Gogou E et al. Int J Clin Pract 2007; 1-5

Κακόηθες µεσοθηλίωµα υπεζωκότα Γιάννης Καλοµενίδης Επίκουρος Καθηγητής Πνευµονολογίας Α Κλινική Εντατικής Θεραπείας, Ιατρική Σχολή ΕΚΠΑ Νοσοκοµείο «Ευαγγελισµός»

Μία κακοήθεια γνωστής αιτιολογίας 80-90% οφείλονται σε έκθεση σε αµίαντο 20-30% αυτών δεν έχουν γνωστή έκθεση Επαγγελµατική ή περιβαλλοντική έκθεση

Σχετικός κίνδυνος οσο-εξαρτώµενος ο κίνδυνος ανάπτυξης της νόσου εν υπάρχει κατώτατη δόση ασφαλείας (κίνδυνος ακόµη και αρκετά χιλιόµετρα από τόπους παραγωγής) Κροκιδόλιθος, αµοσίτης, τρεµολίτης, χρυσοτίλης Xρυσοτίλης = 99% της παγκόσµιας παραγωγής. εν υπάρχουν στοιχεία που να δείχνουν ότι είναι σχετικά ακίνδυνος

Μία ολοένα και πιο φονική κακοήθεια Περίπου 10.000 θάνατοι/ έτος παγκοσµίως υτ Ευρώπη: οι θάνατοι θα αυξάνονται µε ρυθµό 5-10% ανά έτος µέχρι το 2015-2020 ΗΠΑ: πρωιµότερη σταθεροποίηση Οι µεγαλύτεροι παραγωγοί: Ρωσία, Καζακστάν Κίνα, Βραζιλία, Καναδάς Ασία Νοτ Αµερική νεφοσκεπείς προοπτικές

Θάνατοι στην Ελλάδα Gogou E et al. Int J Clin Pract 2007; 1-5

Μεσοθηλίωµα στο Μέτσοβο Cogali A et al. ERJ 2012:217-8

Οι Ευρωπαϊκές οδηγίες για τον αµίαντο 76/769/ΕΟΚ σε ισχύ από 1/1/2005 απαγόρευση διάθεσης στην αγορά αµιάντου 03/18/ΕΚ απαγόρευση εξόρυξης και επεξεργασίας αµιάντου

H σχέση αµίαντου και νόσου είναι γνωστές από το 1960, από στοιχεία σε εργάτες µεταλλίων αµιάντου στην Ν Αφρική 1977 ο αµίαντος αναγνωρίστηκε σαν καρκινογόνο για τον άνθρωπο Wagner JC et al. Br J Ind Med 1960;17:260-71 International Agency for Research on Cancer 1980 το µεσοθηλίωµα αναγνωρίστηκε σαν επαγγελµατικό νόσηµα (ILO)

Simian Virus 40 Η εισαγωγή του ιού σε ανθρώπινα µεσοθηλιακά κύτταρα προκαλεί µε ασυνήθιστη ευκολία κακοήθη µεταµόρφωσή τους ρα σαν συν-καρκινογόνο µε αµίαντο Σε πειραµατόζωα, η συστηµατική χορήγηση προκαλεί µεσοθηλίωµα Αλληλουχίες DNA αλλά και πρωτεΐνες του ιού έχουν βρεθεί σε ιστολογικά δείγµατα από ανθρώπινους όγκους (µεγάλη διακύµανση συχνότητας) αλλά και σε άλλα υγιή όργανα. Υποστηρίχτηκε ότι η ανεύρεση αλληλουχιών του ιού σε όγκους παριστά εργαστηριακό λάθος Υπάρχει ένδεια επιδηµιολογικών δεδοµένων που να υποστηρίζουν ότι ο SV40 είναι αιτιολογικός παράγοντας Rivera Z et al. Curr Opin Pulm Med 2008;14:316-21 Lopez-Rios F et al. Lancet 2004;364:1157-66

Άλλα αίτια Εριονίτης Ακτινοβολία (Ca µαστού λέµφωµα, νόσο του Hodgkin) Μεταλλικό µαλλί Carbon nanotubes (;;;) Tagaki A et al. J Toxicol Sci 2008;33:105-16 Κεραµικέ ίνες (;;;) Γενετικοί παράγοντες Sakamoto Y et al. J J Toxicol Sci 2009;34:65-76

