwpish-ths-hpatitidas-c 30
Αςκενείσ με δυςκολία ςτθν ςφνδεςθ ποια είναι τα χαρακτθριςτικά τουσ; Αςκενείσ με χαμθλι μόρφωςθ Αςκενείσ ςε χριςθ ουςιϊν Αςκενείσ με ψυχικι νόςο Πρόςφυγεσ Αςκενείσ διαμζνοντεσ ςε απόςταςθ Αςκενείσ άλλθσ φυλισ HCV ςυνεχζσ τθσ φροντίδασ Αςκενείσ με χαμθλι κοινωνικοοικονομικι κατάςταςθ Αςκενείσ με εξάρτθςθ ςτο αλκοόλ Αςκενείσ αναςφάλιςτοι Ζγκλειςτοι ςε ςωφρονιςτικά ιδρφματα 1. McGowan CE & Fried MW. Liver Int 2012; 32(Suppl 1):151 156; 2. Mendes LC, et al. Braz J Med Biol Res 2016; 49:e5455; 3. Miller L, et al. AASLD 2016 (abstract 763); 4. Muir AJ & Naggie S. Clin Gastroenterol Hepatol 2015; 13:2166 2172; 5. Evon DM, et al. Aliment Pharmacol Ther 2010; 32:1163 1173; 6. Butt G, et al. ISRN Nurs 2013; 2013:579529;7. Arora S, et al. N Engl J Med 2011; 364:2199 2207; 8. McGowan CE, et al. Hepatology 2013; 57:1325 1332. 31
Πϊσ κα πετφχουμε τουσ ςτόχουσ του WHO για το 2030 και κα εξαλείψουμε τθν HCV λοίμωξθ; DAA Θεραπεία Αποτελεςματικι Καλά ανεκτι 8-12 εβδομάδων αγωγι Απλοί κεραπευτικοί αλγόρικμοι Συνεχζσ τθσ φροντίδασ Ζλεγχοσ και διάγνωςθ των αςκενϊν με λοίμωξθ Πρόςβαςθ και ςφνδεςθ με τθν φροντίδα Πρόςβαςθ και ζναρξθ κεραπείασ Οι DAAs επιτυγχάνουν υψθλι κεραπευτικι επιτυχία Η βελτίωςθ ςτα ςτάδια τθσ φροντίδασ είναι απαραίτθτθ για να επιτευχκεί εξάλειψθ τθσ HCV λοίμωξθσ Manns M, et al. Nat Rev Dis Primers 2017;3:1 19; WHO Global Hepatitis Report, 2017. Available at: http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/255016/1/9789241565455-eng.pdf?ua=1 (accessed May 2018). 32
Νζεσ Λοιμϊξεισ ςε εκ. Εξάλειψθ τθσ ιογενοφσ θπατίτιδασ: μια ςθμαντικι απειλι τθσ δθμόςιασ υγείασ, ζωσ το 2030 10.0 9.0 8.0 7.0 6.0 5.0 4.0 3.0 2.0 1.0 0.5 0 30% μείωςθ 10% μείωςθ Hepatitis B + C Νζεσ λοιμϊξεισ Θάνατοι 90% μείωςθ 65% μείωςθ 2015 2020 2025 2030 Ζτθ ΣΤΟΧΟΣ: Οι μεταξφ 6 ζωσ 10 εκ. λοιμϊξεισ να μειωκοφν ςε 1 εκ το 2030 ΣΤΟΧΟΣ: Οι 1.4 εκ κάνατοι να μειωκοφν ςε λιγότερουσ από 0.5 εκ το 2030 WHO Global Health Sector Strategy on Viral Hepatitis 2016 2021; Available at: http://www.who.int/hepatitis/strategy2016-2021/ghss-hep/en/ (accessed May 2018). 33
Προσ τον ςτόχο τθσ εξάλειψθσ τθσ ΗCV λοίμωξθσ, 2017 Σε τροχιά* Στοχεφοντασ Όχι ςε τροχιά 2030 WHO Στόχοι 90% Διαγνωςμζνοι 80% Θεραπευμζνοι 65% Μείωςθ τθσ κνθτότθτασ *Ορίηεται ωσ θ κεραπεία 7% των λοιμϊξεων ετθςίωσ και κεραπεία χωρίσ περιοριςμοφσ ωσ προσ το ςτάδιο τθσ νόςου. WHO. Global Health Sector Strategy on Viral Hepatitis, 2016-2021. http://polarisobservatory.org/polaris_view/hepc.htm
Συμπεράςματα Επζκταςθ προγραμμάτων screening - Ανίχνευςθ αςκενϊν με χρόνια θπατίτιδα C «Απλά, αςφαλι και πολφ αποτελεςματικά ςχιματα για όλουσ τουσ γονοτφπουσ» Θεραπευτικζσ επιλογζσ για όλεσ τισ ομάδεσ αςκενϊν Εφικτι όχι μόνο θ εκρίηωςθ τθσ νόςου αλλά και θ εξάλειψι τθσ