Τοκολυτική θεραπεία κατά την κύηση

Τοκολυτική θεραπεία κατά την κύηση CLINICAL PRACTICE GUIDELINE TOCOLYTIC TREATMENT IN PREGNANCY Institute of Obstetricians and Gynaecologists, Royal College of Physicians of Ireland And Directorate of Strategy and Clinical Care, Health Service Executive Version 1.0 Date of publication: April 2013 Guideline No.22 Revision date: April 2015 Ο πρόωρος τοκετός, ο οποίος ορίζεται ως τοκετός στην ηλικία κύησης μικρότερη των 37 εβδομάδων, είναι η κύρια αιτία της νεογνικής θνησιμότητας και νοσηρότητας σε οικονομικά προηγμένες χώρες. Η συχνότητα πρόωρου τοκετού στην Ιρλανδία είναι 4,4%, σε σύγκριση με 12% στις Ηνωμένες Πολιτείες. Η πρόωρη γέννηση είναι υπεύθυνη για μεταξύ 75 και 90% της νεογνικής θνησιμότητας, που δεν οφείλεται σε συγγενείς ανωμαλίες, και είναι επίσης υπεύθυνη για μέχρι και 50% των περιπτώσεων νευροαναπτυξιακής αναπηρίας (Hack και Fanaroff, 1999). Η πλειονότητα των περιπτώσεων δυσμενούς έκβασης του τοκετού συμβαίνουν σε αυτές τις περιπτώσεις κάτω από 34 εβδομάδες κύησης. Υπάρχουν πλέον αυξανόμενες ενδείξεις ότι οι γυναίκες της ομάδας μέτριας προωρότητας (τα νεογνά γεννήθηκαν μεταξύ 32-37 εβδομάδων) βρίσκονται επίσης σε αυξημένο κίνδυνο θανάτου των βρεφών (Moser et al, 2007, Kramer et al, 2000). Ο εντοπισμός αυτών των γυναικών με απειλούμενο πρόωρο τοκετό (PTL) που πραγματικά θα οδηγούνταν σε πρόωρο τοκετό είναι πολύ δύσκολο. Ο πρόωρος τοκετός (PTL) μπορεί να αποφευχθεί («επιλυθεί») αυτόματα μέχρι και στο 30% των περιπτώσεων (Lewit et al, 1995), με λιγότερο από το 10% των γυναικών να έχουν οδηγηθεί σε τοκετό μέσα σε 7 ημέρες μετά από την αρχική διάγνωση του απειλούμενου πρόωρου τοκετού (PTL) (Fuchs et al, 2004). Όπου μπορεί να υπάρχει όφελος στην καθυστέρηση του τοκετού (π.χ. σε μια ηλικία πολύ πρόωρης κύησης), και όπου δεν υπάρχει μαιευτική ένδειξη να επισπευθεί ο τοκετός σε μια εγκυμοσύνη ηλικίας <34 εβδομάδων, ο πρωταρχικός στόχος της καθυστέρησης του τοκετού με τοκολυτικά φάρμακα είναι η βελτιστοποίηση της εμβρυικής ωρίμανσης των πνευμόνων χρησιμοποιώντας πριν από τον τοκετό κορτικοστεροειδή. Ο άλλος βασικός στόχος της χρήσης τοκολυτικής αγωγής σε αυτή την περίπτωση είναι να μεριμνήσει ο ιατρός για τη διακομιδή της επιτόκου από μια περιφερειακή μαιευτική μονάδα σε τριτοβάθμιου επιπέδου ιατρικό κέντρο με τις κατάλληλες εγκαταστάσεις φροντίδας νεογνών. Η αιτιολογία του απειλούμενου πρόωρου τοκετού (PTL) ποικίλει, συμπεριλαμβανομένης της λοίμωξης, της αιμορραγίας προ του τοκετού, και της πολύδυμης κύησης, αν και σε πολλές περιπτώσεις δεν υπάρχει κλινικά εμφανή αιτία. Ο πρόωρος τοκετός μπορεί να είναι αναπόφευκτος, σε ορισμένες περιπτώσεις, λόγω της πολυπαραγοντικής συσχέτισης των πιθανών παθολογιών. Ωστόσο, αναγνωρίζοντας τα συμπτώματα και τα σημάδια του πρόωρου τοκετού (PTL) (δευτερογενής πρόληψη) είναι το κλειδί για να παρακινήσει τον θεράποντα για τη χορήγηση κορτικοστεροειδών, τη χορήγηση ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ 2014 1

θειικού μαγνησίου για την εμβρυϊκή νευροπροστασία, και να οδηγήσει στην μεταφορά της μητέρας σε ένα κέντρο τριτοβάθμιας περίθαλψης, αν απαιτείται (τριτογενής πρόληψη). Η πρωτογενής πρόληψη των όσων διατρέχουν υψηλό κίνδυνο πρόωρου τοκετού (PTL), (όπως μικρότερο μήκος του τραχήλου της μήτρας μετά από LLETZ), είναι εκτός του πεδίου εφαρμογής της παρούσας κατευθυντήριας γραμμής. Στην ιδανική περίπτωση μια κλινική δοκιμή με μια υψηλή θετική προγνωστική αξία για να καθορίσει τις γυναίκες με απειλούμενο πρόωρο τοκετό (PTL) που είναι πολύ πιθανό να γεννήσουν πρόωρα, θα απλούστευε περισσότερο την φροντίδα για τις γυναίκες σε κίνδυνο (Honest et al, 2009), προλαμβάνοντας έτσι την υπερβολική και άσκοπη θεραπεία με τοκολυτικούς παράγοντες. Τα επίπεδα της εμβρυϊκής ινωδοσυνεκτίνης (fetal fibronectin) και η μέτρηση του μήκους του τραχήλου έχουν αξιολογηθεί για τη συγκεκριμένη ένδειξη της εκτίμησης της προωρότητας. Ωστόσο, η θετική προγνωστική τους αξία είναι φτωχή, ενώ η ισχυρή αρνητική προγνωστική αξία τους μπορεί να είναι χρήσιμη για την αποφυγή των περιττών παρεμβάσεων (Mathews και Mac Dorman 2010; Mac Dorman et al, 2007). Η διάγνωση του απειλούμενου πρόωρου τοκετού (PTL) βασίζεται σε κλινικά κριτήρια όπως οι τακτικές συστολές της μήτρας, μαζί με τεκμηριωμένη διαστολή του τραχήλου, με ή χωρίς ρήξη των εμβρυϊκών μεμβρανών μετά από τις 20 εβδομάδες και πριν από τις 37 εβδομάδες της κύησης (WHO, 1977). Ο όρος «απειλούμενος πρόωρος τοκετός» χρησιμοποιείται συχνά για τις συστολές της μήτρας, αλλά χωρίς μεταβολή του τραχήλου της μήτρας. Προηγούμενες συντηρητικές θεραπείες, όπως η ξεκούραση στο κρεβάτι και η ξεκούρασης της πυελικής χώρας