Πως ο αµίαντος προκαλεί µεσοθηλίωµα; Γεντοτοξικό stress -παρεµβολή των ινών στην µιτωτικήάτρακτο (ανευπλοειδία και χρωµοσωµικές ανωµαλίες) -µέσω ROS (µεταλλαξογόνο) που παράγονται από µεσοθηλιακά και µακροφάγα που φαγοκυτταρώνουν τις ίνες Μηχανική βλάβη που προκαλεί χρόνια υπεζωκοτική φλεγµονή κυτταροκίνες (IL-6, TNF-α), αυξητικοί παράγοντες (HGF, PDGF, EGF, TGF-β, VEGF), ROS, ενεργοποίηση NFκ-Bστα µεσοθηλιακά κύτταρα Φωσφωρυλίωση-ενεργοποίηση των MAPΚ, ERK-1,-2 και Akt/mTor κινασών που άγουν αυξητικά ερεθίσµατα

Ιστολογικοί τύποι Επιθηλιακός (60%) Σαρκωµατώδης (10%) --δεσµοπλαστικός (ίνωση) Μικτός (30%)

ιάγνωση Η υποψία τίθεται µε κλινικά και ακτινολογκά δεδοµένα και επιβεβαιώνεται µε κυτταρολογική του υγρού ή/και µε βιοψία του υπεζωκότα Η οριστική διάγνωση τίθεται συνήθως 2-3 µήνες από την έναρξη των συµπτωµάτων

80% άρρενες Κλινική παρουσίαση ύσπνοια στη προσπάθεια ( 60%) Χρονίζον, αµβλύ θωρακικό άλγος ( 60%) Βήχας (10%) Τυχαία ακτινολογικό εύρηµα (<10%): υπεζωκοτική συλλογή ή µάζα υπεζωκότα Κακουχία, εύκολη κόπωση, βάρους, πυρετός, θροµβοκυτάρωση, αναιµία, ΤΚΕ, λευκώµατα (συχνά κατά την εξέλιξη) Πληκτροδακτηλία ( 1%)

Η φυσική ιστορία της νόσου Στο 99% η λανθάνουσα περίοδος εµφάνισης της νόσου από την πρώτη έκθεση είναι > 15 έτη (συνήθως 30 έτη) Αναπτύσσεται σκεπάζοντας σαν σεντόνι τα υπεζωκοτικά πέταλα και περισφίγγοντας τον πνεύµονα Συνήθης η τοπική επέκταση: επιχώριοι λεµφαδένες, ΣΑΚΦ, καρδιακός επιπωµατισµός, δυσφαγία, σ Horner, υποδόρια διήθηση Αποµακρυσµένες µεταστάσεις σπάνια σηµαντικές αν και αποτελούν νεκροτοµικό εύρηµα σε 50-80% των ασθενών Ο θάνατος πιστεύεται ότι προκαλείται από µεταβολικά αίτια ανάµεσα σε 318 ασθενείς µόνο στο 20% αναγνωρίστηκε ανατοµική αιτία θανάτου στη νεκροτοµή Finn RS et al. Chest 2012;142:1267-73

Ακτινολογική εικόνα α/α θώρακα: ΥΣ ή πάχυνση του υπεζωκότα. Πιθανά, µείωση του όγκου του ηµιθωρακίου ~20% έχουν σηµεία έκθεσης σε αµίαντο (πλάκες, διάµεσο πρότυπο) CT θώρακα: υπεζωκοτική συλλογή (74%) πάχυνση µεσολοβίου (86%), πάχυνση µεσοπνευµονίου υπεζωκότα, µάζα (92%),πλάκες (20-37%)

πριν µετά

πριν µετά

CT ή MRI; εν έχει αποδειχθεί υπεροχή της µίας έναντι της άλλης Η CT καλύτερη στην απεικόνιση του µεσοθωρακίου Οδηγίες ERS/ESTS: η MRI δεν συνιστάται

MRI Καλύτερη από την CT για την διάγνωση της διήθησης του θωρακικού τοιχώµατος ή του διαφράγµατος Άθικτο διάφραγµα ιήθηση διαφράγµατος - ήπατος

PET/CT ιάγνωση: υψηλή ευαισθησία, πρόβληµα µε την ειδικότητα Σταδιοποίηση για τους ασθενείς που συµµετέχουν σε κλινικές µελέτες µε ριζικές παρεµβάσεις Έντονη µεταβολική δραστηριότητα σηµατοδοτεί χειρότερη πρόγνωση, ειδικά στον επιθηλιακό τύπο, ακόµη και στους ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε πλευρόδεση Francis RJ et al. J Nucl Med 2007; 48:1449-58 Yildirim H et al J Thorac Oncol 2009;4:1480-4 Flores RM et al. J Thor Cardiovasc Surg 2006; 132:763-8 Benard F wt al. J Nucl Med 1999;40:1241-1245 Duysinx B et al. Chest 2004;125:489-93 Tan C et al. J Thor Oncol 2010; 5:385-8 Nowak AK et al Clin Cancer Res 2010; 16:2409-17 Nowak AΚ et al. Lung Cancer 2010;70:1-6

