Tocilizumab: Ταχεία ή και µακροχρόνια σταθερή δράση - Έχουν κλινική σηµασία; ΝΕΚΤΑΡΙΟΣ ΖΥΓΟΥΡΗΣ ΡΕΥΜΑΤΟΛΟΓΟΣ IL- 6 IL- 6 mil- 6R gp13 gp13
Το Tocilizumab (TCZ) είναι το πρώτο ανασυνδυασµένο ανθρωποποιηµένο µονοκλωνικό αντίσωµα που στρέφεται του µεµβρανικού και διαλυτού υποδοχέα της IL-6 (sil-6r και mil-6r) εµποδίζοντας τη βιολογική της δράση. Έγκριση ΕΜΕΑ (16/1/9) για χορήγησή του σε ασθενείς µε Ρευµατοειδή Αρθρίτιδα/µέτρια-σοβαρή (σε συνδυασµό µε ΜΤΧ) µετά από αποτυχία ενός τουλάχιστον DMARD µετά από αποτυχία ενός τουλάχιστον αντι-tnf µονοθεραπεία (σε περίπτωση µη ανοχής στην ΜΤΧ) Δοσολογία: 8mg/kg ενδοφλεβίως κάθε 4 εβδοµάδες Μέγιστη δόση: 8mg
Tocilizumab: Φάσης III κλινικό πρόγραµµα ανάπτυξης Πληθυσµοί ασθενών που εντάχθηκαν (Ν) Σκέλη µελέτης Κύριο καταλητικό (α) σηµείο(α) την εβδοµάδα 24 DAS28 Διάρκεια νόσου (έτη) Μεθοδολογία µελέτης AMBITION* Χωρίς προηγούµενη ανεπαρκή ανταπόκριση στην MTX (N=673) TCZ 8 mg/kg µονοθεραπεία MTX µονοθεραπεία ACR2 6,8 6,4 (4%<2έτη) LITHE** Ανεπαρκής απάντηση σε MTX (Ν =1196) TCZ 8 mg/kg+ MTX TCZ 4 mg/kg+ MTX Έναντι Placebo+MTX ACR2 Ακτινολογικές ανταποκρίσεις 6,8 9,4 OPTION* TOWARD* Ανεπαρκής απάντηση σε MTX ( Ν= 623) Ανεπαρκής απάντηση σε DMARDs (N= 122) TCZ 8 mg/kg+mtx TCZ 4 mg/kg+ MTX Placebo+MTX TCZ 8 mg/kg +DMARD Placebo+DMARD ACR2 ACR2 6,8 7,5 6,6 9,8 Τυχαιοποιηµέ νη διπλά τυφλή ελεγχόµενη µε Placebo µελέτη RADIATE* Ανεπαρκής απάντηση σε αντι- TNF (Ν=499) TCZ 8 mg/kg+mtx TCZ 4mg/kg+ MTX Placebo+MTX ACR2 6,8 12 * 6 μήνες διάρκεια, ** 2 έτη διάρκεια
Έναρξη δράσης από την πρώτη έγχυση σε όλους τους πληθυσμούς των ασθενών Ασθενείς (%) Ανταπόκριση ACR2 από τη 2 η εβδομάδα 5 Μονοθεραπεία Ανθεκτικοί σε anx- TNF Ανθεκτικοί σε DMARD 4 3 2 1 Εβδ. 2 Εβδ. 4 Εβδ. 2 Εβδ. 4 Εβδ. 2 Εβδ. 4 Μεταβολή DAS28 από τη 2 η εβδομάδα Μεταβολή DAS28 8 7 6 5 4 3 2 4 8 12 16 2 24 MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX Jones G et al ARD 29 Genovese M. et al., Arth. Rheum. 28 Smolen J. et al., Lancet 28 Emery P. et al., ARD 28
Ταχεία έναρξη δράσης, 2 εβδομάδες από την πρώτη έγχυση Μέση CRP (mg/l) 3 25 2 15 1 5 ULN=3mg/L* MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX 15 2 4 8 12 16 2 24 Εβδοµάδα 16 TCZ +DMARD (άνδρες) TCZ+DMARD (γυναίκες) DMARD (άνδρες) DMARD (γυναίκες) 14 15 Hb (g/dl) 13 12 11 LLN (άνδρες ) LLN (γυναίκες ) Hb (g/dl) 14 13 12 11 LLN (άνδρες ) LLN (γυναίκες ) 1 1 3 4 5 6 7 8 2 4 8 12 16 2 24 Smolen J. et al., Lancet 28, Smolen J et al.,eular 28 THU168 1 1 2 43 4 5 6 7 8 8 12 16 2 24