δεν έχουν αποδειχθεί να είναι αποτελεσματικές για την αποφυγή της εξέλιξης του πρόωρου τοκετού (PTL) στον πραγματικό πρόωρο τοκετό (Sosa et al, 2004). Τα φαρμακολογικά σκευάσματα - που ονομάζονται τοκολυτικά (tocolytics) (από τις ελληνικές λέξεις: Toco, τον τοκετό, και lytics, λυτικό, ικανό να διαλύσει) - για πρώτη φορά αναγνωρίζονται για την ικανότητά τους να καταστείλουν τις συστολές της μήτρας το 1959, όταν ο Hall et al παρατήρησε τις τοκολυτικές επιδράσεις του θειικό μαγνησίου (Hall et al, 1959). Μετά από αυτό, το 1961, ο βήτα-αγωνιστής η isoxuprine περιγράφεται ως τοκολυτικό πρώτης γραμμής (Bishop και Woutersz, 1961). Το ευρύ φάσμα των τοκολυτικών φαρμάκων για χρήση τους στην κλινική πράξη αντανακλά την έλλειψη ενός ενιαίου ιδανικού τοκολυτικού παράγοντα που να είναι διαθέσιμος στην μαιευτική πρακτική. Πέντε κατηγορίες τοκολυτικών παραγόντων έχουν περιγραφεί: 1. β2-αδρενεργικοί αγωνιστές ( Betamimetics ) 2. Αναστολείς των διαύλων ασβεστίου 3. Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της ωκυτοκίνης 4. Μη στεροειδή αντι-φλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) 5. Θειικό μαγνήσιο Δεν υπάρχουν αξιόπιστα, εθνικής εμβέλειας, δεδομένα για την τρέχουσα χρήση κάθε συγκεκριμένου τοκολυτικού είδους φαρμάκου. Ωστόσο, είναι πιθανό ότι οι ανταγωνιστές του υποδοχέα της ωκυτοκίνης (το atosiban) που αναπτύχθηκε ειδικά για ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ 2014 2

χρήση ως τοκολυτικό και οι αποκλειστές διαύλων ασβεστίου (η νιφεδιπίνη) είναι αυτά που χρησιμοποιούνται ευρέως στην κλινική πρακτική. Το σκεπτικό για τα τοκολυτικά φάρμακα Υπήρξαν σημαντικές βελτιώσεις στη φροντίδα του πρόωρου βρέφους, με τα ποσοστά επιβίωσης των νεογνών που κυμαίνονται από 8% σε 23 εβδομάδες έως 74% στις 26 εβδομάδες κύησης. Βρέφη που γεννήθηκαν εκτός ενός τριτοβάθμιου κέντρου («outborn») και στη συνέχεια μεταφέρθηκε έχουν σημαντικά μεγαλύτερο κίνδυνο θανάτου που οφείλεται σε σοβαρή ενδοκοιλιακή αιμορραγία, στο σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας, σε ανοιχτό αρτηριακό πόρο, και στις νοσοκομειακές λοιμώξεις από ό, τι τα βρέφη που γεννιούνται σε τριτοβάθμια κέντρα φροντίδας («inborn»)(chien et al, 2001 ). Μια πρόσφατη αναδρομική μελέτη υποομάδων (cohort study) βασισμένη στον πληθυσμό (Paediatrics,Αύγουστος 2012) κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η νεογνική θνησιμότητα μειώθηκε σημαντικά, όταν τα υψηλού κινδύνου πρόωρα βρέφη που γεννιούνται σε νοσοκομεία με υψηλού επιπέδου μονάδες εντατικής νοσηλείας νεογνών (ΜΕΘΝ) από ό, τι σε άλλες νοσοκομειακές δομές. (Lorch et al, 2012). Η καθυστέρηση του άμεσου τοκετού για να διευκολυνθεί στη συνέχεια η μεταφορά της επιτόκου σε κατάλληλα κέντρα φροντίδας υψηλού επιπέδου είναι επομένως πιθανό να βελτιώσει το νεογνική αποτελέσμα. Η χορήγηση κορτικοστεροειδών κατά την προγεννητική περίοδοδο σε μια γυναίκα που βρίσκεται σε κίνδυνο άμεσου πρόωρου τοκετού συνδέεται με μια σημαντική μείωση στην περιγεννητική νοσηρότητα και θνησιμότητα (Crowley, 1995, Crowther et al, 2002, Crowther et al, 2011), με μια σημαντική μείωση στο σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας (σχετικός κίνδυνος [RR] 0,66, 95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI] 0,59-0,73), της ενδοκρανιακής αιμορραγίας (RR 0,54, 95% CI 0,43-0,69), της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας (RR 0,46, 95% CI 0,29-0,74), και του νεογνικού θανάτου (RR 0,69, 95% CI 0,58-0,81) σε κυήσεις που οδήγησαν σε τοκετό μεταξύ σε 48 ώρες και 7 ημέρες μετά την έναρξη της σημειολογίας του προώρου τοκετού (PTL)(Roberts και Dalziel, 2006). Τα τοκολυτικά φάρμακα είναι αποτελεσματικά για πάνω από 48 ώρες και μπορεί να παρατείνουν την εγκυμοσύνη για μέχρι και 7 ημέρες, αλλά αυτό δεν έχει εξομοιωθεί με μια σημαντική μείωση στην περιγεννητική νοσηρότητα ή θνησιμότητα (Anotayanonth et al, 2004). Ως εκ τούτου, θεωρείται κλινικά λογικό, τόσο για τη χρήση ή τη μη χρήση τοκολυτικών, ανάλογα με το κλινικό «σενάριο». Είναι λογικό να χορηγηθούν τοκολυτιά για να βελτιστοποιήσουν το χρόνο παραμονής του εμβρύου εντός της μήτρας, ούτως ώστε να καταστεί δυνατή η χορήγηση των κορτικοστεροειδών και να διευκολυνθεί η μεταφορά της επιτόκου σε ένα τριτοβάθμιο κέντρο παραπομπής. ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ 2014 3