PET/CT: ανταπόκριση στην χηµειοθεραπεία Σε ασθενείς που λαµβάνουν ΧΜΘ η επιβίωση µπορεί να προβλεφθεί από την µείωση της µεταβολικής δραστηριότητας του όγκου (SUVmax, TGV) µετά 1-3 κύκλους ΧΜΘ Ceresoli L et al. J Clin Oncol 2006; 24:4587-93 Francis RJ et al. J Nucl Med 2007; 48:1449-58 Schaefer NG et al. J Clin Oncol 2008; 26 Abs 11098 Veit-Haibach P et al Lung Cancer 2010;67:1174-82

Κυτταρολογική διάγνωση Κυτταρολογική: ΕΥ 33-84% Μικρότερη ευαισθησία σε σαρκωµατώδες Πρόβληµα: ο διαχωρισµός µεταξύ αντιδραστικών µεσοθηλιακών, κυττάρων µεσοθηλιώµατος και κυττάρων µεταστατικού καρκινώµατος ανοσοκυτταροχηµεία ERS/ESTS: η διάγνωση να µην βασίζεται στην κυτταρολογική εξέταση να διενεργείται βιοψία

Βιολογικοί δείκτες

Μεσοθηλίνη Μετα-ανάλυση 30 µελέτες στην αγγλόφωνη βιβλιογραφία SENS SPEC PLR NLR OR serum 0,61 0,87 5,71 0,43 14,43 fluid 0,79 0,85 4,78 0,3 19,5 Cui I et al. BMJ Open2014;4:e004145

Soluble mesothelin related protein (SMRP) Ίδια αξία σε υγρό και ορόεκτός από ασθενείς µε νεφρική ανεπάρκεια που έχουν ψευδώς υψηλά επίπεδα ορού αλλά ανεπηρέαστα επίπεδα υγρού ΕΥ:19-68% -ΕΙ 88-100% Για ΕΙ 95% η ΕΥ είναι 32% Χαµηλές τιµές σε σαρκωµατώδη τύπο Η χαµηλή τιµή δεν αποκλείει µεσοθηλίωµα αλλά ενισχύει την ΑΠΑ της αρνητικής κυτταρολογικής Το µεταστατικό καρκίνωµα δεν αποκλείεται επαρκώς ERS/ESTS: δεν συνιστάται η χρήση της σαν διαγνωστικό µέσο Scherpereel et al. AJRCCM 2006; 173:1155-60 Davies HE et al. AJRCCM 2009; 180:437-44 Hollevοet K et al. AJRCCM 2010; 181:620-25 Hollevοet K et al.j Clin Oncol 2012;30:1541-9 Hooper et al. ERJ 2012

Fibulin-3 Pass et al. NEJM 2012;367:1417-27

Fibulin-3 vs mesothelin Η µεσοθηλίνη καλύτερη από fibulin-3 στην διάγνσωση του µεσοθηλιώµατος Creaney J et al. Thorax 2014; 69:895-902

Βιοψία υπεζωκότα µέθοδος τυφλή θωρακοσκοπική κατευθυνόµενη (CT ή US) ανοικτή ευαισθησία 39-60 % ~ 98 % 77-87 % 90 % Υπεζωκοτική συλλογή θωρακοσκόπηση Πάχυνση υπεζωκότα κατευθυνόµενη, ή ανοικτή Προβληµατική η διάκριση µεταξύ επιθηλιακού και σαρκωµατώδους/µικτού τύπου

