Αναστολείς Πρωτεάσης Περικλής Παναγόπουλος Παθολόγος - Λοιμωξιολόγος
Σύγκρουση Συμφερόντων Advisory Board : GS, MSD, JANSSEN Honoraria : GS, ABBVIE, MSD
2006
THE HUT
ΘΑ ΣΑΣ ΠΟΥΜΕ ΠΟΤΕ ΘΑ ΦΟΒΗΘΕΙΤΕ
ΕΜΠΕΙΡΙΑ
ΠΡΩΤΕΑΣΗ
ΜΥΘΟΣ 1ος Σε περιπτώσεις υψηλού ιικού φορτίου και χαμηλών CD4 ξεκινάμε με PIs
Συμπεράσματα Τα ανοσολογικά και τα ιολογικά αποτελέσματα και στις δύο ομάδες ήταν εξίσου ικανοποιητικά Η υπεροχή της Λοπιναβίρης δεν δύναται να αποκλεισθεί λόγω της διαφοράς των δύο group κατά την έναρξη της μελέτης Η υπερτριγλυκεριδαιμία εμφανίστηκε στην ομάδα της Λοπιναβίρης
A Prospective, Randomized Phase III Trial of NRTI-, PI-, and NNRTI-sparing Regimens for Initial Treatment of HIV-1 ACTG 5142 Sharon Riddler, Co-chair Richard Haubrich, Co-chair Gregory DiRienzo, SDAC Lynne Peeples, SDAC Diane Havlir, Vice-chair John Mellors, Vice-chair/Virologist For the ACTG A5142 Team
Time to Regimen Completion Adjusted p values (threshold for significance <0.016) LPV/ EFV vs LPV: 0.13 LPV/EFV vs EFV: 0.5 LPV vs EFV: 0.02 Proportion Not Failed - Week 96 LPV/EFV 61% LPV 54% EFV 60% No. at risk LPV/EFV 250 189 169 148 110 46 7 LPV 253 189 159 138 93 45 2 EFV 250 182 155 139 95 44 4
Preliminary Summary of Drug Resistance Mutations LPV/ EFV LPV EFV # NRTI mutations 4(10%) 8(15%) 11(33%) M184I/V 1 7 8 K65R 0 0 3 # NNRTI mutations 27(69%) 2(4%) 16(48%) K103N +some genotype assays pending 21 0 9 ++ # Major 30N, 32I, PI 33F, mutations 46I, 47A/V, 48V, ++ 50L/V, 82A/F/L/S/T, 2 84V, 90M 0 0
Collated results of HAART studies The primary driver of virologic response is regimen potency. Pill count was not consistently associated with virologic responses Unboosted PI NNRTI NRTI Boosted PI 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 % with VL < 50 at week 48 Bartlett JA et al. Abstract 586.
STRIBILD: 90% Viral Suppression % of patients <50 copies/ml at 48wks in recent pivotal studies of third agents using TDF/FTC as the backbone r/lpv - CASTLE 76 r/lpv - ABT 730 77 r/lpv - ARTEMIS 78 EFV - 934 80 EFV - STARTMRK EFV - ECHO/THRIVE 82 82 EFV - 102 RPV - ECHO/THRIVE r/drv - ARTEMIS 83 84 84 RAL - STARTMRK 86 r/atv - CASTLE 78 r/atv - 103 87 DTG - SINGLE * DTG - SPRING-2 * STRIBILD - 102 88 88 88 STRIBILD - 103 90 65 70 75 80 85 90 95 Proportion (%) of patients <50 copies/ml at 48 weeks (T LOVR) * SPRING-2 & SINGLE data f rom ViiV press release: SINGLE-ABC/3TC, SPRING-2-ABC/3TC or TDF/FTC 16
ΜΥΘΟΣ 2ος Όλα τα φάρμακα μίας κατηγορίας είναι ίδια
ΕΙΝΑΙ ΑΛΗΘΕΙΑ; Διαφέρει η κάθε ομάδα; Διαφέρουν τα φάρμακα της κάθε ομάδας; Αποτελεσματικότητα; Ασφάλεια; Μεσομακροπρόθεσμες παρενέργειες; Γενετικό φραγμό;
The genetic barrier of PIs Increase in PI selection concentration 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0 in vitro DRV (R41T, K70E) TPV (L33V, M46L, V82T) ATV (L10F, V32I, M46I, I62V, A71V, I84V, N88S) LPV (L10F, L23I, M46I, I50V, I54V, L63P, V82A) APV (L10F, V32I, L33F, M46I, I47V, I50V) NFV (L10F, D30N, R41K, K45I, M46I, V77I, I84V, N88D) SQV (G48V, A71V, G73S, I84V, L90M) RTV (G16E, M46I, V82F, I84V) 0 100 300 500 700 900 1100 Time (days) De Meyer, Antimicrob Agents Chemother 2005; De Meyer, IHDRW 2006
ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΠΡΩΤΕΑΣΗΣ (PI s) Saquinavir (SQVHG- Invirase) Saquinavir (SQVSG- Fortovase) Indinavir (IDV- Crixivan) Ritonavir (RTV- Norvir) Nelfinavir (NLF- Viracept) ritonavir (rtv) Lopinavir/ritonavir (LOP/rit- Kaletra) Atazanavir (ATV- Reyataz) Fosamprenavir (FAPV- Telzir) Tipranavir (TPV) Darunavir (DRV)
ΜΕΙΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ PIs Μεγάλος αριθμός δισκίων Δύσκολα σχήματα Ανάγκη φύλαξης σε ψυγείο Κακό λιπιδαιμικό προφίλ Μεγάλη συχνότητα ανεπιθύμητων παρενεργειών (πεπτικό σύστημα) Προσωπικό αρχείο 2002
Μειονεκτήματα (σήμερα) Διαιτητικοί περιορισμοί Συσχέτιση λήψης με τροφή Απουσία σχήματος ενός δισκίου Παρουσία ριτονοβίρης Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα (P450)
Indinavir/r Saquinavir/r Atazanavir
ATAZANAVIR Νεφρική ανεπάρκεια Νεφρολιθίαση Υπερχολερυθριναιμία / ίκτερος
DRV Plasma PK: POWER 1,2 & 3 studies Dose dependence of DRV plasma exposures C τ (ng/ml) AUC 24h (ng.h/ml) 250 000 200 000 150 000 100 000 50 000 8 000 6 000 4 000 2 000 550 56 576 1 258 89 845 95 592 60% 2 806 1 840 123 336 29% 3 539 Legend 95% 75% Median 25% 5% 400 qd 800 qd 400 bid 600 bid DRV Dose (mg) Sekar V, IAC 2006; abs. TUPE0083
DARUNAVIR Υψηλότερος γενετικός φραγμός Δραστικό και σε παρουσία μεταλλαγών σχετιζομένων με παλαιότερης γενεάς PIs Άπαξ ημερησίως Καλό λιπιδαιμικό προφίλ Ήπιες διαταραχές εκ του πεπτικού
<<Πεινάνε και τα παιδάκια σου;;; Αρρώστησε κι η μανούλα σου;;;>>
HIV/AIDS Update From Boston 2014 clinicaloptions.com/hiv ACTG 5257: Open-Label ATV/RTV vs RAL vs DRV/RTV in First-line ART Stratified by HIV-1 RNA < or 100,000 c/ml, participation in metabolic substudy, CV risk Wk 96 after last patient enrolled ART-naive patients with HIV-1 RNA 1000 c/ml (N = 1809) ATV/RTV 300/100 mg QD + TDF/FTC (n = 605) RAL 400 mg BID + TDF/FTC (n = 603) Primary endpoints Virologic failure: time to HIV-1 RNA > 1000 c/ml (at Wk 16 or before Wk 24) or > 200 c/ml (at or after Wk 24) Tolerability failure: time to discontinuation of randomized component for toxicity Composite endpoint: the earlier occurrence of either VF or TF in a given participant Switch of regimens allowed for tolerability Landovitz R, et al. CROI 2014. Abstract 85. DRV/RTV 800/100 mg QD + TDF/FTC (n = 601)
HIV/AIDS Update From Boston 2014 clinicaloptions.com/hiv ACTG 5257: Virologic Efficacy In ITT analysis with ART changes allowed (per protocol), regimens similar in virologic efficacy at Wk 96 and through Wk 144 In ITT analysis when change = failure (Snapshot), RAL superior to both boosted PIs at Wk 96 and DRV/RTV superior to ATV/RTV at Wks 96 and 144 Similar mean change in CD4+ count across arms ATV/RTV (+284); RAL (+288) DRV/RTV (+256) cells/mm 3 Landovitz R, et al. CROI 2014. Abstract 85. Reproduced with permission. Proportion With HIV-1 RNA 50 c/ml 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 ITT, Regardless of ART Change 94% 89% 88% 0 24 48 64 80 96 120 144 ITT, NC = Failure (Snapshot) Study Wk 80% 73% 63% RAL DRV/RTV ATV/RTV RAL DRV/RTV ATV/RTV 0 24 48 64 80 96 120 144
