Μοριακή βιολογία του καρκίνου της ουροδόχου κύστης Νεότερα δεδοµένα Περσεφόνη Ξηρού - Παθολογοανατόµος Διευθύντρια Α.Ν.Θ. «Θεαγένειο»
Καρκίνος ουροδόχου κύστης Ο 9ος συχνότερος καρκίνος παγκοσµίως Κάπνισµα, έκθεση σε χηµικές ουσίες, φάρ- µακα, αρσενικό, χρόνια φλεγµονή της κύστης 90% των περιπτώσεων αφορά ουροθηλιακά καρκινώµατα Σπάνια πλακώδη καρκινώµατα (5%) και αδενοκαρκινώµατα (2%)
T staging of bladder cancer
Μοριακή βιολογία του καρκίνου της ουροδόχου κύστης Πληθώρα γενετικών και επιγενετικών ανωµαλιών Δύο φαινοτυπικές ποικιλίες µε διαφορετική παθογένεση, µοριακά χαρακτηριστικά, βιολογική συµπεριφορά και πρόγνωση Χαµηλού βαθµού κακοήθειας, µη διηθητικά θηλώδη ουροθηλιακά νεοπλάσµατα (pta, G1-2) Υψηλού βαθµού κακοήθειας µη διηθητικά (CIS & pta, G3) και διηθητικά ουροθηλιακά καρκινώµατα (pt1-4)
Χαµηλού βαθµού κακοήθειας, µη διηθητικά ουροθηλιακά νεοπλάσµατα (1) 80% των ουροθηλιακών νεοπλασµάτων Πολυεστιακά, συχνά υποτροπιάζουν και σπάνια εξελίσσονται σε διηθητικά Πρόδροµη αλλοίωση η υπερπλασία
Χαµηλού βαθµού κακοήθειας, µη διηθητικά ουροθηλιακά νεοπλάσµατα (2) Χαρακτηρίζονται από περιορισµένο αριθµό γενετικών αλλαγών Γενετικά σταθερά νεοπλάσµατα Απώλειες του χρωµοσώµατος 9 (36-66%) Μεταλλάξεις του FGFR3 και του HRAS Σπάνιες µεταβολές στα p53 και RB
Xρωµόσωµα 9 Η απώλεια όλου ή τµήµατος του χρωµοσώµατος 9 αποτελεί τη συχνότερη χρωµοσωµική µεταβολή Σε πρώιµα στάδια της ογκογένεσης Συχνότερα στα χαµηλού βαθµού κακοήθειας µη διηθητικά θηλώδη ουροθηλιακά νεοπλάσµατα και στην υπερπλασία Έχει βρεθεί σε δυσπλαστικό ουροθήλιο και CIS Έχει βρεθεί σε παρακείµενο νεοπλάσµατος φυσιολογικό ουροθήλιο
Οι απώλειες του χρωµοσώµατος 9 σε ένα συγκεκριµένο ουροθηλιακό κύτταρο προδιαθέτουν σε περαιτέρω γενετικές αλλαγές και αποτελούν ένα βήµα στην καρκινογένεση µέσω και των δύο µονοπατιών
Μεταλλάξεις του FGFR3 70% των χαµηλού βαθµού κακοήθειας µη διηθη-τικών θηλωδών ουροθηλιακών νεοπλασµάτων 10-20% των διηθητικών όγκων Προκαλούν ενεργοποίηση των σηµατοδοτικών µονοπατιών RAS-MAPK και PI3K/AKT Συσχέτιση µε ευνοϊκούς προγνωστικούς παράγοντες και καλύτερη επιβίωση
Molecular grading of urothelial cell carcinoma Van Rhijn B W et al. JCO 2003;21:1912-1921
Διηθητικά ουροθηλιακά καρκινώµατα (1) 20% των ουροθηλιακών νεοπλασµάτων Πρόδροµες αλλοιώσεις η δυσπλασία, το CIS και το υψηλού βαθµού κακοήθειας µη διηθη-τικό θηλώδες ουροθηλιακό καρκίνωµα
Διηθητικά ουροθηλιακά καρκινώµατα (2) Γενετικά ασταθή νεοπλάσµατα Χαρακτηρίζονται από πολλές γενετικές ανωµαλίες σε πολλαπλές διαφορετικές χρωµοσωµικές περιοχές/cin Δοµικές και λειτουργικές µεταβολές στα µονοπάτια των p53 και RB
Συχνές µεταλλάξεις στο p53 Απώλεια του p21 Υπερέκφραση MDM2 Αδρανοποίηση του RB (ελλειπής έκφραση ή υπερέκφραση της φωσφορυλιωµένης µορφής)