ιάκριση ιστολογικών υποτύπων Σύγκριση µε την ιστολογική εξέταση του παρασκευάσµατος που προέκυψε από την εξω-υπεζωκοτική πνευµονεκτοµή Σε αυτούς που είχαν επιθηλιακό τύπο η διαγνωστική βιοψία ήταν ακριβής στο 84% ενώ σε αυτούς που είχαν διφασικό µόνο στο 26% Ακριβής ως προς τον υπο-τύπο βιοψία: θωρακοτοµή 83% - θωρακοσκόπηση 74% -κατευθυνόµενη 44% Kao SC et al. J Thor Oncol 2011; 6:602-5 Η ευαισθησία της ανοικτής χειρουργικής βιοψίας για διάγνωση επιθηλιακού τύπου είναι 97% και η ειδικότητα 56% Bueno R et al. Ann Thor Surg 2004; 78:1774-6 Η ευαισθησία της θωρακοσκοπικής βιοψίας για διάγνωση επιθηλιακού τύπου είναι 94% και η ειδικότητα 20 %και για την διάγνωση του διφασικού τύπου είναι αντίστοιχα 20% και 98% Grellier R et al. Cancer 2007;110:2248-52

Τι βιοψία; ERS/ESTS: να προτιµάται θωρακοσκοπική βιοψία εκτός αν η θωρακοσόπηση είναι τεχνικά αδύνατη ή ο ασθενής είναι βαριά

Ιστολογική διάγνωση Ανοσοϊστοχηµεία: συνδυασµός δεικτών Ηλεκτρονικό µικροσκόπιο: διαχωρίζει ΚΜ από µεταστατικό καρκίνωµα ή καλοήθη πάχυνση Έλεγχος µοριακών αλλαγών real-time PCR

Σταδιοποίηση Butchart

Σταδιοποίηση IMIG/UICC

Σταδιοποίηση εν προβλέπει πάντα επιτυχώς την επιβίωση Αδύνατο να γίνει αξιόπιστα µε ακτινολογικά µέσα (πρόβληµα µε Τ και Ν) Χαµηλή ευαισθησία της µεσοθωρακοσκόπησης για Ν2 (36%) εν προδικάζει την αντιµετώπιση Εφικτή µόνο µετά το χειρουργείο Van Meerbeck JP, Boyer M. Lung Cancer 2005; 49:s123-s127 Van Schil P. Lung Cancer 2005;49:s45-s48 Rice DC et al. Ann THorac Surg 2005;80:1988-93

Θετικοί προγνωστικοί παράγοντες ECOG 0-1 Επιθηλιακός ιστότυπος Ηλικία < 55 έτη Γυναίκες Μη-καπνιστής Απουσία συµπτωµάτων <5% απώλεια βάρους Νόσος περιορισµένη στην υπεζωκοτική κοιλότητα ph υπεζωκοτικού υγρού > 7.32 Αρνητική κυτταρολογική ΥΥ Φυσιολογική αιµατολογική εικόνα

ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ

Στόχοι αντιµετώπισης Ριζική θεραπεία αύξηση επιβίωσης, βελτίωση ποιότητας ζωής Υποστηρικτική θεραπεία βελτίωση ποιότητας ζωής

Ακτινοθεραπεία Χηµειοθεραπεία Τρόποι αντιµετώπισης Χειρουργική αντιµετώπιση Συνδυασµοί χειρουργικής και ΑΘ, ΧΜΘ Ανοσοθεραπεία, γονιδιακή θεραπεία, αντιαγγειογενετική θεραπεία Ανακούφιση δύσπνοιας: πλευρόδεση, οξυγονοθεραπεία Αναλγητική θεραπεία

Προβλήµατα αξιολόγησης θεραπευτικών παρεµβάσεων Σχεδόν όλες οι µελέτες είναι αναδροµικές Αρκετές δεν περιλαµβάνουν επιβεβαιωµένα ιστολογικά µεσοθηλιώµατα υσκολία στην αντικειµενική εκτίµηση της ανταπόκρισης σε αγωγή Πολλές (>100) φάσης ΙΙ, τέσσερις µόνο φάσης ΙΙΙ Μεγάλες διακυµάνσειςστα θεραπευτικά πρωτοκόλλα ακόµη και µεταξύ παρόµοιων µελετών Μελέτη ετερογενών πληθυσµώνως προς το στάδιο, το PS και την βιολογική συµπεριφορά των όγκων Μία µόνο τυχαιοποιηµένηµελέτη που να συγκρίνει κάποιον θεραπευτικό χειρισµό µε την υποστηρικτική αγωγή

Επιβίωση µε υποστηρικτική αγωγή; ιάµεση 7-14 (συνήθως ~9) µήνες. 5ετής 1-2% 69 ασθενείς ----διάµεση 18 µήνες 6% 5ετής Law 1984; Thorax 39:255 26 ασθενείς ----διάµεση 19,4 µήνες Aelony 2005; Respirology 10:649 33 ασθενείς ----διάµεση 20 µήνες O Brien MER 2004; Lung Cancer 45s:s133 Μέχρι το 1993 είχαν αναφερθεί περισσότεροι από 60 ασθενείς µε επιβίωση > 5 έτη Mark 1993; Virch Archiv Pathol Anat 422: 445 Ασθενής µε 12 έτη επιβίωση Wong 2002; Respiration 69:166 Αυτόµατη υποχώρηση έχει περιγραφεί Robinson 2001; Lung Cancer 32:197, Pilling 2007;Ann Thor Surg 83:314