Η προσεκτική επιλογή των γυναικών αυτών που βρίσκονται σε απειλούμενο πρόωρο τοκετό, και η διακομιδή τους σε κέντρο όπου είναι κατάλληλο και ασφαλές για να εξεταστεί το ενδεχόμενο τοκολυτικής θεραπείας, είναι ευθύνη της ομάδας των ιατρών της μονάδας υγειονομικής περίθαλψης, αν και για μερικές γυναίκες (π.χ. ασθενείς με χοριοαμνιονίτιδα ή αποκόλληση πλακούντα), η παράταση της εγκυμοσύνης μπορεί να αντενδείκνυται. Άλλες προτεινόμενες παρεμβάσεις για την παράταση της κύησης και τη βελτίωση του νεογνικού αποτελέσματος, όπως τα αντιβιοτικά για να αντιμετωπίσουμε ενδομήτρια βακτηριακή λοίμωξη, ή την περίδεση του τραχήλου της μήτρας σε περιπτώσεις μικρού μήκους τραχήλου, είναι εκτός του πεδίου εφαρμογής της παρούσας κατευθυντήριας γραμμής. Είναι σημαντικό ότι η οποιαδήποτε πιθανή αιτία πρόωρου τοκετού πρέπει να αποκλείεται από προσεκτική αξιολόγηση της επιτόκου και του εμβρύου πριν οι κατάλληλες θεραπευτικές επιλογές θεωρηθούν απαραίτητες. Κλινική κατευθυντήρια γραμμή για τοκολυτικοί θεραπεία στην εγκυμοσύνη 1. Διάγνωση προώρου τοκετού PTL / απειλούμενου προώρου τοκετού ΤPTL Η διάγνωση του πρόωρου τοκετού (PTL) βασίζεται σε κλινικά κριτήρια που να τεκμηριώνουν τις τακτικές συστολές της μήτρας, σε συνδυασμό με διαστολή του τραχήλου, με ή χωρίς ρήξη των εμβρυϊκών υμένων (από τις 20 εβδομάδες έως ότου να συμπληρωθούν 37 εβδομάδες κύησης) (WHO, 1977). «Οι γυναίκες που παρουσιάζουν σε λιγότερο από 37 εβδομάδες κύησης σημεία πρόωρου τοκετού πρέπει να αντιμετωπίζονται κατά προτεραιότητα και να αξιολογούνται μετά από προσεκτική κλινική εκτίμηση από έναν έμπειρο κλινικό ιατρό για να αποκλείσει πιθανές υποκείμενες αιτίες της προωρότητας του τοκετού. Ως εκ τούτου, η βέλτιστη ιατρική περίθαλψη και οι αποφάσεις σχετικά με την κατάλληλη διαχείριση της επιτόκου είναι ζωτικής σημασίας.» Ενδομήτρια λοίμωξη, αποκόλληση του πλακούντα και πρόωρη ρήξη των μεμβρανών θα πρέπει να εξετάζονται πριν από την απόφαση για να ξεκινήσει να γίνεται τοκολυτική θεραπεία. Σε ορισμένες περιπτώσεις η καθυστέρηση του τοκετού μπορεί να είναι επιβλαβής τόσο για τη μητέρα όσο και για το έμβρυο, ενώ η επίσπευση του τοκετού μπορεί να είναι πιο κατάλληλη. Ένα καρδιοτοκογράφημα συνήθως γίνεται κατά την παραλαβή, όπου κατά τα πρότυπα του απειλούμενου προώρου τοκετού οι ανωμαλίες του εμβρυικού καρδιακού ρυθμού καθορίζουν αν πρέπει να αποφευχθεί ο πρόωρος τοκετός (PTL)και αν θα αποτελούσε αντένδειξη η μετέπειτα τοκολυτική θεραπεία (Raybum et al, 1987). Ο όρος «απειλούμενος PTL» (TPTL: Threatened PTL) συχνά διατηρείται στο κλινικό περιβάλλον για την ύπαρξη τεκμηριωμένων συστολών της μήτρας, αλλά χωρίς μεταβολήδιαφοροποίηση του τραχήλου της μήτρας. Οι γυναίκες με TPTL γενικά δεν απαιτούν τοκόλυση (Crowther et al, 2011). Ωστόσο, είναι λογικό να της προσφέρουμε την εισαγωγή ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ 2014 4

της σε νοσοκομείο και την εξέταση του ενδεχόμενου της θεραπείας με κορτικοστεροειδή εάν υπάρξει υψηλή υποψία εξέλιξης σε πραγματικό πρόωρο τοκετό. «Η απόφαση για τη χορήγηση τοκολυτικών για πρόωρο τοκετό (PTL) θα πρέπει να συζητηθεί με έναν ανώτερης βαθμίδας μαιευτήρα, ενδεχομένως ενός τριτοβάθμιου κέντρου περίθαλψης.» 2. Ενδείξεις για τη χρήση της θεραπείας τοκόλυσης Η τοκολυτική θεραπεία μπορεί να θεωρηθεί ως ένδειξη για τις γυναίκες με επιβεβαιωμένο πρόωρο τοκετό (PTL) μεταξύ 24 και 34 εβδομάδων κύησης, όταν δεν υπάρχει αντένδειξη για τη χρήση τους, και όπου η καθυστέρηση στον τοκετό του νεογέννητου είναι πιθανό να οδηγήσει σε βελτιωμένη έκβαση του νεογνικού αποτελέσματος. Αυτές που είναι πιθανότερο να ωφεληθούν είναι εκείνες στον πολύ πρώιμο πρόωρο τοκετό (early PTL) (ηλικία κύησης κάτω των 28 εβδομάδων), όπου μπορεί να είναι φρόνιμο να κερδίσουν χρόνο για να επιτραπεί η ολοκλήρωση των κορτικοστεροειδών, και να επιτρέπουν την ασφαλή μεταφορά της επιτόκου από μια περιφερειακή σε τριτο-βάθμια μονάδα με τις κατάλληλες εγκαταστάσεις ΜΕΘΝ (Lorch et al, 2012). 3. Αντενδείξεις για θεραπεία τοκόλυσης Οι τοκολυτικοί παράγοντες αντενδείκνυται όταν η παράταση της εγκυμοσύνης θα μπορούσε να προκαλέσει βλάβη της μητέρας ή του εμβρύου. Η αιτιολογία του PTL είναι διαφορετική, και σε επιλεγμένες περιπτώσεις, η επίσπευση του τοκετού μπορεί να είναι δικαιολογημένη (π.χ. σε χοριοαμνιονίτιδα). Αντενδείξεις για την τοκόλυση περιλαμβάνουν: 1. Χοριοαμνιονίτιδα / σήψη 2. Σημαντική αιμορραγία προ του τοκετού, όπως αποκόλληση του πλακούντα / ενεργή κολπική αιμορραγία 3. Μεγάλη διαστολή του τραχήλου 4. Ανώμαλο καρδιοτοκογράφημα (CTG) προτείνοντας μια μη καθησυχαστική κατάσταση του εμβρύου 5. Ανεπάρκεια πλακούντα 6. Προεκλαμψία / εκλαμψία 7. Εμβρυική ακινησία 13 ης εβδομάδας έως την 32 η (εμβρυϊκός θάνατος) στο Lethal Congenital Contracture Syndrome 1 & 2 -LCCS / χρωμοσωμική δυσπλασία 8. Ενδομήτριο εμβρυϊκό θάνατο 9. Η μητρική αλλεργία σε συγκεκριμένους τοκολυτικούς παράγοντες, ή όταν τα τοκολυτικά αντενδείκνυται με ειδικές κατάστασεις συνυπάρχουσας νοσηρότητας (π.χ. οι β-αγωνιστές δεν πρέπει να χορηγούνται σε περίπτωση καρδιακής νόσου) 10. Κύησης ηλικίας <24 εβδομάδες ή > 33+6 εβδομάδες ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ 2014 5