Υψηλές ανταποκρίσεις ACR που αυξάνονται µε την πάροδο του χρόνου ( 3.7 έτη) ACR5 ACR7 1 Ανθεκτικοί σε DMARD* 1 Δεν πήραν ή δεν απέτυχε MTX Ασθενείς (%) 8 6 4 ~7% ~45% Ασθενείς (%) 8 6 4 ~65% ~45% 2 2 24 48 72 96 12 144 168 192 24 48 72 96 12 144 168 Αριθµός ασθενών µε έγκυρες µετρήσεις: 2693 2439 2312 2227 247 1825 1323 716 563 521 487 477 442 348 178 * 294 ασθενείς από τις µελέτες OPTION, TOWARD και LITHE ( TCZ + MTX ή άλλο DMARD) 618 ασθενείς από τη µελέτη AMBITION Khraishi Μ et al., ACR 21, Abstract 182
Υψηλές ανταποκρίσεις ACR που αυξάνονται µε την πάροδο του χρόνου ( 3.7 έτη) -αντι-tnf-ir 1 ACR2 ACR5 ACR7 8 ~75% Ασθενείς (%) 6 4 2 ~55% ~4% 12 24 36 48 6 72 84 96 18 12 132 144 156 Αριθµός ασθενών µε έγκυρες µετρήσεις: 464 453 45 367 354 327 32 38 293 28 252 21 144 91 464 ασθενείς από τη µελέτη RADIATE (µη ανταποκριθέντες σε αντι-tnf παράγοντες) Smolen J et al., EULAR 21, Abstract 165
Το Tocilizumab αναστέλλει την εξέλιξη της ακτινολογικής βλάβης (µελέτη LITHE - έτος 2) Συνολική βαθµολόγηση Sharp-Genant (TSS) Placebo + MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX p<.1 Μέση µεταβολή από τη γραµµή εκκίνησης 2.5 2. 1.5 1..5 p<.1 1.96-71% -81% p<.1 p<.1 p<.1 1.24 p<.1.72.58.37.34.22.24.15 TSS Erosion score JSN score n= 294 343 353 294 343 353 294 343 353 R M Fleischmann ACR 29
ΑΣΦΑΛΕΙΑ TCZ TREATED MTX TREATED AE 73-84 % 61-8.6 % SAE 3.8-6.7 % 2.8-11,3 % ΛΟΙΙΜΩΞΕΙΣ 31--37 % 27-37 % ΜΥΚΗΤΙΑΣΕΙΣ ΕΡΠΗΣ ΔΕΡΜΑΤΙΚΕΣ Pn Jirovecii ΑΠΟΣΤΗΜΑ ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΕΓΧΥΣΗΣ 5.6-7.3 1.8-7.2 ΑΦΥΛΑΚΤΙΚΕΣ ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ 4 9 2-6.3 ΟΥΔΕΤΕΡΟΠΕΝΙΑ 1-3.7-28-3.1 18.8 4.3 - - -.4 4.3 ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗΣ 23% 5.5 % ΗΠΑΤΙΚΩΝ (ALT) 4-1 % (x3) 31-51 % (>3) 1-3 %(x3) 14-41% (>3) Χορηγήθηκε στατίνη ΚΑΚΟΗΘΕΙΕΣ,3 % 1.1 % ΓΕΣ 29.9 % 19.4 % ΚΝΣ ΚΕΦΑΛΑΛΓΙΑ 11 % 8.7 % ΥΠΕΡΤΑΣΗ 3-6 % 4-5 % HACA 1 στα 4mg/kgr 4 στα 8mg/kgr ΣΕ 623 ασθενείς ΘΑΝΑΤΟΙ 1 %.4 % 4 CA ΠΝΕΥΜΟΝΑ ΔΙΆΤΡΗΣΗ ΕΚΚΟΠΛΩΜΑΤΟΣ ΟΕΜ ΑΡΡΥΘΜΙΑ AEE
ά Το Τocilizumab στην ΡΑ Δρά γρήγορα και η αποτελεσµατικότητα του βελτιώνεται µε την πάροδο του χρόνου Ταχεία ανταπόκριση κατά ACR2 (2 εβδομάδες μετά την 1 η έγχυση) Ομαλοποίηση της CRP και αύξηση της αιμοσφαιρίνης από την 2 η εβδομάδα Διατήρηση με τη συνέχιση της θεραπείας Επιτυγχάνει υψηλές ανταποκρίσεις ACR5/7, DAS28 ύφεσης σε όλες τις κατηγορίες των ασθενών που βελτιώνονται με την πάροδο του χρόνου Στα 3.7 έτη θεραπείας ποσοστό 7% των ασθενών επιτυγχάνει ACR5 Στα 3.7 έτη θεραπείας ποσοστό 6% των ασθενών επιτυγχάνει DAS28 ύφεση