Χηµειοθεραπεία Χηµειοανθεκτικός όγκος Παραδοσιακά: Ανταπόκριση < 20% σε ένα φάρµακο, <45% σε συνδυασµούς ιάµεση επιβίωση 6-12 µήνες Παραταύτα σπανίως αναφέρεται και πλήρης παθολογική ανταπόκριση Ενδοϋπεζωκοτική: δεν υπερέχει

Φάσης ΙΙΙ µελέτες µε ΧΜΘ

Συγγραφέας Vogelzng et al (+) Τυχαιοποιηµένες µελέτες Σχήµα Cisplatin Cisplatin + Pemetrxed n 222 226 ιάµεση επιβίωση 9,3 12,1 Ανταπόκριση 17% 41% Van Meerbeeck et al (+) Cisplatin Cisplatin + Ralitrixed 124 126 8,8 11,4 14% 24% Muers et al (+) ASC ASC + MVP 136 137 7,6 7,8 ASC + Vinorelbine 136 9,4 Vogelzang et al; J Clin Oncol 2003; 21:2636-2644 Van Meerbeeck JP et al. J Clin Oncol 2005; 23:6881-89 Muers et al. Lancet 2008;371:1685-94

Pemetrexed µε Cisplatin ή Carboplatin? Αναδροµική Pemetrexed µε Cisplatin (N=843) Pemetrexed µε Carboplatin (N=861) Παρόµοια ανταπόκριση, επιβίωση και καθυστέρηση εξέλιξης Santoro A et al. J Thorac Oncol 2008;3:756-63

Μονοθερπεία µε Pemetrexed vs υποστηρικτική αγωγή σε ασθενείς που υποτροπίασαν µετά από αρχική ανταπόκριση σε ΧΜΘ 243 ασθενείς 18,7% vs 1,7% µερική ανταπόκριση 59,3% vs 19,2% µερική ανταπόκριση + σταθερή νόσος Καθυστέρηση στην αύξηση του όγκου εν υπήρχε διαφορά στην επιβίωση Jassem J et al. J Clin Oncol 2008; 26:1689-704

ERS/ESTS για Χηµειοθεραπεία Αν PF ικανοποιητικό (ECOG<3) να λάβουν ΧΜΘ µε cisplatin+ralitrexed/pemetrexed Η επιλογή αυτή να συζητηθείεκτεταµένα µε τους ασθενείς Η απόφαση για ΧΜΘ να µην καθυστερεί Η ΧΜΘ να σταµατάαν διαπιστωθεί πρόοδος νόσου, σοβαρή τοξικότητα ή µετά από 6 κύκλους σε περίπτωση ανταπόκρισης/σταθερής νόσου Σε περίπτωση υποτροπής, το ίδιο σχήµα

Ατκινοθεραπεία O τρόπος ανάπτυξης του όγκου στο ηµιθωράκιο δυσχεραίνει την εφαρµογή ΑΘ (τοξικότητα) εν αυξάνει την επιβίωση µόνη ή σε συνδιασµό Ung YC et al. Radiother Oncol 2006;80:13-8 Να σκοτώσουµε το νεόπλασµα χωρίς να βλάψουµε ζωτικά όργανα: Intensity-Modulated RT (IMRT): διαφορετική ένταση µεταξύ των δεσµών της θεραπείας! Τοξικότητα

Χειρουργείο Κυτταροµειωτικές επεµβάσεις

Πλευρεκτοµή και αποφλοίωση (P/D) Περιεγχειρητική θνητότητα 4% Θνητότητα 1,5-5% ιάµεση επιβίωση 15 µήνες Εκτεταµέη πλευρεκτοµή Περιεγχειρητική θνητότητα 0 % ιάµεση επιβίωση 27µήνες Εξωυπεζωκοτική πνευµονεκτοµή (EPP) Περιεγχειρητική θνητότητα 30% 0 12 % Σε 14 µελέτες (993 ασθενείς) µετά το 2008, µέση περιεγχειρητική θνητότητα 5,6% (0-11,1%) Παρά την αυστηρή επιλογή ασθενών σοβαρές µετεγχειρητικές επιπλοκές: 22-82% (συνήθως >60%) Τοπική υποτροπή 30-64 % Υποτροπή µε αποµακρυσµένες µεταστάσεις > 50%