4. Σχετική αντένδειξη για τοκόλυση Σε ορισμένες περιπτώσεις, οι σχετικές αντενδείξεις για χρήση τοκολυτικής αγωγής μπορεί να υπάρχουν, αλλά μπορεί ακόμα να είναι λογικό να χορηγηθούν τοκολυτικά. Η σχέση κινδύνου-οφέλους σε τέτοιες περιπτώσεις θα πρέπει να εξεταστεί προσεκτικά από έναν ανώτερο μαιευτήρα πριν από την απόφαση να προχωρήσει σε τοκετό. Παρακάτω είναι μερικές περιπτώσεις όπου η θεραπεία με τοκόλυση μπορεί να προχωρήσει με προσοχή: Η πρώιμη ρήξη των μεμβρανών (Preterm premature rupture of membranes- PPROM), πρόωρα, απουσία ενδομήτριας λοίμωξης. Ωστόσο, θα πρέπει να σημειωθεί ότι μπορεί να είναι πολύ δύσκολο να αποκλειστεί με βεβαιότητα η παρουσία συνυπάρχουσας ενδομήτριας μόλυνσης. Συχνά, το μόνο κλινικό χαρακτηριστικό της ενδομήτριας λοίμωξης στον καθορισμό των PPROM μπορεί να είναι οι συσπάσεις. Ήπια αιμορραγία προ του τοκετού, δευτερογενής, οφειλόμενη σε προδρομικό πλακούντα. Περιορισμός της ενδομήτριας ανάπτυξης. Η πολύδυμη κύηση. Τα τοκολυτικά θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε οποιαδήποτε κλινική κατάσταση στην οποία είναι πιθανό να συμβεί πνευμονικό οίδημα. Ηπατο- νεφρική νόσος. 5. Επιλογή του τοκολυτικού φαρμάκου 5.1: Το atosiban (Tractocile) Το Atosiban αναπτύχθηκε ειδικά ως τοκολυτικό και είναι μια τροποποιημένη μορφή της ωκυτοκίνης που ανταγωνιστικά μπλοκάρει τους υποδοχείς ωκυτοκίνης της μήτρας, ως εκ τούτου οδηγεί στην ανάσχεση των συστολών της μήτρας. Μελέτες έχουν δείξει μία στατιστικά σημαντική αύξηση του αριθμού των γυναικών με μια συνεχιζόμενη εγκυμοσύνη μέσα σε 7 ημέρες από την έναρξη της θεραπείας με atosiban (Gyetvai et al, 1999, Romero et al, 2000). H xρήση του είναι ευρέως διαδεδομένη λόγω των χαμηλών συχνοτήτων της μητέρας και του εμβρύου σε ανεπιθύμητες ενέργειες. Η τοκολυτική δράση του φαρμάκου είναι μικρότερη στη μητέρα όταν συσχετιστεί το atosiban σε σύγκριση με άλλα τοκολυτικά (Παπατσώνης et al, 2005). Έχει εκδοθεί η άδεια για χρήση ως τοκολυτικό μεταξύ 24 εβδομάδες (+ 0/7 ημέρες) και 33 εβδομάδες (+6/7 ημέρες) της κύησης, και δίνεται ως μία αρχική ενδοφλέβια bolus έχγυση που ακολουθείται από ενδοφλέβια θεραπεία συντήρησης, για ένα σύνολο 48 ωρών. Ωστόσο, μια πρόσφατη ανασκόπηση Cochrane (Παπατσώνης et al, 2005) δεν έδειξε καμία ανωτερότητα του atosiban σε σχέση με τους βήτα-αγωνιστές ή με εικονικό φάρμακο από την άποψη της τοκολυτικής αποτελεσματικότητας ή του νεογνικού αποτελέσματος. Σε σύγκριση με τους β-αγωνιστές, υπήρχαν περισσότερα βρέφη, εκτεθειμένα σε χρήση του atosiban, με βάρος γέννησης κάτω από 1.500 γραμμάρια (RR 1,96, 95% CI 1,15-3,35, 2 ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ 2014 6

μελέτες, 575 βρέφη), και δεν υπάρχει συνολικό σαφές όφελος για το περιγεννητικό ή το νεογνικό αποτελέσμα. Σε μια μελέτη από 583 βρέφη το atosiban σχετίστηκε με αύξηση των θανάτων των παιδιών σε ηλικία 12 μηνών σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (RR 6.15, 95% CI 1,39-27,22), αν και υπήρξε μια ανισορροπία των ομάδων κατά την τυχαιοποίηση, με περισσότερες γυναίκες σε μικρότερες ηλικίες κύησης (P = 0,008) και πιο ώριμους τοκετούς στην ομάδα του atosiban (Romero et al, 2000). Δεδομένης της έλλειψης σαφούς συνολικού κλινικού οφέλους με atosiban, είναι επίσης σκόπιμο να μην χρησιμοποιούν atosiban στην καθημερινή κλινική πράξη χωρίς ιδιαίτερη αναγκαιότητα. Συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα για το atosiban Το Atosiban χορηγείται ενδοφλεβίως σε τρία διαδοχικά στάδια: Αρχική ενδοφλέβια ένεση 6.75mg σε 0.9ml ενίεται αργά σε διάστημα ενός λεπτού Μία συνεχής έγχυση με ρυθμό 24 ml / hr έως 3 ώρες Μία συνεχής έγχυση με ρυθμό 8ml/hr έως 45 ώρες Η συνολική διάρκεια της θεραπείας δεν πρέπει να υπερβαίνει τις 48 ώρες. Περαιτέρω κύκλοι θεραπείας μπορεί να χρησιμοποιηθούν εαν θα επαναληφθούν οι συστολές, και δεν συνιστάται περισσότερες από τρεις επαναληπτικές θεραπείες κατά τη διάρκεια μιας εγκυμοσύνης. Ωστόσο, δεδομένου ότι το κύριο όφελος της χρήσης τοκολυτικών είναι να καταστεί δυνατή η χορήγηση κορτικοστεροειδών και η μεταφορά της μητέρας σε ένα κέντρο τριτοβάθμιας περίθαλψης, ο ρόλος των επαναλαμβανόμενων κύκλων θεραπείας γίνεται όλο και πιο δύσκολο να δικαιολογηθεί. Παρενέργειες του atosiban Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (επηρεάζουν λιγότερες από 1 στις 10 ασθενείς): o Κεφαλαλγία, ζάλη, εξάψεις, έμετος, ταχυκαρδία, υπόταση, αντίδραση στο σημείο της ένεσης, υπεργλυκαιμία Όχι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (επηρεάζουν λιγότερες