DHHS 2014 Guidelines Recommended First-line ARV Regimens in Naïve Adults (AI) a,b Regardless of baseline VL or CD4 NNRTI EFV/FTC c /TDF EVG/COBI/FTC c /TDF only for patients with pre-art CrCl >70 ml/min RAL (BID) + DTG + FTC c /TDF FTC c /TDF DTG + 3TC c /ABC only for patients who are HLA-B*5701 negative Integrase Inhibitor ATV + RTV + DRV + RTV + FTC c /TDF FTC c /TDF RPV d /FTC c /TDF only for patients with CD4 count >200 cells/mm 3 EFV + 3TC c /ABC only for patients who are HLA-B*5701 negative a Rating: A= Strong; I = Data from randomized controlled trials; b For non-pregnant women. When designing a regimen for a pregnant woman, consult the current DHHS Perinatal Guidelines c 3TC may substitute for FTC or vice versa d CD4 count >200 cells/mm3 DHHS Guidelines f or the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. May 1, 2014. Av ailable Author s at: http://www.aidsinfo.nih.gov/guidelines Last Name, Conference Name, Year, Presentation # ATV + RTV + 3TC c /ABC only for patients who are HLA-B*5701 negative 35
ΜΥΘΟΣ 3ος Υπάρχει το τέλειο αντιρετροϊκό φάρμακο Δεν έχει παρενέργειες (100% ασφαλές) Είναι 100% αποτελεσματικό Έχει υψηλό γενετικό φραγμό Δεν εμφανίζει μεταλλαγές Φθηνό
HIV/AIDS Update From Boston 2014 clinicaloptions.com/hiv Prevalence of Drug Resistance Mutations in Treatment-Naive Patients, 2000-2013 Baseline plasma samples from 4 phase III trials (GS 903, 934, 104, 111) 1617 samples analyzed for integrase mutations 2531 analyzed for protease or RT mutations Substantial in prevalence of NNRTI resistance, modest in PI resistance Stable prevalence of NRTI resistance (mostly TAMs) M184V/I 0.2%; K65R 0.2% Margot NA, et al. CROI 2014. Abstract 578. Little evidence of transmitted INSTI resistance over period 10 8 6 4 2 0 Mostly T97A polymorphism 4.2 8.7 NNRTI 3.2 2.6 2.6 2000 (GS-903) 2003 (GS-934) 2013 (GS-104/GS- 111) 2.4 2.9 0.5 1.2 1.0 NRTI PI INSTI 0 1.4
Paraskevis et al 2014 JIAIDS S
LATE PRESENTERS? Έχουμε μελέτες με τους νέους αναστολείς ιντεγκράσης; Ποια μελέτη INIs έχει γονοτυπικό έλεγχο προ της έναρξης της αγωγής;
ΤΙ ΓΙΝΕΤΑΙ ΣΕ ΔΥΣΚΟΛΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ; Ασθενείς με πιθανή μέτρια ή χαμηλή συμμόρφωση Ασθενείς με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία
Cmax or Half-life RTV boosting Plasma Conc Cma x Cmax SQV, LPV, TPV APV, IDV, ATV T1/2 Non boosted PI Half-life boosting Cmax boosting Cmin IC 95 IC 50 Time Interval between 2 daily doses
Parienti et al 2009 CID
Bangsberg et al AIDS 2010
ΚΥΗΣΗ
ΜΙΑ ΜΑΧΗ ΔΙΧΩΣ ΑΥΡΙΟ;
Current and Future STR Options for HIV Patients Marketed ATRIPLA (1550 mg) 1 st NNRTI based STR Eviplera (1150 mg) 2 nd NNRTI based STR STRIBILD (1350 mg) 1 st Integrase Inhibitor based STR Future DRV-STR (1550 mg) DRV/COBI/FTC/GS-7340 1 st Protease Inhibitor based STR QUAD 2.0 (1050 mg) EVG/COBI/FTC/GS-7340 2 nd Integrase Inhibitor based STR ATRIPLA 1 EVIPLERA 2 STRIBILD 3 DRV-STR 7340-QUAD 1. Mathias AA, et al. JAIDS;2007;46(2):167-73 2. Mathias AA, et al. IAC 2010; Vienna. THLBPE17 3. German P, et al. JAIDS 2010;55:323 329 66
Δεν χάθηκε ο <<πόλεμος>>, αλλά μία <<μάχη>>