EPP ή πλευρεκτοµή/αποφλοίωση; Απουσία τυχαιοποιηµένης µελέτης. Αναδροµικές συγκρητικές. Στις περισσότερες µελέτες, συγκρίσηµη επιβίωση (9-21 µήνες) Η ΕPP υψηλότερη νοσηρότητα και θνησιµότητα Burt BM et al. J Thorac Cardiovasc Surg 2014; S0022-5223(14)00318-3 Σε 636 ασθενείς (στ Ι-IV), στο ίδιο κέντρο η ΕPP συνδέεται µε χαµηλότερη επιβίωση σε σχέση µε την αποφλοίωση (HR:1.4) Flores RM et al. J Thorac Cardiovasc Surg 2008;135:620-626

Χειρουργείο ή συντηρητική θεραπεία 1365 ασθενείς διάµεση παρακολούθηση 7,6 έτη ΧΜΘ (n = 172), υποστηρικτική (n = 690), P/D (n = 202), EPP (n = 301) µε ή χωρίς ΧΜΘ Ηλικία < 70, επιθηλιακός τύπος, ΧΜΘ ανεξάρητοι προβλεπτικοί παράγοντες µακράς επιβίωσης. Σε 313 ασθενείς (25.5%) που είχαν όλα τα παραπάνω, η διάµεση επιβίωση : 18.6 µήνες συντηρητική θεραπεία, 24.6 months ή P/D, κα 20.9 µήνες η EPP (p = 0,596). Bovolato P et al. J Thor Oncol 2014; 9:390-6

Συνδυασµοί χειρουργείου µε άλλες θεραπείες Με ΑΘ (συµβατική ή IMRT), ΧΜΘ, υπερθερµική ενδοϋπεζωκοτική ΧΜΘ, βραχυθεραπεία, φωτοδυναµική θεραπεία Οι περισσότερες: διάµεση επιβίωση 8-18 µήνες EPP + IMRT (εφικτή περίπου στα 2/3 ασθενών µετεγχειρητικά): διάµεση επιβίωση 14-24 µήνες > 50% αποµακρυσµένες µεταστάσεις Ahamad et al. Cancer 2003; 9:476 Rice et al. Ann Thor Surg 2007;84:1685 EPP + XMΘ: διάµεση επιβίωση 35 µήνες, ενώ στο ίδιο κέντρο η EPP µόνο είχε 13 µήνες Εγχειρητική θνητότητα: 9% Aziz 2002; Eur J Card Surg 22:298

Ποτέ µόνη ΕΥΠ ERS/ESTS Χειρουργείο Πλευρεκτοµή/αποφλοίωση µόνο για ανακουφιστικούς λόγους σε ασθενείς µε συλλογή και παγιδευµένο πνεύµονα Προτιµότερο µέσω VATS

Πολυπαραγοντική θεραπεία 188 ασθενείς (1980-97) EPP + µτχ ΧΜΘ + µτχ ΑΘ Επιλογή: CT/MRI χωρίς επέκταση σε µεσοθωράκιο/διάφραγµα, Karnofsky > 70, PO2>65 mmhg, Creat<2, EF >45% 38% 2ετής και 15% 5ετής επιβίωση ιάµεση επιβίωση 19 µήνες

Πολυπαραγοντική θεραπεία 31 ασθενείς µε επιθηλιακό τύπο, απουσία N εξωυπεζωκοτικά (Buchart st I), καθαρά χειρουργικά όρια 68% 2ετής και 46% 5ετής επιβίωση ιάµεση επιβίωση 51 µήνες Sugarbaker et al 1999; J Thor Cardiovasc Surg 117:54

Ποιους θέλουν να χειρουργούν οι σηµαιοφόροι της επιθετικής προσέγγισης; Νόσος περιορισµένη στο ηµιθωράκιο (έλεγχος µε CT, MRI, PET) Επιθηλιακός τύπος Χωρίς αναπνευστική, καρδιακή, νεφρική ανεπάρκεια Zellos et al. 2002; Curr Oncology Rep 4:354 δηλαδή το 1-5% των ασθενών