από 1 στις 100 ασθενείς) o Πυρετός, αϋπνία, κνησμός, εξάνθημα Οι σπάνιες ανεπιθύμητες ενέργειες (επηρεάζουν λιγότερες από 1 στα 1.000 ασθενείς) o Η επιλόχεια αιμορραγία o Σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις 5.2: Ανταγωνιστές των διαύλων ασβεστίου Αναστολείς των διαύλων ασβεστίου μειώνουν το ενδο-κυτταρικό ασβεστίο από το μπλοκάρισμα της διαμεμβρανικής μεταφοράς του ασβεστίου. Ενώ η χρήση του για τον πρόωρο τοκετό (PTL) είναι χωρίς άδεια (Βρετανικό Εθνικό Συνταγολόγιο), συνήθως χρησιμοποιούνται λόγω της ευκολίας της από του στόματος χορήγησής τους και του χαμηλού τους κόστους. Μια ανασκόπηση δέκα κλινικών μελετών, συμπεριλαμβανομένων ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ 2014 7

1.029 γυναικών, συγκρίνοντας την από του στόματος χορήγηση νιφεδιπίνης με την ritodrine (βήτα-αγωνιστής), η νιφεδιπίνη φάνηκε να είναι πιο αποτελεσματική στην καθυστέρηση του τοκετού πριν από τις 34 εβδομάδες κύησης και για τουλάχιστον 7 ημέρες μέχρι τον τοκετό (RCOG 25, 26) με λιγότερες παρενέργειες από τους βήτα-αγωνιστές. Μια ανασκόπηση Cochrane (King et al, 2003) πρότεινε ότι οι αποκλειστές διαύλων ασβεστίου (νιφεδιπίνη) σχετίζονται με στατιστικά και κλινικά σημαντική βελτίωση της νεογνικής έκβασης και λιγότερες παρενέργειες της μητέρας από ό, τι οποιαδήποτε άλλη τοκολυτική αγωγή. Ωστόσο, μια τυχαιοποιημένη σύγκριση της νιφεδιπίνης με atosiban δεν είναι διαθέσιμη. Οι αναστολείς διαύλου ασβεστίου θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε γυναίκες με καρδιαγγειακή νόσο εξαιτίας του κινδύνου καρδιακής ανεπάρκειας. Η νιφεδιπίνη έχει χρησιμοποιηθεί σε κλινικές καταστάσεις για να ανασταλλούν συστολές της μήτρας, όπως σε ενδο-κοιλιακή χειρουργική επέμβαση. Οι παρεμβάσεις αυτές δεν έχουν αποδειχθεί ότι είναι αποτελεσματικές (Allen et al, 1989, Hunt et al, 1989). Σχετικές αντενδείξεις στη χρήση νιφεδιπίνης περιλαμβάνουν την ταυτόχρονη χρήση των β-αγωνιστών και του θειικού μαγνησίου, λόγω του κινδύνου υπότασης. Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει επομένως να ασκηθεί στην περίπτωση του θειικού μαγνησίου όταν χορηγείται ταυτόχρονα όπως με τη νιφεδιπίνη, είτε όταν το μαγνήσιο χρησιμοποιείται για νευροπροστασία ή ως δεύτερη γραμμής τοκολυτική θεραπεία. Συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα νιφεδιπίνης Αρχική δόση των 20mg Ακολουθούμενη από τρεις επιπλέον δόσεις των 20mg κάθε 30 λεπτά, εάν συνεχιστούν οι συσπάσεις. Η δόση συντήρησης είναι 20-40mg από το στόμα κάθε τέσσερις ώρες για 48 ώρες (όχι περισσότερο από 160mg/24 ώρες). o Προσοχή με δόσεις> 60 mg. Η προτεινόμενη αρχική δόση της νιφεδιπίνης, είναι μία αρχική δόση των 20 mg, ακολουθούμενη από τρεις επιπλέον δόσεις των 20mg κάθε 30 λεπτά, εάν συνεχιστούν οι συσπάσεις. Η δόση συντήρησης είναι 20-40mg από το στόμα κάθε τέσσερις ώρες για 48 ώρες (όχι περισσότερο από 160mg/24 ώρες). Η δόση μπορεί να τιτλοποιηθεί ανάλογα με το τοκολυτικό αποτέλεσμα. Ωστόσο, δόσεις πάνω από 60mg έχουν τριπλάσια έως τετραπλάσια αύξηση σε σοβαρές παρενέργειες (υπόταση) και επομένως θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή (Khan et al, 2010). Οι παρενέργειες της νιφεδιπίνης Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί σε τουλάχιστον 1% των ασθενών: Δυσκοιλιότητα, διάρροια, ζάλη ή ζαλάδα, Flushing, κεφαλαλγία, ναυτία. Όχι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες: ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ 2014 8

Αλλαγή της καρδιακής αγωγιμότητας, δερματική αγγειοδιαστολή, ηπατίτιδα προκαλούμενη από φάρμακα, κατακράτηση υγρών, υπασβεστιαιμία, υπογλυκαιμία, υπόταση, ταχυκαρδία, μεταβαλλόμενη μητροπλακουντιακή ροή αίματος, ταχυκαρδία. 5.3: Άλλα Τοκολυτικά Φάρμακα Οι βήτα-αγωνιστές, όπως η ριτοδρίνη, μειώνει την ευαισθησία στο ασβέστιο, και τις συνολικές ενδοκυτταρικές συγκεντρώσεις ασβεστίου, προκαλώντας έτσι χαλάρωση του μυομητρίου. Παρά το γεγονός ότι οι β-αγωνιστές έχουν άδεια για τη θεραπεία του PTL, σπάνια χρησιμοποιούνται σήμερα λόγω των δυσμενών παρενεργειών τους - αίσθημα παλμών, τρόμος, ταχυκαρδία, πνευμονικό οίδημα, ισχαιμία του μυοκαρδίου και υπεργλυκαιμία (Anotayanonth et al, 2004, De Heus et al, 2009). Σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, οι βήτα-αγωνιστές έχουν δειχθεί ότι μειώνει τη συχνότητα του τοκετού εντός 48 ωρών (Anotayanonth et al, 2004), αλλά δεν έχουν αποδειχθεί ότι είναι ανώτεροι από άλλα τοκολυτικά στην πρόληψη του πρόωρου τοκετού στην πραγματικότητα (King et al, 2003, Crowther et al, 2002). Ο αγωνιστής τερβουταλίνη (terbutaline) των βήτα-2-υποδοχέων τώρα πια, δεν συνιστάται για χρήση σε πρόληψη PTL λόγω των σοβαρών παρενεργειών (US Food and