Chatterjee SJ, Datar R, Youssefzadeh D, et al: Combined effects of p53, p21 and prb expression in the progression of bladder transitional cell carcinoma. J Clin Oncol 22:1007-1013, 2004
Διηθητικά ουροθηλιακά καρκινώµατα (3) Ενίσχυση (10-20%) και υπερέκφραση (10-50%) του HER2 Ενίσχυση (3-5%) και υπερέκφραση (3050%) του EGFR
Διηθητικά ουροθηλιακά καρκινώµατα (4) Μεταβολές στο µικροπεριβάλλον του όγκου Απώλεια ή ελάττωση της έκφρασης της Ε-cadherin Μείωση κυτταρικής συνοχής Υπερέκφραση MMP Αποδόµηση εξωκυττάριας ουσίας Ενεργοποίηση αγγειογένεσης (υπερέκφραση επαγω-γέων, π.χ. VEGF/απώλεια ενδογενών αναστολέων, π.χ. θροµβοσπονδίνη) Επιγενετικές µεταβολές-µεθυλίωση
Μοριακά µονοπάτια ογκογένεσης του ουροθηλιακού καρκινώµατος
Συµπερασµατικά (1) Η κατανόηση της µοριακής βιολογίας του καρκίνου της ουροδόχου κύστης παρέχει τη βάση για την ανάπτυξη νέων διαγνωστικών και θεραπευτικών τεχνικών
Established clinicopathologic prognostic parameters in NMIBC and MIBC Non-muscle-invasive bladder cancer (NMIBC) WHO/ISUP grade pt stage Presence of associated CIS/dysplasia Disease duration Time to, and frequency of, recurrences Multifocality Tumor size (>3 cm) Failure of prior BCG therapy Presence of lymphovascular invasion Depth of lamina propria invasion Muscle-invasive bladder cancer (MIBC) ptnm staging Presence of lymphovascular invasion Resistance to neoadjuvant chemotherapy Divergent histology (micropapillary, osteoclast rich, undifferentiated/giant cell, plasmacytoid)
Πιθανοί µοριακοί βιοδείκτες στο NMIBC Multitarget FISH FGFR3 mutation/overexpression HRAS alterations Molecular grade (mg) Proliferation index (KI67, MIB1) p53 inactivation/accumulation Downregulated expression of prb1, p21, p27 Overexpression of cyclin D3, cyclin D1 ERBB3/ERBB4 overexpression (protective) Loss of E-cadherin Multimarker immunoexpression analysis (p53, p27, KI67, prb1, p21) Gene expression array panels DNA ploidy status and S phase kinetics Angiogenesis marker overexpression (VEGF, HIF1A, THBS1) Promoter hypermethylation (RASSF1, DAPK, APC, CDH1, EDNRB)
Πιθανοί µοριακοί βιοδείκτες στο MIBC p53 inactivation/accumulation Alterations of prb1 expression Loss of p21 expression Alteration of p16 expression Loss of E-cadherin EGFR overexpression ERBB2 overexpression/amplification Angiogenesis marker overexpression (VEGF, HIF1A, THBS1) mtor alterations Phos S6 expression (protective) Gene expression array panels Promoter hypermethylation (RASSF1, CDH1, EDNRB)
Συµπερασµατικά (2) Ο προσδιορισµός τέτοιων µοριακών βιοδεικτών θα συµβάλλει στην έγκαιρη διάγνωση και στην καλύτερη παρακολούθηση των ασθενών καθώς και στην εφαρµογή περισσότερο αποτελεσµατικών εξατοµικευµένων θεραπευτικών στρατηγικών
Ευχαριστώ για την προσοχή σας!