ERS/ESTS: κριτήρια επιλογής για ΕΕΠ Επιθηλιακός µικτός τύπος Τ1-3, Ν0-1 Ο ασθενής να µπορεί να υποβληθεί σε πνευµονεκτοµή (αναπνευστική και καρδιολογική κατάσταση) Ο ασθενής να µπορεί να υποβληθεί σε ΧΜΘ και ΑΘ Εκτεταµένος έλεγχος για σταδιοποίηση =MRI, PET/CT, µεσοθωρακοσκόπηση, VATS, EBUS/FNA, EUS/FNA, λαπαροσκόπηση

ΑΜΦΙΒΟΛΙΕΣ ιάµεση επιβίωση σε διάφορες µελέτες 13-24 µήνες Cao CQ et al. Thorac Oncol 2010; 5 1692-703 Τοξικήθεραπεία, σε αναδροµική µελέτη 50% από 60 επιλέξιµους ασθενείς ολοκήρωσαν το πρωτόκολο Λείπει τυχαιοποιηµένη µελέτηπου θα κρίνει την αποτελεσµατικότητα της θεραπείας de Perrot M et al. Clinic Oncol 2009; 27:1413-18 Χωρίς οµάδα ελέγχου, δεν είναι δυνατό να γνωρίζουµε αν οι ασθενείς µε την ευµενή εξέλιξη οφελήθηκαν από την θεραπεία ή θα είχαν καλύτερη έκβαση και χωρίς αυτήν Είναι εφικτό να διενεργηθεί µία τέτοια τυχαιοποιηµένη µελέτη;

Multimodality treatment Prospective, phase II feasibility studies Εισαγωγική ΧΜΘ Ανταπόκριση ή σταθερότητα ΕΥΠ Μετεγχειρητική ΑΘ

Van Meerbeeck JP et al. Crit Rev Oncol Hematol 2011;78:92-111

... δείχνουν ότι... Περίπου οι µισοί από τους επιλέξιµους ασθενείς ολοκληρώνουν το πρωτόκολλο θεραπείας Η ποιότητα ζωής επηρεάζεται σοβαρά και παρατεταµένα Επιβίωση, όπως πάντα: 16-20 µήνες Weder W et al. Ann Oncol 2007;18:1196-1202 Krug et al. J Clin Oncol 2009; 27:3007-13 Van Schil PE et al ERJ 2010;36:1362-9

Trimodality treatment Επιβίωση σε 5 σύγχρονες µελέτες Weder W et al. Ann Oncol 2007;18:1196-1202, Rea et al. Lung Cancer 2007; 57:89-95, Krug et al. J Clin Oncol 2009; 27:3007-13, De Perrot et al., J Clin Oncology 2009; 27:1413-18, Van Schil PE et al ERJ 2010;36:1362-9

Mesothelioma and Radical Surgery (MARS) trial Προοπτική τυχαιοποιηµένη. Πολυκεντρική (UK) Επιθηλιακός τύπος. Νόσος περιορισµένη στο ηµιθωράκιο [µεσοθωρακοσκόπηση(-)] κατάσταση ασθενή που επιτρέπει χειρουργείο, ΑΘ, ΧΜΘ

Αρχικά αξιολογήθηκαν 300 ασθενείς Από τους 112ασθενείς που αρχικά θεωρήθηκαν επιλέξιµοι για ριζικό χειρουργείο τελικά τυχαιοποιήθηκαν οι 50 (44%) Randomization considered feasible though far from easy Treasure T et al. J Thorac Oncol 2009; 4:1254-58

EPP τελικά έγινε στους 16 από τους 24 ασθενείς (σε 6 δεν άρχισε και σε 3 διακόπηκε) ΑΘ τελικά δόθηκε σε 8 Το πρωτόκολλο ολοκληρώθηκε σε 8/24, δηλαδή στο 1/3 των ασθενών

MARS trial Περιεγχειρητικοί θάνατοι: 3 στην οµάδα της EPP και 1 στην οµάδα µη-epp, οποίος έκανε EPP εκτός της µελέτης ιάµεση επιβίωση 14,4 µήνες στην EPPκαι 19,5 µήνες στην µη-epp (µη-σηµαντική)

MARS trial νοσηρότητα 10 ασθενείς µε σοβαρές παρενέργειες στην EPP και 2 ασθενείς στην µη-epp Ποιότητα ζωής χωρίς σηµαντικές διαφορές Treasure et al Lancet Oncol 2001; 12: 763-72