Drug Administration, 2011). Ωστόσο, η terbutaline εξακολουθεί να χρησιμοποιείται για την επείγουσα υπερδιέγερση της μήτρας, κατά τον τοκετό, για την ενίσχυση της ανάνηψης ενός εμβρύου με βραδυκαρδία. Σχετικές αποδείξεις λείπουν για να υποστηρίξουν τη χρήση των μη-στεροειδών αντι-φλεγμονωδών φαρμάκών (ΜΣΑΦ), όπως η ινδομεθακίνη, για την πρόληψη πρόωρου τοκετού (King et al, 2005, Koren et al, 2006, Borna και Saeidi, 2007, McWhorter et al, 2004, Groom et al, 2005). Υπάρχουν ανησυχίες σχετικά με την πρόωρη σύγκλειση του πόρου, με ολιγάμνιο, με νεκρωτική εντεροκολίτιδα, και με ενδοκοιλιακή αιμορραγία όταν τα ΜΣΑΦ χορηγούνται κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου (Koren et al, 2006, Sood et al, 2011, Soraisham et al, 2010). Διαδερμική νιτρογλυκερίνη (ένα patch νιτρικού οξειδίου) έχει προταθεί για χρήση στην πρόληψη του PTL σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη, με παρόμοια αποτελεσματικότητα με την ριτοδρίνη. Ωστόσο περιορισμένα δεδομένα είναι διαθέσιμα για να προσδιοριστεί το προφίλ των παρενεργειών της (Smith et al, 2007). Το θειικό μαγνήσιο έχει θεωρητικά ένα ρόλο ως τοκολυτικό φάρμακο που οφείλεται στην αναστολή των μυομητριακών συστολών, και η χρήση του είναι ευρέως διαδεδομένη στη Βόρεια Αμερική για αυτήν την ένδειξη. Ωστόσο υπάρχουν λίγα δεδομένα που να αποδεικνύουν μια σημαντική μείωση στον πρόωρο τοκετό ή την περιγεννητική έκβαση (Doyle et al, 2009). Ως εκ τούτου, το θειϊκό μαγνήσιο γενικά δεν χρησιμοποιείται ως τοκολυτικό στην Ευρώπη. Αντίθετα, υπάρχουν πλέον πειστικά στοιχεία που να επιβεβαιώνουν ότι η χορήγηση, πριν από τον τοκετό, θειϊκού μαγνησίου πριν από τις 32 εβδομάδες κύησης παρέχει σημαντική νευροπροστασία στο έμβρυο. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα μια μειωμένη συχνότητα εμφάνισης και της σφοδρότητας της εγκεφαλικής παράλυσης. ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ 2014 9

6. Συνιστώμενη Παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της τοκολυτικής θεραπείας Ωριαία παρακολούθηση ζωτικών παραμέτρων, όπως της θερμοκρασίας, του σφυγμού, της αρτηριακής πίεσης και του αναπνευστικού ρυθμού για τις πρώτες 4 ώρες, της μητέρας κάθε 4 ώρες καταγραφή της θερμοκρασίας, των παλμών και της αρτηριακής πίεσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με νιφεδιπίνη. Συνεχής καρδιοτοκογραφική παρακολούθηση (CTG), ενώ συνεχίζονται οι συσπάσεις. 7. Η θεραπεία συντήρησης / Πολλαπλές τοκολυτικές θεραπείες Η θεραπεία συντήρησης με atosiban (συνεχής υποδόρια έγχυση μέχρι η κύηση να φτάσει στις 36 συμπληρωμένες εβδομάδες) φάνηκε να παρατείνει την εγκυμοσύνη, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε μία μελέτη (Valenzuela et al, 2000). Ωστόσο, γενικά δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία που να δικαιολογούν τη διατήρηση τοκολυτικής θεραπείας μετά από τη σταθεροποίηση της αρχικής περιόδου του προώρου τοκετού (PTL). Επιπλέον, ο κύριος στόχος της τοκολυτικής θεραπείας είναι να επιτρέψει τη χορήγηση κορτικοστεροειδών και τα μεταφερθεί η επίτοκος σε ένα κέντρο τριτοβάθμιας περίθαλψης, αντί να καταστέλει συνεχώς τις συσπάσεις. Ως εκ τούτου, η συντήρηση της τοκολυτικής θεραπείας γενικά δεν συνιστάται (De Heus et al, 2009). Επιπλέον, η χρήση των πολλαπλών τοκολυτικών παραγόντων δεν συνιστώνται λόγω του κινδύνου των αρνητικών επιπτώσεων, καθώς επίσης και λόγω της αυξημένης πιθανότητας σημαντικής υποκείμενης παθολογικής αιτίας που να οδηγεί σε PTL (De Heus et al, 2009). 8. Τοκόλυση σε πολύδυμη κύηση Δεν υπάρχουν σαφείς οδηγίες σχετικά με τα τοκολυτικά φάρμακα για την αναστολή του τοκετού σε πολύδυμες κυήσεις, και δεν έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τον κίνδυνο πρόωρου τοκετού ή τη βελτίωση του νεογνικού αποτελέσματος (Cetrulo και Freeman, 1976, O'Leary, 1986, Yamasmit et al, 2005). Η χρήση των τοκολυτικών παραγόντων σε τέτοιες περιπτώσεις έχει δείξει μια αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών και κυρίως του πνευμονικού οιδήματος (Ashworth et al, 1990). ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Hack M, Fanaroff AA. (1999) Outcomes of children of extremely low birthweight and gestational age in the 1990 s. Early Human Development; 53(3):193 218. Moser K, Macfarlane A, Chow YH, Hilder L, Dattani N. (2007) Introducing new data on gestation-specific infant mortality among babies born in 2005 in England and Wales. Health Stat Q:13 27. ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ 2014 10