Πολυπαραγοντική θεραπεία: έχει θέση; Ελάχιστοι επιλέξιµοι ασθενείς Άγνωστο αν προσφέρει οφέλη επιβίωσης Βαριές παρενέργιες Αµφίβολη η δυνατότητα διενέργειας τυχαιοποιηµένης µελέτης µε στόχο την αξιολόγηση της αποτελεσµατικότητας ERS/ESTS: µόνο στα πλαίσια τυχαιοποιηµένων µελετών σε εξειδικευµένα κέντρα

Υποστηρικτική αγωγή Αναλγησία NSAIDS, οπιοειδή Νευροπαθητικός πόνος: αντιεπιληπτικά Τοπική ΑΘ Εµφύτευση καθετήρων αναλγησίας Άντιµετώπιση δύσπνοιας Υπεζωκοτική συλλογή: πλευρόδεση (χωρίς καθηστέρηση, επιτυχία 60% µε ταλκ), εµφύτεση «µόνιµων» ενδοϋπεζωκοτικών καθετήρων Οξυγόνο, οπιοειδή Αντι-καταθλιπτικά, αγχολυτικά

Προληπτική ακτινοβόληση σηµείου ενδοθωρακικής παρέµβασης µελέτη Νο ασθενών Σχήµα ΑΘ Αποτέλεσµα Boutin 2004 40 3ήµερο 21 Gy 40% vs 0% Bydder 2004 43 άπαξ 10 Gy 10% vs 7% O Rourke 2007 61 3ήµερο 21 Gy 9,6% vs 23%

Σχέση κινδύνου µε έκταση παρέµβασης Agarwal PP, et al. Radiology 2006; 241:589 594

Ανακουφιστική θεραπεία Καθώς οι µικροί όζοι είναι έτσι και αλλιώς ασυµπτωµατικοί θα µπορούσε να σκεφτεί κανείς ανακουφιστική ΑΘ µόνο για µεγάλους, επώδυνους όζους

Ανακουφιστική θεραπεία ΑΘ αποτελεσµατική για τον πόνο από οστικές µεταστάσεις, την διήθηση θωρακικού τοιχώµατος και τα υποδόρια µεταστατικά οζία 60% ανταπόκριση µόνο 2-3 µήνες διάρκεια δεν υπάρχει σύγκριση ανακουφιστικής ΑΘ µε ΧΜΘ Για σωµατικό πόνο: ΜΣΑΦ Για νευροπαθητικό πόνο: ΜΣΑΦ + αντιεπηληπτικά οπιοειδή Επεµβατικές τεχνικές, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά?

Ανακούφιση δύσπνοιας ύσπνοια Εκκενωτική παρακέντηση Βελτίωση δύσπνοιας ΝΑΙ ΠΛΕΥΡΟ ΕΣΗ ή ΜΟΝΙΜΟΣ ΚΑΘΕΤΗΡΑΣ ΟΧΙ ΟΠΙΟEΙ Η, Ο2

Μελέτη MesoVATs Προοπτική τυχαιοποιηµένη VATS µερικήπλευρεκτοµή vs πλευρόδεση µε ταλκµε σωλήνα για τον έλεγχο της ΥΣ στο µεσοθηλίωµα 196 ασθενείς Επιβίωση στο 1 έτος 52% (ταλκ) 57% (πλευρεκτοµή) Σηµαντικά περισσότερες επιπλοκές και µακρότερη νοσηλεία στην πλευρεκτοµή Καλύτερη ποιότητα ζωής και έλεγχο υπεζ συλλογής στους 6 και 12 µήνες στην πλευρεκτοµή Rintoul RC et al. Lancet 2014;384 1118-27

ERS/ESTS: Υποστηρικτική αγωγή Πρώιµη ανάληψη δράσης Η πλευρόδεση να µην καθηστερεί Ιατρεία πόνου Μορφίνη, κωδεΐνη (;) Υποστήριξη θρέψης Αντιµετώπιση άγχους - κατάθλιψης

Συµπεράσµατα Για την διάγνωση προτιµάται ιστός εν υπάρχει σηµαντική θεραπευτική πρόοδος Η νόσος δεν δύναται να εξαιρεθεί χειρουργικά Η ΧΜΘπροσφέρει µικρό όφελος Η ακτινοθεραπείακαι η χειρουργικήπροσέγγιση µάλλον βλάπτουν Ιδιαίτερη προσοχή στην υποστηρικτική φροντίδα

Τι να κάνουµε; Κατάργηση χρήσης αµιάντου Ανάγκη τυχαιοποιηµένων µελετών µε έµφαση στην ποιότητα ζωής Χειρισµός των ασθενών σε κέντρα αναφοράς Επιτακτική ανάγκη για βασική και κλινική έρευνα