Kramer MS, Demissie K, Yang H, Platt RW, Sauvé R, Liston R, et al. (2000) The contribution of mild and moderate preterm birth to infant mortality. JAMA;284:843 9. Lewit EM, Baker LS, Corman H, Shiono PH. Future Child. (1995) The direct cost of low birth weight. Future Child. Spring;5(1):35-56. Fuchs IB, Henrich W, Osthues K, Dudenhausen JW. (2004) Sonographic cervical length in singleton pregnancies with intact membranes presenting with threatened preterm labor. Ultrasound Obstet Gynaecol Oct;24(5):554-7. Honest H, Forbes CA, Durée KH, Norman G, Duffy SB, Tsourapas A, et al. (2009) Screening to prevent spontaneous preterm birth: systematic reviews of accuracy and effectiveness literature with economic modeling. Health Technol Assess;13:1 627 Mathews TJ, MacDorman MF. (2010) Infant mortality statistics from the 2006 period linked birth/infant death data set. Natl Vital Stat Rep. Apr 30;58(17):1-31. MacDorman MF, Callaghan WM, Mathews TJ, Hoyert DL, Kochanek KD. (2007) Trends in Preterm-Related Infant Mortality by Race and Ethnicity: United States, 1999-2004. NCHS Health E-Stat. Hysattsville MD. National Centre for Health Statistics; http://www.cdc.gov/nchs/data/hestat/infantmort99-04/infantmort99-04.htm World Health Organization (WHO) (1977): Recommended definitions, terminology and format for statistical tables related to the perinatal period and use of a new certificate for cause of perinatal deaths. Modifications recommended by FIGO October 14 1976. Acta Obstet Gynecol Scand 56:247-253. Sosa C, Althabe F, Belizan JM, Berge E. (2004) Bedrest in singleton pregnancies for preventing preterm birth. Cochrane Database of Systematic Reviews Issue 1. Art No. :CD003581.DOI: 10.1002/14651858.CD003581.pub2. Hall D, McGaughey HS Jr, Corey E, Thornton WN Jr. (1959) The effects of magnesium therapy on the duration of labour. Am J Obstet Gynecol;78:27-32 Bishop EH, Woutersz TB. (1961) Arrest of premature labor. JAMA; 178:812-4 Chien LY, Whyte R, Aziz K, Thiessen P, Matthew D, Lee SK, Canadian Neonatal Network. (2001) Improved outcome of preterm infants when delivered in tertiary care centres. Obstet Gynecol;98:247-52. Lorch SA, Baiocchi M, Ahlberg CE, Small DS. (2012) The differential impact of delivery hospital on the outcomes of premature infants. Paediatrics 130(2):270-8. Epub 2012 Jul 9. Crowley PA. (1995) Antenatal corticosteroid therapy: a meta-analysis of the randomised trials 1972-1994. Am J Obstet Gynecol;173(1):322 Crowther CA, Hiller JE, Doyle LW. (2002) Magnesium sulphate for preventing preterm birth in threatened preterm labour. Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 4. Art. No: CD001060. DOI: 10.1002/14651858. CD001060. Crowther CA, McKinlay CJD, Middleton P, Harding JE. (2011) Repeat doses of prenatal corticosteroids for women at risk of preterm birth for improving neonatal health outcomes. Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 6. Art. No.: CD003935. DOI: 10.1002/14651858.CD003935.pub3 Roberts D, Dalziel SR. (2006) Antenatal corticosteroids for accelerating fetal lung maturation for women at risk of preterm birth. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 3. Art. No: CD004454. DOI: 10.1002/14651858. CD004454. pub2. (Meta-analysis) Anotayanonth S, Subhedar NV, Neilson JP. Harigopal S. Betamimetics for inhibiting preterm labour. (2004) Cochrane Databse of Systematic Reviews 2004, Issue 4. Art. No: CD004352. DOI: 10.1002/14651858.CD004352. pub.2. ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ 2014 11

Raybum WF, Johnson MZ, Hoffman KL, Donn SM, Nelson RM Jr. (1987) Intrapartum fetal heart rate patterns and neonatal intraventricular hemorrhage. Am J Perinatol Apr;4(2):98-101. Gyetvai K, Hannah ME, Hodnett ED, Ohlsson A. (1999) Tocolytics for preterm labor: a systematic review. Obstet Gynecol;94:869 77. Romero R, Sibai BM, Sanchez-Ramos L, Valenzuela GJ, Veille JC, Tabor B, et al. (2000) An oxytocin receptor antagonist (atosiban) in the treatment of preterm labor: a randomized, doubleblind, placebo-controlled trial with tocolytic rescue. Am J Obstet Gynecol;182:1173 83 Papatsonis D, Flenady V, Cole S, Liley H. (2005) Oxytocin receptor antagonists for inhibiting preterm labour. Cochrane Database Syst Rev, Issue 3. Art. No.: CD004452. DOI: 10.1002/14651858.pub.2. British National Formulary [http://bnf.org]. King JF, Flenady V, Papatsonis D, Dekker G, Carbonne B. (2003) Calcium channel blockers for inhibiting preterm labour. Cochrane Database Syst Rev 2003, Issue 1. Art. No: CD002255. DOI: 10.1002/14651858.CD002255;10.1002/14651858.CD002255. (Meta-analysis) Coomarasamy A, Knox EM, Gee H, Song F, Khan KS. (2003) Effectiveness of nifedipine versus atosiban for tocolysis in preterm labour: a meta-analysis with an indirect comparison of randomised trials. BJOG;110:1045 9. Khan K, Zamora J, Lamont RF, Van Geijn Hp H, Svare J, Santos- Jorge C, et al. (2010) Safety concerns for the use of calcium channel blockers in pregnancy for the treatment of spontaneous preterm labour and hypertension: a systematic review and meta-regression analysis. J Matern Fetal Neonatal Med.;23:1030 8. Allen JR, Helling TS, Langenfeld M. (1989) Intraabdominal surgery during pregnancy. Am J Surg;158:567-9 Hunt MG, Martin JN Jr, Martin RW, Meeks GR, Wiser WL, Morrison JC. (1989) Perinatal aspects of abdominal surgery for nonobstetric disease. Am J Perinatol;6:412-7. de Heus R, Mol BW, Erwich JJ, van Geijn HP, Gyselaers WJ, Hanssens M, et al. (2009) Adverse drug reactions to tocolytic treatment for preterm labour: prospective cohort study. BMJ;338:b744. Crowther CA, Hiller JE, Doyle LW. (2002) Magnesium sulphate for preventing preterm birth in threatened preterm labour. Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue 4. Art. No.: CD001060. DOI: 10.1002/14651858.CD001060 U.S. Food and Drug Administration. (2011) FDA drug safety communication: new warnings against use of terbutaline to treat preterm labour. Silver Spring (MD): FDA; 2011. Available at: http://www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm243539.htm King J, Flenady V, Cole S, Thornton S. (2005) Cyclo-oxygenase (COX) inhibitors for treating preterm labour. Cochrane Database Syst Rev 2005, Issue 2. Art. No.:CD001992. DOI 10.1002/14651858.CD001992.pub2. Koren G, Florescu A, Costei AM, Boskovic R, Moretti ME. (2006) Nonsteroidal antiinflammatory drugs during third trimester and the risk of premature closure of the ductus arteriosus: a meta-analysis. Ann Pharmacother;40:824 9. Borna S, Saeidi FM. (2007) Celecoxib versus magnesium sulphate to arrest preterm labor: randomized trial. J Obstet Gynaecol Res ;33:631 4. McWhorter J, Carlan SJ, OLeary TD, Richichi K, Obrien WF. (2004) Rofecoxib versus magnesium sulfate to arrest preterm labor: a randomized trial. Obstet Gynecol;103:923 30. ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ 2014 12

Groom KM, Shennan AH, Jones BA, Seed P, Bennett PR. (2005) TOCOX: a randomised, double-blind, placebocontrolled trial of rofecoxib (a COX-2-specific prostaglandin inhibitor) for the prevention of preterm delivery in women at high risk. BJOG;112:725-30 Sood BG, Lulic-Botica M, Holzhausen KA, Pruder S, Kellog H, Salari V et al. (2011) The risk of necrotising enterocolitis after indomethacin tocolysis. Paediatrics;128: 54-62 Soraisham AS, Dalgleish S, Singhal N. (2010) Antenatal indomethacin tocolysis is associated with an increased need for surgical ligation of patent ductus arteriosus in preterm infants. J Obstet Gynaecol Can; 32:435-42 Smith GN, Walker MC, Ohlsson A, O Brien K, Windrim R. (2007) Randomised double-blind placebo-controlled trial of transdermal nitroglycerin for preterm labour. Canadian Preterm Labour Nitroglycerin Trial Group. Am J Obstet Gynaecol;196:37.el-37.e8 Doyle LW, Crowther CA, Middleton P, Marret S, Rouse D. (2009) Magnesium sulphate for women at risk of preterm birth for neuroprotection of the fetus. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 1. Art. No.: CD004661. DOI 10.1002/14651858.CD004661 Valenzuela GJ, Sanchez-Ramos L, Romero R, Silver HM, Koltun WD, Millar L, et al. (2000) Maintenance treatment of preterm labour with the oxytocin antagonist atosiban. The Atosiban PTL-098 Study Group. Am J Obstet Gynaecol;182:1184-90 de Heus R, Mol BW, Erwich JJ, van Geijn HP, Gyselaers WJ, Hanssens M, et al. (2009) Adverse drug reactions to tocolytic treatment for preterm labour: prospective cohort study. BMJ;338:b744. Cetrulo CL, Freeman RK. (1976) Ritrodrine HCL for the prevention of premature labour in twin pregnancies. Acta Genet Med Gemellol:25:321-4 O Leary JA. (1986) Prophylactic tocolysis of twins. Am J Obstet Gynaecol ;154:904-5 Yamasmit W, Chaithongwongwatthana S, Tolosa JE, Limpongsanurak S, Pereira L, Lumbiganon P. (2005) Prophylactic oral betmimetics for reducing preterm birth in women with a twin pregnancy. Cochrane Databse of Systematic Reviews 2005, Issue 3. Art. No.:CD004733. DOI:10.1002/14651858.CD004733.pub2. (Meta-analysis) Ashworth MF, Spooner SF, Verkuyl DA, Waterman R, Ashurst HM. (1990) Failure to prevent preterm labour and delivery in twin pregnancy using prophylactic oral salbutamol. Br J Obstet Gynaecol;97:878-82 Management of Preterm Labor. (2012) ACOG Practice Bulletin No. 127. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol Jun;119(6):1308-17 ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ 2014 13